Хронический гепатит В (ХГВ) в настоящее время остается одной из основных проблем здравоохранения как в Российской Федерации, так и в странах, где он регистрируется. В Российской Федерации официальная статистика распространенности парентеральных вирусных гепатитов ведется с 1999 г., она основывается на выявлении заболеваемости в течение года. Учета кумулятивного числа пациентов с данной патологией не ведется. Тем не менее заболеваемость ХГВ за эти годы не только не снижается, но и прослеживается тенденция к росту: от 8,9 на 100 тыс. населения в 1999 г. до 12,63 – в 2012 г. [1, 2]. Только в Москве, по данным Роспотребнадзора, ежемесячно выявляется около 500 человек с впервые диагностированным хроническим вирусным гепатитом [3]. Существующая система не позволяет оценить реальное количество источников инфекции и прогнозировать вероятность возможных исходов хронических гепатитов в цирроз, печеночную недостаточность и рак печени [4, 5]. По данным ВОЗ, ежегодно от гепатита В умирает около 1 млн человек, этот показатель занимает первое место среди причин смерти больных с патологией печени [6, 7].

В последние несколько лет в РФ зарегистрированы и применяются противовирусные средства (интерфероны и нуклеоз(т)идные аналоги обратной транскриптазы), позволяющие значительно сократить риск развития неблагоприятных исходов ХГВ. Чтобы специфическая терапия была назначена всем нуждающимся, необходимо точно оценить масштабы пораженности населения вирусом гепатита В (ВГВ) и представлять долю инфицированных лиц, имеющих показания к назначению лечения.

Исследования с использованием данных комплексного эпидемиологического и клинико-лабораторного обследования (биохимические, серологические, молекулярно-биологические методы), оценивающие распространенность ХГВ и его клинических форм в Российской Федерации в целом и по отдельным регионам, в последние годы не проводились или проводились в ограниченном количестве в декретированных группах (доноры крови, беременные). В связи с этим актуальным является проведение с помощью современных, доступных лабораторных тестов широкомасштабного обследования населения региона (Москва) для выявления его инфицированности ВГВ и определения степени активности инфекционного процесса у больных ХГВ.

Целью исследования была оценка распространенности активных форм ХГВ для выявления нуждающихся в специфической противовирусной терапии.

Материалы и методы

В исследование были включены 252 614 человек, у которых определяли HВsAg в сыворотке крови и, в случае его выявления – другие маркеры, характеризующие активность ХГВ. Больных острым вирусным гепатитом исключали из анализа. Исследование проводили на основании ретроспективного анализа базы данных выполненных лабораторных исследований Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора за период с 2003 по 2010 г. Причинами обращения для проведения обследования были обязательные осмотры (ежегодный профилактический, при трудоустройстве, перед оперативным вмешательством, при планировании и ведении беременности), донорство, клинические и эпидемиологические показания, самостоятельные обращения различных слоев населения. В результате было выявлено 10 347 HBsAg-позитивных лиц, у которых оценивали частоту распространенности биохимических (АЛТ), серологических (HBeAg, анти-HBe) и молекулярно-биологических (качественное и количественное определение ДНК ВГВ в сыворотке крови методом ПЦР) маркеров, позволяющих судить об активности гепатита и необходимости назначения противовирусной терапии. Определение активности АЛТ проведено у 2676 человек, HBeAg и антител к нему – у 3758 пациентов, качественный анализ ДНК ВГВ – у 3590 HBsAg-позитивных лиц, вирусную нагрузку определяли у 2676 больных. Качественное определение ДНК ВГВ в сыворотке крови осуществляли с помощью тест-системы «АмплиСенс® HBV-FRT» (Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Россия), аналитическая чувствительность набора реагентов – 30 МЕ/мл.

Результаты и обсуждение

Проведенное обследование населения Москвы показало, что распространенность HBsAg в этом регионе соответствует литературным данным и составляет 4,1% [8] , однако превышает показатели, полученные при обследовании узких индикаторных групп, таких как беременные и доноры – 1–3,5% [9–12].

Динамический анализ в возрастных группах показал, что в группе до 15 лет удельный вес HBsAg-позитивных лиц сокращался: в 2004 г. этот показатель составлял 9,6%, в 2009 г. он снизился до 2,8%. Схожая динамика прослеживается и в возрастной группе 15–19 лет. Такое снижение, вероятно, является следствием проведения массовой вакцинации детей и подростков против гепатита В. Противоположные тенденции прослеживались в основных репродуктивных группах населения (20–29 и 30–39 лет). В 2003 г. в возрастной группе 20–29 лет HBsAg обнаруживали у 22,8% обследованных лиц, а в 2007 г. этот показатель вырос до 33,5%. Самые значительные изменения за время наблюдения произошли в возрастной группе 30–39 лет: выявляемость HBsAg среди лиц этой группы за время наблюдения увеличилась почти в два раза: с 15,8% в 2003 г. до 29,3% в 2010 г. Таким образом, установлено, что ХГВ наиболее распространен в активных репродуктивных возрастных группах, что может способствовать активизации полового пути передачи. По гендерному составу установлено преобладание лиц мужского пола (55,7%), однако выявлена тенденция увеличения доли женского населения (p < 0,01). Так, в 2004 г. доля женщин с выявляемым HBs-антигеном составляла 38,5%, а в 2010 г. – 48,9%.

Определение HBe-статуса проведено у 3758 HBsAg-позитивных лиц. Результаты исследования распределились следующим образом: у 618 (16,4%) пациентов определялся НВеAg, у 3136 (83,5%) пациентов – антитела к HBeAg. У 4 (0,1%) человек результат был сомнительный. Таким образом, обследование HBsAg-позитивных лиц показало, что распространенность HBeAg-негативного гепатита составляла 83,5%, что соответствует данным отечественной и зарубежной литературы [9, 13]. По половому признаку за исследуемый период существенных закономерностей распределения этого маркера не выявлено, но было диагностировано увеличение доли HBeAg-негативного гепатита с возрастом (с 58,1% в группе до 15 лет до 91,2% в возрастной группе 30–39 лет), что отражает естественное течение инфекции, вызванной ВГВ.

Определение ДНК ВГВ в сыворотке крови методом ПЦР проведено у 3590 HBsAg-позитивных лиц, из них 2113 мужчин и 1477 женщин (58,9% и 41,1% соответственно). Виремия выявлена у 2272 (63,3%) человек (рис. 1).

ДНК ВГВ с наибольшей частотой (73,4%) определялась в возрастной группе до 15 лет, с наименьшей (57,8%) – у лиц старше 50 лет. В других возрастных группах прослеживается тенденция к сокращению частоты определения этого маркера [8, 14].

Алгоритм ведения больных, предложенный EASL, предполагает деление больных по уровню активности АЛТ на 3 группы – N, 2N и > 2N [15]. Согласно этим рекомендациям, в нашем исследовании пациенты были распределены также на 3 группы: 1-я группа – N (нормальный физиологический уровень АЛТ ≤ 40 Ед/л); 2-я группа – 2N (АЛТ > 40, но ≤ 80 Ед/л) и 3-я группа – > 2N (АЛТ > 80 Ед/л) [15]. Активность АЛТ определяли у 2192 HBsAg-позитивных лиц. За весь период наблюдения было обследовано 885 (40,0%) женщин и 1325 (60,0%) мужчин. Нормальный уровень АЛТ диагностировали у 1455 человек, что составляет 66,3%. Повышение активности АЛТ встречалось у 737 (33,7%) человек. По группам полученные результаты распределились следующим образом: N – 66,3%, 2N – 19,7% и > 2N – 14,0%. Гендерный состав при нормальных значениях АЛТ достоверно значимых различий не имел. Однако в группах 2N и > 2N у мужчин повышенный уровень АЛТ регистрировали достоверно чаще. В группе 2N повышенный уровень АЛТ диаг­ностировался у 319 мужчин и у 112 женщин (74,0 и 26,0% соответственно). В группе > 2N прослеживалась схожая тенденция – АЛТ > 80 Ед/л определялась у 236 мужчин и лишь у 70 женщин (77,1 и 22,9% соответственно; p < 0,01) (рис. 2). Наибольшее повышение активности АЛТ выявлено в возрастных группах от 20 до 39 лет, на которые приходится 71,7% от числа всех обследованных по этому показателю.

Учитывая, что возраст пациента и мужской пол являются независимыми предикторами повышенного риска развития осложнений ХГВ [16], эти два параметра были проанализированы одновременно у больных с активностью АЛТ > 2N. Реже всего повышение АЛТ наблюдалось у мужчин в возрастной группе до 15 лет – в 63,2% случаев. В возрастной группе 20–29 лет этот показатель составлял 70,1%, а в группе 30–39 лет он увеличивался до 80,4% (p < 0,05). Эта же тенденция отмечается в возрастных группах 40–49 лет и старше 50 лет. Таким образом, возраст 30 лет можно считать пороговым, при достижении которого удельный вес лиц с уровнем АЛТ > 2N возрастает (p < 0,05).

