По данным ВОЗ, треть населения земного шара инфицирована микобактериями туберкулеза (МБТ), но нет точных данных о том, какая часть из них заболеет туберкулезом (ТБ). Можно заключить, что треть населения имеет латентную туберкулезную инфекцию (ЛТИ) [1].

Как считают большинство фтизиатров, ЛТИ – это инфицирование МБТ без клинических, рентгенологических, бактериологических и морфологических данных. Согласно Российским федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ЛТИ и обновленным рекомендациям CDC (Центра по контролю и профилактике заболеваний, США) – это состояние стойкого иммунного ответа на антигены МБТ при отсутствии клинических проявлений активной формы ТБ. Необходимо отметить, что проблемы ЛТИ обсуждают уже более века. Многие исследователи считали, что такая инфекция, обусловленная малым количеством проникших в организм МБТ или их слабой вирулентностью, развивается наиболее часто у людей, восприимчивых к ТБ [2–5].

Патогенез ЛТИ. Больные ТБ, выделяющие МБТ с мокротой (особенно при простой микроскопии мокроты), являются основным источником заболевания и представляют самую высокую опасность инфицирования МБТ при контакте со здоровыми людьми. Высохшие капельки мокроты (так называемые капельные ядрышки) длительное время сохраняют вирулентного возбудителя. Соответственно вероятность инфицирования определяется степенью опасности источника инфекции, а также теснотой и продолжительностью контакта [6]. Исследования последних лет, выполненные с помощью молекулярных технологий, выявили возросшую роль эндогенной инфекции в возникновении ТБ. Необходимо отметить, что пациенты с ЛТИ незаразны до тех пор, пока не началась реактивация МБТ [7].

Степень опасности источника инфекции и группы риска развития ЛТИ. Наиболее высокие показатели инфицирования (или ЛТИ) имеют место в случаях семейного контакта с больными, выделяющими МБТ. Классическим примером служит распространение ТБ на одной из субмарин США. Вираж туберкулиновых реакций в результате контакта с больным кавернозным ТБ легких произошел у 80% моряков, находившихся в том же отсеке подводной лодки, и только у 54% моряков из других отсеков. К группе риска инфицирования МБТ относятся дети до 5 лет; дети, контактирующие со взрослыми; медицинские работники, в первую очередь сотрудники бактериологических лабораторий; сотрудники приютов для престарелых и бездомных; больные ВИЧ-инфекцией; пациенты с новообразованиями, хронической почечной недостаточностью, диабетом в поздней стадии; лица, получающие иммунодепрессивную терапию и перенесшие трансплантацию органов [8–10].

«Зрелость» микроорганизма. Степень «зрелости» штаммов МБТ определяется их способностью выживать и размножаться в организме хозяина. По данным ряда авторов [11], штаммы МБТ, устойчивые к противотуберкулезным препаратам, в частности, к изониазиду, обладают сниженной вирулентностью для лабораторных животных. Вполне вероятна их меньшая вирулентность и для человека, но сведения о том, что они не в состоянии вызвать ЛТИ, отсутствуют, что особенно актуально в условиях распространения множественной лекарственной устойчивости МБТ.

Роль массивности инфекции и вероятность развития ТБ после инфицирования. Согласно данным литературы [12], у лиц с положительной пробой Манту (без других факторов риска) вероятность развития активного ТБ составляет около 0,1% в год. Наибольший риск как инфицирования ТБ, так и развития активного процесса возникает при контакте с больными, в мокроте которых МБТ обнаруживаются методом бактериоскопии. Вероятность заболевания в подобных случаях в 8–10 раз выше, чем при контакте с больными, в мокроте которых возбудитель обнаруживается только методом посева, и в 16–20 раз выше, чем при контакте с абациллированным больным. Кумулятивный риск развития ТБ равен 5% в первые 5 лет после инфицирования МБТ и не превышает 5% на протяжении всей последующей жизни.

Роль возраста и геополитического фактора. Наиболее высока частота развития ТБ у детей в возрасте до 3 лет после виража туберкулиновых реакций. Это сопряжено с недавним инфицированием и высокой восприимчивостью организма детей младшего возраста. Считается, что в странах с относительно благополучной эпидемической ситуацией по ТБ определяется наибольшее число лиц с ЛТИ (0,3%), причем независимо от вакцинации БЦЖ. В «промежуточных» в отношении ТБ странах число таких случаев в популяции – менее 4%, и оно увеличивается до 20% среди пациентов, находившихся в контакте с больными ТБ – бактериовыделителями. В регионах с неблагополучной ситуацией по ТБ число случаев ЛТИ достигает 30% и увеличивается до 60–70% при домашних и производственных контактах [13].

Роль иммуносупрессии. У 90% инфицированных иммунная система в состоянии подавлять МБТ на протяжении всей жизни, однако эта способность утрачивается при подавлении иммунной системы в результате заболеваний. Наибольший риск прогрессирования ЛТИ и развития ТБ возникает при ВИЧ-инфекции: он составляет приблизительно 10% и каждый год показатель увеличивается на 10% [14]. Скорость, с которой возможность заболевания ТБ увеличивается с сероконверсией (увеличением антигенной нагрузки у больных ВИЧ-инфекцией), очень велика в течение первых 2 лет инфицирования ВИЧ и критического снижения количества CD4+-лимфоцитов [15]. Поэтому выявление лиц, подверженных высокому риску возникновения ТБ, и их профилактическое лечение является важнейшей задачей контроля над этим заболеванием.

Диагноз ЛТИ. В настоящее время в России применяют 4 основных способа диагностики ЛТИ: обнаружение антигенов МБТ (ПЦР), обнаружение противотуберкулезных антител (ИФА), тесты in vitro (тесты IGRA) и кожные пробы (туберкулинодиагностика – проба Манту и Диаскинтест). В мире используют в основном 3 вида туберкулина: датский PPD RT 23 (в большинстве стран), американский PPD-S и российский PPD-L, изготовленный из 2 штаммов (humanus и bovis), но сопоставления его с другими туберкулинами не проводили [16]. Однако по данным 14 метаанализов, поведенных зарубежными исследователями, совокупная чувствительность туберкулиновой пробы составила 71%, что указывает на низкую прогностическую значимостью пробы Манту для диагностики ЛТИ [17, 18].

Высокой прогностической значимостью в диагностике ЛТИ обладают тесты IGRA in vitro: QuantiFERON и Т-SPOT, а также российский тест с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (АТР) – препарат Диаскинтест, который явился аналогом тестов IGRA [19]. Все они рекомендованы для использования в России [20]. Необходимо заметить, что стоимость 1 дозы АТР составляет менее 1,5 евро, в то время как стоимость только расходных материалов на 1 исследование QuantiFERON – 40 евро. В связи с этим проба с АТР в России активно применяется при массовом скрининге ЛТИ с высокой (более 95%) чувствительностью ее результата [21, 22]. В исследовании I. Al-Orainey [23] было показано, что положительная чувствительность пробы Диаскинтест у больных ВИЧ-инфекцией как наиболее сложной для диагностики ЛТИ группы больных, колеблется от 30 до 40%, что, несомненно, играет большую роль в комплексном обследовании таких больных.

Необходимо отметить, что у больных ВИЧ-инфекцией в стадии СПИДа, когда количество CD4+-лимфоцитов существенно уменьшается, в значительном числе случаев иммунная реакция подавляется, и возникает высокий риск развития ТБ. В связи с тем, что в последние годы растет число ВИЧ-инфицированных и высок риск реактивации ЛТИ, ее диагностика и лечение становятся важным условием борьбы с ТБ в этой группе больных.

Лечение ЛТИ и современные подходы к химиопрофилактике. Решение о лечении ЛТИ должно приниматься индивидуально, на основании полной оценки степени риска развития активного ТБ. По данным ряда исследователей, на протяжении жизни ТБ заболевает более 50% всех ВИЧ-инфицированных, причем в 40% случаев активный ТБ возникает в первые 5 мес. заболевания. Назначение противотуберкулезных препаратов лицам с низким риском заболевания ТБ, вероятнее всего, приведет к побочным реакциям, а не к снижению опасности активного процесса. Обнаружение ЛТИ среди контингентов, подверженных наибольшему риску заболевания, в частности, у больных ВИЧ-инфекцией, и служит показанием для назначения профилактической химиотерапии [24]. В результате многочисленных исследований превентивная терапия (химиопрофилактика) у лиц с ЛТИ существенно уменьшает риск развития у них активного ТБ, особенно у ВИЧ-инфицированных. Однако по данным Л.И. Слогоцкой и соавт. [25] и S. Ahmad [26], охват химиопрофилактикой ТБ больных ВИЧ-инфекцией в России в 2017 г. оставался на низком уровне: 23,8% среди впервые выявленных ВИЧ-инфицированных и 16,4% среди больных, состоящих на учете в центрах СПИДа, что, безусловно, отражается на общей эпидемической ситуации по сочетанной инфекции ВИЧ + ТБ.

Эффективность химиопрофилактики ТБ у пациентов с ЛТИ. После экспериментальных и широких клинических исследований, доказавших высокую эффективность применения изониазида для химиопрофилактики ТБ, этот препарат был рекомендован для лечения ЛТИ. Эффективность такого лечения колеблется от 25 до 92% (в среднем около 60%) в зависимости от аккуратности, полноты и контролируемости проведенной терапии [27]. Так, заболеваемость ТБ снизилась на 93% среди лиц без ВИЧ-инфекции, принявших на протяжении 12 мес. лечения не менее 70–80% назначенных им доз изониазида. Необходимо отметить, что подобный эффект сохранялся в течение 19 лет наблюдения и вполне вероятно, что он удержится на протяжении всей жизни пациентов. Однако у больных ВИЧ-инфекцией наибольший эффект наблюдается при применении комбинированной химиотерапии: прием 2 противотуберкулезных препаратов в течение 3–6 мес. снижает риск заболевания ТБ в течение 2,5–3 лет и более. Так, сравнение эффективности профилактического лечения одним (изониазид) и двумя (изониазид + рифампицин) противотуберкулезными препаратами больных ВИЧ-инфекцией в Африке показало выраженное преимущество второго режима. После 10 мес. наблюдений ТБ развился у 3,7 и 1% пациентов соответственно, а через 36 мес. результаты оказались практически одинаковыми: ТБ заболели 5,4 и 5,3%. Эффект от назначения одного рифампицина при ЛТИ не был доказан в условиях контролируемых исследований, хотя высокая эффективность этого режима была подтверждена при лечении ЛТИ, возникшей при инфицировании МБТ, устойчивыми к изониазиду. Назначение рифампицина ускоряет клиренс многих препаратов, ослабляя их действие; предпочтительнее в этом отношении использование рифабутина.

Возможность развития лекарственной устойчивости во время лечения ЛТИ. Развитие ЛУ МБТ представляется маловероятным из-за малочисленности МБТ, пребывающих в латентном, дремлющем состоянии.

Химиопрофилактику ТБ следует проводить с осторожностью при:

• хронических заболеваниях печени в стадии декомпенсированного цирроза (класс В и С по шкале Чайлда–Пью);
• хронической болезни почек 4–5 стадии (для схем, включающих рифампицин);
• заболеваниях ЦНС с эпилептическим синдромом.

При хронических заболеваниях печени в стадии декомпенсированного цирроза вопрос назначения химиопрофилактики и схемы терапии решает консилиум врачей в составе фтизиатра, гепатолога и инфекциониста. При почечной недостаточности 4–5 стадии противопоказаны рифампицин, рифабутин и рифампентин. При заболеваниях ЦНС с эпилептическим синдромом противопоказан изониазид.

Пациенту выдают препараты для профилактического лечения в соответствии с графиком визитов для получения АРТ. Необходимо наличие обратной связи с пациентом (в течение 1-го месяца химиопрофилактики – не реже 1 раза в 10–14 дней, далее – не реже 1 раза в мес.) для своевременной оценки развития нежелательных явлений, связанных с принимаемыми препаратами, и приверженности терапии.

В настоящее время в России химиопрофилактика ТБ проводится на основании «Инструкции по химиопрофилактики туберкулеза у взрослых больных ВИЧ инфекцией» (2016) на основании данных клинико-рентгенологических исследований и результатов Диаскинтеста.

Больному ВИЧ-инфекций может быть назначен один из режимов химиопрофилактики ТБ, сопоставимых по эффективности и безопасности:

• изониазид (5 мг/кг) и витамин В6 (15–25 мг в сутки) в течение 6 мес.;
• изониазид (5 мг/кг) и витамин В6 (15–25 мг в сутки) + рифампицин (10 мг/кг) или рифабутин (5 мг/кг) в течение 3 мес.;
• изониазид 900 мг и витамин В6 (15–25 мг в сутки) + рифапентин 900 мг (для пациентов с массой тела более 50 кг) 1 раз в неделю в течение 3 мес.

Рекомендуемые дозы препаратов для третьего режима химиопрофилактики: изониазид (15 мг/кг) и рифапентин (по массе тела):

• от 10,0 до 14,0 кг – 300 мг;
• от 14,1 до 25,0 кг – 450 мг;
• от 25,1 до 32,0 кг – 600 мг;
• от 32,1 до 49,9 кг – 750 мг;
• более 50,0 кг – 900 мг.

Режим, включающий изониазид и рифапентин, следует применять под непосредственным наблюдением медицинского персонала (контролируемая химиопрофилактики ТБ). Рифапентин в составе схемы химиопрофилактики можно использовать только у больных ВИЧ-инфекцией, не получающих АРТ, поскольку его назначение противопоказано при терапии ингибиторами протеазы ВИЧ и ненуклеазидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Поэтому рифапентин особо показан больным ВИЧ-инфекцией с разным количеством СD4+-лимфоцитов, которые находились в тесном семейном или производственном контакте с больными ТБ.

При противопоказаниях к назначению рифампицина, рифабутина и рифапентина альтернативными схемами лечения являются назначение комбинированных противотуберкулезных препаратов Фтизопирам®В6 [изониазид 150 мг + пиразинамид 500 мг и пиридоксин г/х 15 мг (витамин В6)] в течение 3 мес.; Фтизоэтам®В6 [изониазид 150 мг + этамбутол 400 мг и пиридоксин г/х 15 мг (витамин В6)] в течение 3 мес.

Длительность химиопрофилактики ТБ должна быть увеличена, если больной ВИЧ-инфекцией продолжает находиться в очаге туберкулезной инфекции на период существования очага или находится в местах лишения свободы, где проведение химиопрофилактики изониазидом предпочтительно проводить в течение 36 мес. в связи с высоким уровнем заболеваемости и возможным риском контакта с больным ТБ.

При проведении химиопрофилактики ТБ необходимо контролировать функциональное состояние печени (уровень аминотрансфераз, общего билирубина) через 1 мес. после ее начала, далее – 1 раз в 3 мес. при монотерапии изониазидом и 1 раз в месяц при комбинированной схеме профилактического лечения. При исходно повышенном уровне аминотрансфераз 1-й биохимический анализ крови следует провести через 2 нед. после начала химиопрофилактики в дальнейшем – ежемесячно. Основным критерием эффективности химиопрофилактики является отсутствие случаев развития активного ТБ у пациентов в течение 2 лет после ее проведения. Если через год после проведения профилактического курса количество СD4+-лимфоцитов у пациента не превышает 350 клеток/ мкл, следует ежегодно повторять химиопрофилактику ТБ, независимо от проведения АРТ, вплоть до повышения количества СD4+-лимфоцитов до уровня более 350 клеток/мкл.

В 2014 г. Всемирной ассамблеей здравоохранения была одобрена Глобальная стратегия ВОЗ по ликвидации ТБ, согласно которой к 2035 г. число новых случаев заболевания должно снизиться на 90% по сравнению с уровнем 2015 г. В качестве цели было определено также, что к 2035 г. ни одна семья, где есть больные ТБ, не должна нести расходов на профилактическое лечение. Так как большинство применяемых схем профилактического лечения ТБ требуют длительного (минимум 3–6 мес.) ежедневного приема противотуберкулезных препаратов, вопросы сокращения продолжительности терапии, уменьшения количества принимаемых таблеток и повышения приверженности пациентов лечению сохраняют актуальность в настоящее время. В связи с этим схема химиопрофилактики ТБ у больных ВИЧ-инфекцией, включающая рифапентин + изониазид, по которой больной принимает препараты 1 раз в неделю, в практическом отношении является стратегически важной.

Рифапентин является производным рифамицина – антибиотика, продуцируемого Amycolatopsis mediterranei – и широко применяется для лечения ТБ. Перекрестной резистентности между рифапентином и другими противотуберкулезными средствами не отмечено. Одним из основных преимуществ рифапентина является более длительный период выведения (в 4–5 раз больше, чем у других рифамицинов), что позволяет использовать его в интермиттирующем режиме терапии ЛТИ [28]. За почти 20-летний период применения препарата его безопасность и эффективность продемонстрированы как в ряде рандомизированных и нерандомизированных клинических исследований, так и в клинической практике [29].

В 2010 г. Европейское Медицинское Агентство присвоило рифапентину статус орфанного препарата, и в 2011 г. рифапентин в комбинации с изониазидом был рекомендован в США в качестве альтернативной схемы терапии ЛТИ даже у детей в возрасте 12 лет и старше. В ноябре 2014 г. FDA одобрены дополнительные показания к применению рифапентина: в комбинации с изониазидом он рекомендован для лечения ЛТИ у пациентов в возрасте от 2 лет и старше при высоком риске прогрессирования ТБ. Комитет экспертов ВОЗ рекомендовал внесение рифапентина в список жизненно важных лекарственных средств. Больные ВИЧ-инфекцией хорошо переносили рифапентин, а все нежелательные явления, зарегистрированные во время исследований, были умеренной степени интенсивности.

Экономическая эффективность химиопрофилактики ТБ. Исследования показали, что ежегодные затраты на проведение химиопрофилактики ТБ среди ВИЧ-инфицированных в сравнении с затратами на лечение больных ТБ в сочетании с ВИЧ-инфекцией ниже на 67,7%, то есть приносят существенную выгоду бюджету страны [10].