Changes in the degree of hepatic fibrosis due to three-year entecavir therapy in a patient with chronic hepatitis B with an outcome to hepatic cirrhosis


Znoiko O.O., Dudina K.R., Safiullina N.Kh., Karandashova I.V., Chulanov V.P.

A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health and Social Development of Russia; Central Research Institute of Epidemiology, Russian Inspectorate for the Protection of Consumer Rights and Human Welfare, Moscow
The paper describes a clinical case demonstrating the reversal of hepatic fibrosis during three-year entecavir therapy in a patient with chronic hepatitis B with an outcome to hepatic cirrhosis.

Пациент С., 49 лет, обратился к врачу-инфекционисту в связи с обнаружением HBsAg в крови. В 2009 г. он находился на стационарном и амбулаторном лечении по поводу затяжного течения гнойного паротита (в течение 3 мес). Со слов пациента, за время болезни отметил снижение веса примерно на 10 кг. При углубленном обследовании выявлено повышение активности АлАТ до 843 Ед/л (20-кратное), АсАТ до 703 Ед/л (18-кратное) в крови, в связи с чем обследован на наличие маркеров вирусных гепатитов. Обнаружены HBsAg, анти-НВе, анти-HBcore IgM на фоне отсутствия HBeAg в крови. Маркеры ВИЧ, HCV- и HDV-инфекций не выявлены (анти-HCV, анти-HDV «–»). По данным клинического анализа крови на фоне нормального содержания лейкоцитов, эритроцитов и гемоглобина выявлена тромбоцитопения (110х109/л). При дополнительном обследовании: альбумин – 39 г/л, альфа-фетопротеин – 4,6 МЕ/мл (нормальное значение – до 10 МЕ/мл), высокий уровень вирусной нагрузки (2,6х105 МЕ/мл), генотип D HBV.

Объективно при осмотре: повышенного питания (ИМТ – 28 кг/м2), на коже воротниковой зоны единичные «сосудистые звездочки», пальмарной эритемы нет, печень выступает из-под края реберной дуги на 2 см, селезенка не увеличена. По данным УЗИ органов брюшной полости: незначительное увеличение печени и селезенки, диффузные изменения печени, увеличение желчного пузыря с перегибом и перетяжкой, портальной гипертензии нет.

Из анамнеза: по данным амбулаторной карты районной поликлиники в 2006 г. было зафиксировано повышение активности АлАТ до 94 Ед/л на фоне злоупотребления алкоголем (2–3 раза в неделю по 300–400 г крепких алкогольных напитков – виски, водка), жалоб на момент обследования не было. В тот период пациент не был обследован на наличие в крови маркеров вирусных гепатитов. Парентеральный анамнез: переливания крови, оперативные вмешательства и травмы отрицает. В 2007 г. однократно был донором крови. Сопутствующие заболевания: псориаз.

Таким образом, результаты клинико-лабораторного и инструментального обследования в 2009 г. указывали на необходимость проведения клиницистом дифференциальной диагностики между острым гепатитом В без дельта-агента, обострением хронического гепатита В без дельта-агента и циррозом печени смешанной этиологии (HBV + алкоголь). В данном случае, учитывая отсутствие данных о продолжительности HBsAg-емии, для постановки правильного клинического диагноза необходимо было динамическое наблюдение и обследование пациента. Также пациенту рекомендован полный отказ от приема алкоголя.

Данные динамического лабораторного обследования пациента С. представлены в табл. 1.

Таблица 1

Несмотря на снижение активности АлАТ и АсАТ в крови до 1,5 норм, у пациента были зарегистрированы повышение уровня вирусной нагрузки до 4,0х107 МЕ/мл и стойкая тромбоцитопения (по данным клинического анализа крови). По результатам фиброэластометрии (фиброскан) 23.06.09 выявлена 4-я стадия фиброза печени (медиана эластичности – 46,4 кПа). Учитывая данные динамического наблюдения, по результатам консилиума пациенту назначена противовирусная терапия стандартным интерфероном (ИФН-α-2а) в дозе 3 млн ед ежедневно в течение 1 мес, а затем – в той же дозе через день. Больной получал назначенную противовирусную терапию в течение 3 мес, однако, переносимость лечения была плохой. В течение всего периода лечения отмечались субфебрилитет, снижение работоспособности, к началу 3-го месяца терапии диагностировано обострение псориаза. На фоне противовирусной терапии не выявлено снижения уровня виремии (3,8х107 МЕ/мл), активность АлАТ и АсАТ в крови сохранялась на прежнем уровне (в 1,5 раза выше верхней границы референсного значения), усугубилась тромбоцитопения (65 000х109/л), в связи с чем 02.10.09 ИФН-α-2а был отменен. В октябре 2009 г. повторно выполнена фиброэластометрия, по результатам которой также диагностирована 4-я стадия фиброза печени, однако медиана эластичности уменьшилась до 22 кПа.