Одновременное определение HBsAg, качественное определение ДНК ВГВ и АЛТ проведено у 2246 человек (1423 мужчины и 823 женщины). По уровню активности АЛТ пациенты также были разделены на 3 группы (см. таблицу).

Нормальный уровень АЛТ выявлен у 65,1% обследованных, у 34,9% определялось повышение активности АЛТ различной степени выраженности. Так, повышение уровня АЛТ до 80 Ед/л отмечено в 19,9% случаев, а более чем двукратное повышение – у 15,0% пациентов. Соотношение мужчин и женщин среди пациентов с определяемой ДНК ВГВ и нормальным уровнем АЛТ было сопоставимо – 56,2 и 43,8% соответственно. В группах с повышенным уровнем АЛТ выявлено значительное преобладание мужчин. Повышение АЛТ до 80 Ед/л отмечалось достоверно чаще у мужчин (77,1%), чем у женщин (22,9%; p < 0,01), а более чем двукратное повышение содержания фермента достоверно чаще фиксировали у 76,3% мужчин против 23,7% женщин (p < 0,01). При анализе возраст­ных групп HBsAg-позитивных лиц с определяемой ДНК ВГВ было установлено, что высокий уровень АЛТ выявляли чаще всего у обследованных в возрасте до 15 лет (46,5%). Увеличение уровня АЛТ в более старших возрастных группах колебалось в пределах 32–35%. Таким образом, анализ возрастного и полового состава 2446 HBsAg-позитивных лиц с определяемой ДНК ВГВ в сыворотке крови показал, что у 34,9% из них определяли отличные от нормы значения АЛТ, а более частое повышение этого фермента отмечали у лиц мужского пола – в 76,8% случаев.

Исследованиями Haimen City Cohort и R.E.V.E.A.L установлено, что частота цирроза печени, формирование гепатоцеллюлярной карциномы и смертность от ХГВ повышаются с ростом вирусной нагрузки [17, 18], следовательно, этот показатель служит одним из критериев назначения противовирусной терапии. Для определения категории больных ХГВ, которым показано назначение специфической противовирусной терапии, пациенты с определяемой ДНК ВГВ были разделены на две подгруппы: больные с уровнем ДНК ВГВ < 20 000 МЕ/мл и больные с уровнем ДНК ВГВ ≥ 20 000 МЕ/мл. В первую подгруппу включено 2142 (80,0%) человека, во вторую – 534 (20,0%) человека.

По активности АЛТ в первой подгруппе (с низкой вирусной нагрузкой) нормальный уровень АЛТ определялся у 1598 (74,6%) человек. Повышенный до 80 Ед/л уровень АЛТ отмечали у 369 (17,2%) человек, а более чем двукратное увеличение содержания АЛТ в этой подгруппе зафиксировали лишь у 175 (8,2%) человек. Таким образом, признаки поражения печени в первой подгруппе отмечали у 25,4% обследованных с определяемым HBsAg. Во второй подгруппе нормальный уровень АЛТ отмечали лишь у 170 человек, что составляло 31,8%. Умеренное (до 2 норм) повышение уровня АЛТ в этой подгруппе выявили у 179 (33,5%) человек, а более чем двукратное увеличение зафиксировано у 185 человек, что составило 34,6%. Следовательно, в группе больных с уровнем ДНК ВГВ ≥ 20 000 МЕ/мл, повышенный уровень АЛТ определяли достоверно чаще, чем у пациентов с низкой вирусной нагрузкой (p < 0,05 в группе 2N и p < 0,01 в группе > 2N) (рис. 3).

Таким образом, в первой подгруппе нормальные показатели АЛТ регистрировали у большинства (74,6%) пациентов. Повышение уровня АЛТ чаще всего определялось в возрастной группе 20–29 лет – в 28,2% случаев. Во второй подгруппе, наоборот, у большинства обследованных лиц показатели АЛТ превышали норму. При этом отмечена тенденция возрастания частоты выявления увеличенных показателей АЛТ с возрастом с минимальной (55,9%) частотой в группе 15–19 лет и максимальной (84,2%) частотой у пациентов, чей возраст превышал 50 лет. Причем наиболее резкий подъем доли больных с отличными от нормы значениями АЛТ отмечали в возрастной группе 30–39 лет – 69,5%, тогда как в группе 20–29 лет – 59,8% (рис. 4).

Рекомендациями EASL показания к противовирусной терапии больных ХГВ определяются наличием HBeAg, уровнями виремии и активностью аминотрансфераз. Согласно этим рекомендациям, безусловными показаниями к специфической терапии являются наличие виремии > 20 000 МЕ/мл и уровень АЛТ > 2N. Tерапию не назначают при уровне виремии < 2000 МЕ/мл и нормальном показателе АЛТ. Кроме того, учитывается наличие/отсутствие HBeAg. Возможность назначения специфической терапии больным, не входящим в эти группы, решается индивидуально с учетом выраженности фиброза и других факторов, влияющих на принятие окончательного решения [15]. В нашем исследовании из числа 3590 HBsAg-положительных лиц ДНК ВГВ выявлена у 2272 (63,3%) человек, среди них 792 (22%) человека имели АЛТ выше нормы. Следует, однако, отметить, что уровень виремии не всегда прямо коррелирует с уровнем цитолитической активности. В нашем исследовании у 175 (8,2%) человек высокая циталитическая активность (АЛТ > 2N) сопровождалась низкой вирусной нагрузкой, и наоборот, низкая цитолитическая активность выявлялась при высоком уровне виремии у 170 (31,8%) человек. Таким образом, выявлена группа лиц, подлежащих расширенному спектру обследования с целью выявления показаний для назначения специфической терапии ХГВ.

У 19 больных с низкой вирусной нагрузкой (ДНК ВГВ < 2×104 МЕ/мл) и уровнем АЛТ, не превышающим норму, была проведена оценка степени фиброза печени с помощью транзиентной фиброэластометрии [19]. У подавляющего большинства (73,7%) пациентов выраженные изменения в печени отсутствовали (F0–F1). У 5,3% выявили умеренные изменения в паренхиме печени, соответствующие F2. Тем не менее, у 21,0%, по данным фиброэластометрии, определены выраженные фибротические изменения в печени (F3). Следовательно, при низкой вирусной нагрузке и нормальном уровне АЛТ, по данным фиброэластометрии, достоверно чаще (F0–F1 – F2–F3; p < 0,05) регистрировали отсутствие выраженных фибротических изменений в печени, однако у 26,3% больных отмечался фиброз F2 и более [8].

Проведенное нами обследование населения Московского региона показало более высокий уровень его инфицированности ВГВ (4,1%) в сравнении с результатами исследований, проводимых в узких индикаторных группах (доноры и беременные). Полученные данные свидетельствуют об увеличении в последние годы доли женщин, инфицированных ВГВ (с 39,3% в 2006 г. до 48,9% в 2010 г.), что может способствовать активизации вертикальной передачи вируса. В связи с этим требуется обсуждение возможности введения обязательной вакцинации женщин детородного возраста.

Частота выявления ДНК ВГВ в сыворотке крови HBsAg-позитивных лиц составила 63,3%, а высокая (≥ 20 000 МЕ/мл) вирусная нагрузка выявлена у 20,0% HBsAg-позитивных лиц. Следовательно, уточнение диагноза лицам, инфицированным ВГВ, должно обязательно включать молекулярно-биологические методы с высокой аналитической чувствительностью. Уровень активности АЛТ связан как с вирусной нагрузкой, так и с гендерной характеристикой больных. Повышение активности АЛТ в нашем исследовании регистрировалось статистически чаще (68,2%) при высокой вирусной нагрузке, чем при низкой (25,4%). Окончательное суждение об активности вирусного гепатита должно приниматься с учетом оценки степени фиброза печени с использованием неинвазивных методик.

Установлено, что по результатам клинико-лабораторного обследования с учетом уровня ДНК ВГВ, активности АЛТ, пола и возраста больных специфическая противовирусная терапия ХГВ может быть рекомендована четверти инфицированных ВГВ.

Таким образом, обследование лиц, инфицированных ВГВ, с использованием доступных методов исследования позволяет достоверно определить кандидатов для проведения противовирусной терапии, которая снижает риск развития неблагоприятных исходов гепатита, улучшая качество и увеличивая продолжительность жизни больных.