Динамическое наблюдение в течение 6 мес показало, что у больного имеет место хроническая HBV-инфекция (сохраняющаяся HBsAg-емия в течение 6 мес). Очевидно, что в марте 2009 г. при первичном обнаружении HBsAg в крови у больного была клинико-лабораторная картина обострения на фоне уже имеющегося к тому времени хронического гепатита В и сформировавшегося цирроза печени. Данное заключение подтверждается наличием стойкой тромбоцитопении в течение 6 мес и результатами фиброэластометрии с интервалом в 4 мес. Изменения показателей медианы эластичности печени по данным фиброэластометрии можно объяснить стихающим воспалительным процессом в печени, о чем говорит снижение активности АлАТ и АсАТ в крови за 7 мес наблюдения. Это согласуется с данными исследований, показавших четкую связь между активностью печеночных трансаминаз и показателями эластичности печени по результатам фиброэластометрии [1–3].

Таким образом, к октябрю 2009 г. у пациента диагноз цирроза печени (класс А по Чайлду-Пью) в исходе хронического гепатита В на фоне злоупотребления алкоголем не вызывал сомнения. По рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени, больным хроническим гепатитом В с исходом в цирроз печени рекомендовано лечение нуклеозидными аналогами с высоким барьером к развитию резистентности (энтекавир, тенофовир) на фоне динамического контроля уровня вирусной нагрузки HBV для предупреждения прогрессирования цирроза печени до стадии декомпенсации и уменьшения риска развития гепатоцеллюлярной карциномы [4]. При этом в рекомендациях указано, что у больных хроническим HBе-негативным гепатитом В с исходом в цирроз печени терапия должна быть долгосрочной, возможно пожизненной. В соответствии с данными рекомендациями пациенту предложено лечение энтекавиром в дозе 0,5 мг, от которого он отказался в октябре 2009 г., так как планировал зачатие ребенка.

В декабре 2009 г. в связи с ухудшением самочувствия (слабость, снижение работоспособности) вновь обратился к инфекционисту. С 26.01.10 назначен энтекавир (бараклюд®) в дозе 0,5 мг ежедневно 1 раз в сутки. На фоне проводимой терапии в течение 11 мес отмечено снижение уровня ДНК HBV до неопределяемого, увеличение количества тромбоцитов крови до 130х109/л при сохраняющемся волнообразно повышенном уровне активности АлАТ и АсАТ в диапазоне от нормального до 1,5–2-кратного превышения верхней границы референсного значения (табл. 2).

Таблица 2

На протяжении проводимой противовирусной терапии не было выявлено мутаций в позициях 169, 173, 180, 184, 202, 204, 233, 236 и 250 RT-домена гена полимеразы вируса гепатита В, которые могут обусловливать возникновение устойчивости вируса к энтекавиру.

С декабря 2010 г. пациент не являлся на контрольное обследование, однако продолжал терапию энтекавиром. В сентябре 2012 г. он вновь обратился к лечащему врачу за консультацией, при этом сообщил, что с 14.08.12 самостоятельно прервал терапию бараклюдом в связи с планированием зачатия ребенка. Объективно при осмотре: повышенного питания (ИМТ – 31 кг/м2), «сосудистых звездочек», пальмарной эритемы нет, печень выступает из-под края реберной дуги на 1 см, селезенка не увеличена.

Через 2 нед после отмены противовирусной терапии по данным лабораторного обследования отмечены повышение активности АлАТ (50 Ед/л), нормальные значения АсАТ (31 Ед/л), общего билирубина (12 ммоль/л), тромбоцитов (200х109/л). ДНК HBV в крови обнаруживается только при ультрачувствительном исследовании (вирусная нагрузка < 150 МЕ/мл). В специальном лабораторном исследовании выявлена вирусная нагрузка 2 МЕ/мл. Эти данные говорят о глубоком подавлении вирусной репликации. Для оценки фиброзных изменений ткани печени на фоне трехлетней терапии бараклюдом назначена фиброэластометрия, результаты которой выявили выраженное изменение эластичности печени по сравнению с результатами 2009 г.: медиана плотности печени – 5,9 кПа, что соответствует 1-й стадии фиброза печени [5]. Положительная динамика выраженности фиброзных изменений в печени на фоне долгосрочной терапии энтекавиром была показана ранее в работах других исследователей [6, 7].

Данный клинический пример демонстрирует, что в результате долгосрочной (в течение 3 лет) терапии энтекавиром произошло значительное уменьшение выраженности фиброза печени на фоне положительной динамики клинико-лабораторных показателей, включая нормализацию количества тромбоцитов крови. Однако учитывая повышенную активность АлАТ, наличие минимального уровня виремии, сохраняется угроза обострения хронического гепатита В с нарастанием вирусной нагрузки. Пациенту рекомендовано контролировать активность АлАТ и АсАТ в крови каждые 2 нед. Очередной контроль уровня ДНК HBV – через месяц. Учитывая, что на фоне отмены терапии бараклюдом вероятность рецидива заболевания достаточно велика, пациенту рекомендовано возобновить лечение, как только будет решен вопрос с зачатием ребенка. Риска развития резистентности к терапии бараклюдом в данном случае нет, так как исходно мутаций резистентности к препарату выявлено не было, а терапию другими нуклеозидными аналогами пациент не получал.


About the Autors


Prof. Znoiko Olga Olegovna, MD; Department of Communicable Diseases and Epidemiology, A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health and Social Development of Russia
Address: 20/1, Delegatskaya St., Moscow 127473
E-mail: olgaznoyko@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа