Use of non-boosted atazanavir in clinical practice


Kanestri V.G., Yagodkin М.V.

1Central Research Institute of Epidemiology, Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare, Moscow; 2Bristol-Mayer Squibb, Moscow
The paper gives the results of using non-boosted atazanavir (ATV) in clinical trials and real clinical practice. Comparison of regimens including boosted and non-boosted ATV has indicated their equally high efficacy, but a better safety profile when the drug is used without ritonavir. Despite the elevated levels of unconjugated bilirubin in a number of patients taking ATV, jaundice develops in only 10% of patients, transaminase levels do not change and only 1–2% of patients need the drug to be discontinued because of hyperbilirubinemia (HBR). The predictors of its development, which are associated with both the characteristics of a patient (UGT1A1 deficiency) and with the pharmacokinetics of the drug, are identified. Several trials (NCT00440947, ARIES, and ASSURE) have shown that changing boosted ATV to non-boosted one decreases by more than twice the risk of not only HBR, but also any side effects, by altering pharmacokinetics and reducing the plasma concentration of the drug. The paper gives the results of several studies where non-boosted ATV has been used to simplify ATV regimens. After switching patients with sustained virologic suppression to the simplified regimen, there was a reduction in the daily number of taken tablets, a significant improvement in lipid parameters, and a decrease in the incidence of HBR with the equivalent efficiency of regimens and the low probability of treatment failure.

Согласно результатам многочисленных исследований, атазанавир (ATV), относящийся к классу ингибиторов протеазы (ИП) ВИЧ, является высокоэффективным препаратом как для пациентов, только начинающих антиретровирусную терапию (АРТ), так и для больных с опытом лечения или предшест­вующей вирусологической неудачей. Препарат был зарегистрирован в России в 2005 г., а широкое его использование в мире насчитывает уже более 10 лет.

ATV обладает хорошим профилем безопасности и хорошо переносится пациентами. Среди нежелательных явлений наиболее часто встречается повышение уровня непрямого билирубина, которое обратимо, поддается коррекции и не связано с развитием гепатотоксичности. Рандомизированные контролируемые исследования по использованию ИП [1–3] показали, что большинство препаратов этого класса вызывает клинически значимое повышение уровня триглицеридов и холестерина. К безусловным достоинствам ATV нужно отнести отсутствие влияния на липидный, а также углеводный профиль, что позволило использовать этот препарат у пациентов старшего возраста, больных кардиоваскулярными заболеваниями и сахарным диабетом [4, 5].

ATV обладает уникальным преимуществом – возможностью использования как с усилением ритонавиром (RTV), так и в качестве самостоятельного препарата. При этом эффективность его эквивалентна, а параметры безопасности существенно лучше. Это связано с собственными побочными эффектами RTV, а также с усилением токсичности других ИП при сочетанном применении.

Важным моментом в совершенствовании и расширении подходов к лечению стал сравнительный анализ схем, включающих бустированный (ATV/r) и небустированный ATV у не леченных ранее пациентов. С этой целью было проведено многоцентровое рандомизированное открытое международное клиническое исследование III фазы BMS AI424-089 [6, 7]. Через 48 (первичная цель) и 96 нед. оценивали долю пациентов с концентрацией РНК ВИЧ < 400 и < 50 копий/мл, изменение количества CD4+-лимфоцитов и проводили анализ параметров безопасности. В исследование было включено 200 пациентов, из которых 95 получали ATV 300 мг в сочетании с RTV 100 мг однократно (1-я группа), а 105 – ATV 400 мг однократно (2-я группа). В качест­ве базовой терапии применяли ламивудин (3ТС) и ставудин (d4T).

Характеристики пациентов до начала лечения были сходными в обеих группах. Исходно медиана количества CD4+-лимфоцитов составила около 200 клеток/мкл, концентрация РНК ВИЧ – 4,95 log копий/мл, а уровня холестерина и триглицеридов – 161 и 145 мг/дл соответственно.

На 48-й неделе пропорция больных с вирусной нагрузкой ВИЧ < 400 копий/мл составила 86 и 85%, а < 50 копий/мл – 70 и 75% в 1-й и 2-й группах соответственно (включая всех пациентов, даже больных с вирусной неудачей – ITT-анализ). При использовании в анализе данных только пациентов, завершивших исследование (ОT-анализ), были получены следующие результаты: вирусной нагрузки < 400 копий/мл достигли по 93% пациентов в каждой группе, < 50 копий/мл – 76 и 87% в 1-й и 2-й группах соответственно. На 96-й неделе исследования пропорция пациентов с уровнем РНК ВИЧ < 400 и < 50 копий/мл составила 75 и 65% в 1-й группе и 70 и 55% во 2-й группе (различия статистически недостоверны). Эти результаты соответствовали предопределенным протоколом критериям равной эффективности (см. таблицу).

Увеличение количества CD4+-лимфоцитов по сравнению с исходным было сопоставимо в двух ветвях исследования: прирост в 1-й группе составил 189 клеток/мкл, во 2-й – 224 клеток/мкл на 48-й неделе, 276 и 315 клеток/мкл на 96-й неделе соответственно (различия статистически недостоверны).

Вирусологическая неудача на 48-й неделе была зарегистрирована в 3 и 10% случаев у пациентов 1-й и 2-й групп соответственно, на 96-й неделе – в 5 и 19% случаев. Пациенты 1-й группы с вирусологической неудачей сохранили фенотипическую чувст­вительность к ATV, в то время как во 2-й группе из 20 пациентов с неудачей у 4 была зарегистрирована потеря чувствительности ВИЧ к ATV.

Повышение концентрации холестерина наблюдали в 15% случаев в 1-й группе по сравнению с 6% во 2-й (р < 0,01). Повышение уровня триглицеридов чаще имело место при применении ATV/r (26 и 3% в 1-й и 2-й группах соответственно; р < 0,01). На 96-й неделе по сравнению с 48-й неделей изменения были минимальны (различия между группами сохранялись, за исключением концентрации триглицеридов), что указывает на отсутствие повышения риска с продолжением терапии. Прерывание терапии в течение 48 нед. было зафиксировано у 12% пациентов 1-й группы и у 10% пациентов 2-й группы. Анализ причин прерывания АРТ показал, что в связи с развитием нежелательных явлений (главным образом, гипербилирубинемии – ГБР) лечение прервали 8% пациентов в 1-й группе и лишь 1% больных во 2-й группе. Более половины случаев преждевременной отмены терапии произошло по причине предопределенных протоколом требований по отмене терапии ATV/r в случае персистирования ГБР 4-й степени, даже в случае отсутствия клинических симптомов. Случаев прерывания терапии между 48-й и 96-й неделями не зарегистрировано. Было сообщено о желтухе у 3% пациентов в 1-й группе и у менее 1% во 2-й. ГБР 3–4 степени была зафиксирована на 48-й неделе у 59 и 20%, на 96-й неделе – у 66 и 24% пациентов, получавших соответственно ATV/r и ATV.

Таким образом, в данном исследовании был продемонстрирован высокий и сравнимый между группами уровень вирусологического ответа на протяжении 96 нед. Безопасность и переносимость обеих схем была достаточно хорошей. Вместе с тем, использование ATV без RTV не только сокращает суточное количество таблеток, но и реже вызывает повышение уровня билирубина, а также нарушение липидного обмена. В то же время ATV/r характеризуется лучшим профилем резистентности.

В настоящее время среди практических врачей распространено мнение о том, что повышение уровня билирубина в процессе терапии ATV является поводом для отмены этого препарата и перехода на другие схемы АРТ. Действительно, во всех клинических исследованиях с использованием ATV было зафиксировано повышение уровня непрямого билирубина у 30–50% пациентов. Однако изменение этого лабораторного параметра достигает 4-й степени выраженности только у 1–2% больных, не влечет за собой повышения уровня трансаминаз и не нарушает функцию печени. По данным многочисленных исследований (CASTLE, SIMPATAZ и др.), частота желтухи составляла только 4–10%, при этом повышение уровня трансаминаз наблюдали всего в 2% случаев [8, 9]. ATV способствует снижению концентрации уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (UGT1A1), что по патофизиологическому механизму аналогично синдрому Жильбера или физиологической желтухе новорожденных [10, 11]. Схему лечения обычно не меняют, если уровень билирубина не превышает 60–80 ммоль/л. Однако желтизна кожи может вызывать затруднения в общении с другими людьми и снижать качество жизни. В субанализе исследования CASTLE, выполненного С. McDonald и соавт. [12], оценивали клиническую значимость ГБР у пациентов, получавших ATV/r на протяжении 96 нед. Авторы заключили, что наличие ГБР 3–4-й степени было связано с достижением вирусологического ответа (74% в общей популяции, 84% у пациентов с ГБР и 69% у пациентов без ГБР). Менее 1% пациентов прекратили участие в исследовании по причине развития ГБР. Также показано, что нет отличий в приверженности к лечению (как к режиму в целом, так и к ATV) и качестве жизни пациентов с ГБР и без неё.

Существуют предикторы развития ГБР, связанные как с особенностями пациента, так и с фармакокинетикой препарата.

Так, риск развития ГБР намного выше у больных с физиологическим дефицитом UGT1A1. Кроме того, описано несколько генетических полиморфизмов, ассоциированных с развитием ГБР, один из которых – UGT1A1*28 (rs8175347). Наличие 6 ТА-повторов в промоторной области гена UGT1A1 соответствует нормальной активности работы фермента. Обнаружение 7 ТА-повторов в гетеро- или гомозиготном состоянии [генотипы (ТА)6/(ТА)7 и (ТА)7/(ТА)7 соответственно] ассоциировано со сниженной активностью фермента UGT1А1, что может приводить к развитию синдрома Жильбера и/или изменению индивидуального фармакологического ответа на лекарственные препараты, метаболизируемые этим ферментом [13].

Распространенность аллеля UGT1A1*28 гораздо ниже в Азии, в том числе среди корейцев (13%), китайцев (16%) и японцев (11%), по сравнению с европейцами (36–39%) и афроамериканцами (43%) [14–16]. Гомозиготный вариант аллеля выявлен у 0,8% больных в Корее, тогда как в европейской популяции его частота составляет около 10% [17]. В России аллель UGT1A1*28 обнаруживали у 57,4% больных, а гомозиготный аллель – у 14,9% [18].

Некоторые другие полиморфизмы могут также влиять на развитие связанной с ATV ГБР, например, ген множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1), кодирующий Р-гликопротеин, который отвечает за адсорбцию и распределение ИП ВИЧ [19], а также аллель UGT1A1*6 [20].

Исследование, проведенное Федеральным научно-методическим центром по профилактике и борьбе со СПИДом (Москва), показало, что общая частота повышения концентрации общего билирубина 3–4-й степени при использовании ATV в схеме АРТ составила 29,8%, непрямого билирубина – 36,2%, выраженной желтухи –10,6% [18]. Дополнительные факторы риска (заболевания гепатобилиарного тракта, исходно повышенная концентрация билирубина) могут увеличить частоту и выраженность ГБР. Минимальный риск развития выраженной ГБР при назначении ATV имеют пациенты без UGT1A1*28 не более чем с одним дополнительным фактором риска и с гетерозиготным UGT1A1*28 без дополнительных факторов риска. Наибольшему риску подвержены пациенты с гомозиготным генотипом UGT1A1*28. Среди российских пациентов минимальный риск развития выраженной ГБР имеют 61,7%, умеренный – 23,4% и лишь 14,9% больных подвержены высокому риску этой патологии.

На основе данных швейцарского генетического когортного исследования, включавшего 96 больных, была составлена математическая модель, согласно которой можно добиться уменьшения частоты желтухи при приеме ATV с 21,6 до 5,8% при условии назначения препарата в соответствии с генотипом больного (p < 0,001) [13].

Использование фармакогенетического тестирования помогает оптимизировать схему АРТ и избежать возможных нежелательных явлений, но на практике можно ориентироваться на уровень билирубина перед назначением ATV. Однако как было показано в исследовании B. Schackman и соавт. [21], рутинное выполнение теста на генетический полиморфизм для определение варианта аллеля UGT1A1 не оправдано с фармакоэкономической точки зрения. В исследовании моделировалась ситуация, когда всем пациентам, которым при рутинном скрининге при наличии UGT1A1*28 назначается усиленный дарунавир (DRV/r) вместо ATV/r, а пациенты без указанного аллеля могут получать ATV/r. Базовый сценарий предусматривал, что ATV и DRV равны по цене, и стоимость теста составляет 107 долларов США. Выполнение такого теста было оправдано с фармакоэкономической точки зрения только при снижении стоимости теста до 10 долларов США. При условии, если DRV дороже ATV (в РФ стоимость DRV практически в 2 раза выше стоимости ATV), выполнение рутинного теста невыгодно при любом сценарии.

В отличие от генетических факторов пациента, на которые повлиять нельзя, фармакокинетику ATV возможно изменить при назначении его без RTV. Так, в исследовании NCT00440947 с участием 419 пациентов было зарегистрировано снижение частоты ГБР 2–4-й степени с 10 до 4% при использовании небустированного ATV [22].

В ряде исследований было показано, что замена бустированного ATV на небустированный сокращает вероятность развития ГБР более чем в 2 раза [23]. Так, в рандомизированном открытом исследовании равной эффективности III фазы ARIES [24] изучалась возможность подобного переключения у 515 пациентов, не получавших ранее АРТ. Открытая фаза, длившаяся 36 нед, предполагала, что все больные принимают ATV в дозе 300 мг в сочетании с RTV в дозе 100 мг и АВС/3ТС. Затем больные были рандомизированы на 2 группы: пациенты 1-й группы (п = 209) продолжили принимать исходную схему, а пациенты 2-й группы (п = 210) были переведены на ATV в дозе 400 мг. Анализ, проведенный на 144-й неделе исследования, показал равную эффективность ATV в сочетании с RTV и без него (см. таблицу). Снижение концентрации РНК ВИЧ < 50 копий/мл было достигнуто у 73 и 77% больных соответственно (ITT-анализ). Среднее изменение количества CD4+-лимфоцитов от исходного также не отличалось в группах и составило 305 и 302 клетки/мкл соответственно. Однако оценка параметров безопасности выявила существенные различия. Пациенты 2-й группы имели меньше нежелательных явлений 2–4-й степени, чем пациенты 1-й группы – 12 и 23% соответственно. Еще более выраженные различия между группами были в частоте ГБР – 6 и 14% (p = 0,00232). Кроме того, во 2-й группе частота липидных отклонений была минимальной.

Сочетание использования генетических тестов и знаний фармакокинетики ATV может дать еще больший эффект при определении оптимальной схемы АРТ для конкретного больного. По данным L. Ferraris и соавт. [25], переключение с ATV/r на ATV в случае обнаружения UGT1A1*28 (как гомозиготного, так и гетерозиготного) способствовало снижению уровня общего билирубина с 69,9 до 31,1 мкмоль/л, практически исключая возможность развития ГБР 3–4-й степени.

Недавно было опубликовано исследование по переключению с ATV/r на ATV [26]. Оно было интересно тем, что кроме отмены RTV была произведена и смена нуклеозидной основы. В это открытое проспективное рандомизированное мультицентровое исследование IV фазы были включены взрослые пациенты, получавшие ATV/r (300/100 мг) в комбинации с тенофовиром/эмтрицитабином (TDF/FTC – 300/200 мг) не менее 6 мес. до скрининга в качестве первого или второго режима, достигшие вирусологической супрессии (РНК ВИЧ < 75 копий/мл) и не имевшие документированной вирусологической неудачи. Больные были рандомизированны в соотношении 2:1 на упрощение режима путем приема АВС/3ТС (600/300 мг) 1 раз в день и 400 мг ATV или продолжение приема ATV/r + TDF/FTC. В течение 48 нед. оценивали уровень РНК ВИЧ, иммунологические, рутинные биохимические и гематологические показатели, а также специфические биомаркеры, направленные на оценку обмена фосфатов, кальция и функции почек. Первичной конечной точкой исследования являлась пропорция пациентов с уровнем РНК ВИЧ < 50 копий/мл на 24-й неделе после переключения (алгоритм TLOVR), оценка пропорции пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой на 48-й неделе была вторичной конечной точкой. Кроме того, вторичными целями исследования были: доля пациентов с РНК ВИЧ < 400 копий/мл, изменение уровня CD4+-лимфоцитов от исходных показателей, изменение показателей липидного обмена и других параметров безопасности проводимой терапии, определение фенотипической и генотипической резистентности в случае развития неудачи терапии. Также оценивали нейрокогнитивную функцию и изменение показателей биомаркеров сердечно-сосудистых заболеваний, воспаления, костной системы и почек.

Всего в исследование было включено 297 пациентов: 199 пациентов перевели на ATV + АВС/3ТС, 97 пациентов продолжили прием ATV/r + TDF/FTC. Один пациент из этой группы не получил лечения в исследовании и не включен в анализ. В целом группы были хорошо сбалансированы между собой, преобладали мужчины (79%), белой расы (60%), медиана CD4+-лимфоцитов – 492 клетки/мкл. На 24-й неделе исследования (первичная конечная точка) 86,9% пациентов, принимавших ATV и АВС/3ТС, и 86,6% принимавших ATV/r сохранили уровень РНК ВИЧ < 50 копий/мл (р = 0,33; 95%ДИ 7,97–8,64), на 48-й неделе таких пациентов было 76 и 79% соответственно (p = 0,564). Не было выявлено различий между группами среди всех закончивших исследование пациентов (ОТ-анализ), а также в зависимости от расы, пола и возраста. Несмотря на то, что группы демонстрировали равные медианные уровни CD4+-лимфоцитов на 48-й неделе (603 и 590/мкл для принимавших ATV + ABC/3TC и ATV/r + TDF/FTC соответственно), медиана прироста была значимо выше (p = 0,026) в группе принимавших ATV + АВС/3ТС: 90 клеток/мкл против 47 клеток/мкл. 4 (2%) человека из числа принимавших ATV + АВС/3ТС и 1(1%) из группы принимавших ATV/r + TDF/FTC имели подтвержденную вирусологическую неудачу, у 3 из них вирус на момент неудачи оставался чувствительным ко всем исследуемым препаратам, а также имелись сообщения из клинических центров о неприверженности данных пациентов и прерывании ими лечения. У 2 оставшихся пациентов, имевших длительную историю применения ННИОТ + TDF/FTC до переключения на прием ATV/r (у 1 из них – более 7 лет), было сообщено об обнаружении множественных мутаций резистентности к НИОТ [в том числе к зидовудину (ZDV) и d4T, которые никогда не применялись у этих пациентов] и ИП.

Побочные эффекты встречались с одинаковой частотой в обеих группах и привели к прекращению приема лекарственных препаратов только в 4% случаев при приеме ATV + ABC/3TC и в 2% случаев при приеме ATV/r + TDF/FTC (тошнота, рвота и сыпь были причинами прерывания лечения, зарегистрированными более чем у 1 пациента). Нарушения лабораторных показателей 3–4-й степени встречались значимо чаще (p = 0,0014) у пациентов, продолживших прием ATV/r + TDF/FTC. В основном эти различия были обусловлены изменениями уровня общего билирубина. Так, у пациентов, перешедших на прием ATV, повышение уровня общего билирубина 3–4-й степени было зарегистрировано в 6% случаев по сравнению с 29% в группе принимавших ATV/r + TDF/FTC. Изменения уровня липидов в целом были сопоставимы между группами и с исходными значения, за исключением небольшого, но статистически значимо бóльшего прироста липопротеидов высокой плотности в группе принимавших ATV + ABC/3TC (3 г/л; p = 0,013). Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в начале исследования была одинаковой в обеих группах и составила 93 мл/мин/1,73м2 (формула MDRD). На 48-й неделе исследования были зарегистрированы статически незначимые разнонаправленные изменения СКФ: прирост на 0,8 мл/мин/1,73м2 в группе пациентов, переключившихся на прием ATV, и снижение на 1,3 мл/мин/1,73м2 в группе принимавших ATV/r . Биомаркеры функции костной ткани [кост­ный изофермент щелочной фосфатазы (КЩФ), паратиреодидный гормон (ПТГ), С-терминальный телопептид (С-ТТп), остеокальцин] значимо улучшились в группе принимавших ATV и остались на прежнем уровне у пациентов, продолживших прием ATV/r + TDF/FTC. При этом уровень витамина D, который был на низком, но нормальном уровне в начале исследования, на протяжении 48 нед. немного снизился у пациентов, получавших ATV + ABC/3TC, и немного вырос у пациентов, получавших ATV/r + TDF/FTC, что в целом не было связано с улучшением других описанных выше показателей. Биомаркер почечной функции (соотношение β2-микроглобулина к креатинину, комбинированный показатель гломерулярной и тубулярной функции) снизился на 56% в группе пациентов, принимавших ATV (p < 0,001), и вырос в группе пациентов, принимавших ATV/r + TDF/FTC. В то же время не было зарегистрировано различий между группами в показателях воспаления или развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, переключение пациентов, получавших стабильный режим ATV/r + TDF/FTC, на ATV + ABC/3TC не только не приводит к компромиссу в вирусологической эффективности (79 и 76% соответственно), но и улучшает иммунологическую эффективность, показатели биомаркеров функции костной ткани и почек, а также снижает частоту развития ГБР 3–4-й степени.

В последние годы пристальное внимание специалистов в области ВИЧ-инфекции направлено на повышение приверженности к терапии, что позволяет резко снизить частоту возникновения лекарст­венной устойчивости к препаратам принимаемой терапевтической схемы. Одним из путей повышения приверженности является уменьшение суточного количества таблеток и капсул [27, 28]. Однократный прием ATV является несомненным преимуществом этого препарата по сравнению с другими ИП ВИЧ и делает его еще более привлекательным для применения у больных ВИЧ-инфекцией. Кроме того, небустированный ATV возможно использовать для упрощения существующего режима АРТ.

В 2014 г. были опубликованы результаты мета-анализа 5 рандомизированных клинических исследований, оценивавших стратегию переключения с бустированных ИП на неусиленный ATV [29]. В этих исследованиях приняли участие 1249 пациентов, которые были рандомизированы на 2 группы: упрощения режима с использованием неусиленного ATV и продолжения приема бустированного ИП. Мета-анализ показал отсутствие различий в эффективности между режимами (ОР = 1,04; 95% ДИ 0,99–1,10), при значимом улучшение показателей уровня общего холестерина (p = 0,0002), липопротеидов низкой плотности (р = 0,009) и ГБР при переключении на небустированный ATV.

Исследования в реальной клинической практике

Несмотря на то, что, в отличие от США и России, использование неусиленного ATV не лицензировано в ЕС, в реальной клинической практике было выполнено достаточно много исследований по применению ATV без RTV в стратегиях упрощения. В одном из таких когортных исследований оценивали переключение на прием неусиленного ATV и ABC/3TC пациентов, включенных в европейскую когорту EuroSIDA [30]. Учитывали исходы лечения пациентов, переведенных на прием ATV + ABC/3TC c ATV/r (27,1%), других ИП//r (9,7%) или других режимов (63,2%). Около трети пациентов имели вирусологическую неудачу предшествующей схемы, основанной на ИП (в соответствии с локальной инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с предшествующей неудачей АРТ должен применяться только ATV/r). При анализе всех включенных в исследование пациентов (TLOVR; прекращение терапии по любой причине = неудача лечения) вирусологический ответ (РНК ВИЧ < 50 копий/мл) составил 89,5, 88 и 86,3% соответственно на 48-й, 96-й и 144-й неделе после переключения (см. таблицу). Факторами, связанными с вероятностью вирусологической неудачи, оказались минимальный уровень CD4+-лимфоцитов в анамнезе (ОР = 0,6 на каждые 100 клеток повышения), время с РНК ВИЧ < 50 копий/мл (ОР = 0,89 на каждые последующие 6 мес.) и предшествующая неудача режима, включающего ИП (ОР = 3,04). Таким образом, наименьший относительный риск неудачи был у пациентов, не имевших вирусологической неудачи режимов, включающих ИП, с более высоким уровнем CD4+-лимфоцитов на момент начала лечения и более долгим периодом поддержания неопределяемой вирусной нагрузки. Другие факторы (пол, возраст, коинфекция вирусными гепатитами, уровень CD4+-лимфоцитов на момент переключения, предшествующий третий агент) никак не влияли на поддержание вирусологического ответа. Авторы заключили, что упрощение режима при переключении на ATV + ABC/3TC ассоциируется с относительно низким риском неудачи и прекращением терапии по причине нежелательных явлений. Использование такой стратегии может быть рассмотрено у пациентов с длительной супрессией и без предшествующей неудачи терапии, включающей ИП.

При ретроспективном анализе 2 больших итальянских когорт S. Bonora и соавт. [31] отметили, что переключение на неусиленный ATV в комбинации с 2 НИОТ пациентов, получавших другие режимы (у 58,6% больных на момент переключения РНК ВИЧ < 50 копий/мл) было эффективным и хорошо переносилось пациентами. Показатели липидного обмена (уровень общего холестерина и триглицеридов) значимо улучшились при оценке на 48-й и 96-й неделе. Через 157 нед. наблюдения (по медиане) 77,5% пациентов продолжали получать ATV, прекратили прием по причине вирусологической неудачи и побочных эффектов только 4 и 0,8% пациентов соответственно.

Клинический пример.

Больной В., 35 лет, находился на амбулаторном учете в Федеральном научно-методическом центре по профилактике и борьбе со СПИДом с 2007 г. с диагнозом «ВИЧ-инфекция, стадия 3, бессимптомная». Антитела к ВИЧ впервые обнаружены 15.04.2005. При постановке на учет проводилось стандартное обследование. Показаний к АВТ не было.

В 2010 г. при плановом обследовании состояние удовлетворительное. Жалоб не предъявляет. Кожа и видимые слизистые оболочки обычной окраски, чистые. Лимфоузлы не увеличены. В легких выслушивается везикулярное дыхание над всей поверхностью, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритм правильный, шумов нет, ЧСС=PS – 76 уд. в минуту. АД – 110/70 мм рт. ст. Температура тела 36,5 °С. Живот мягкий, при пальпации безболезненный во всех отделах, печень у края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Физиологические отправления в норме. Очаговой и менингеальной симптоматики нет. Масса тела 75 кг.

Общий анализ крови: гемоглобин – 140 г/л, эритроциты – 4,35 × 1012/л, тромбоциты – 235 × 109/л, лейкоциты – 6,7 × 109/л, нейтрофилы – 4,23 × 109/л. Биохимическом анализ крови: общий билирубин – 7,7 мкмоль/л, прямой билирубин –2,1 мкмоль/л, АЛТ – 29 ЕД/л, АСТ – 23 ЕД/л, ГГТ – 32 ЕД/л. Показатели иммунитета: CD4+-лимфоциты – 345 клеток/мкл (17%). РНК ВИЧ – 168 200 копий/мл. HBsAg – отр., a-HCV – отр., RW – отр., тест на HLA B*5701 – отр. Рентгенография легких, УЗИ брюшной полости – без особенностей. Была назначена АРТ: EFV, d4T, 3TC.

Через 3 мес. АРТ: больного беспокоят головные боли, головокружения, слабость. Общий анализ крови: гемоглобин – 94 г/л, эритроциты – 3,35 × 1012/л, тромбоциты – 254 × 109/л, лейкоциты – 7,1 × 109/л, нейтрофилы – 4,91 × 109/л. CD4+-лимфоциты – 377 клеток/мкл, РНК ВИЧ – 5300 копий/мл. Принято решение заменить схему АРТ и назначить ATV/r, ABC, 3TC.

Через 3 мес. применения новой схемы: пациент жалуется на пожелтение склер. Объективно отмечается иктеричность склер, кожные покровы физиологической окраски. Общий анализ крови: гемоглобин – 132 г/л, эритроциты – 4,5 × 1012/л, тромбоциты – 215 × 109/л, лейкоциты – 6,3 × 109/л, нейтрофилы – 3,84 × 109/л. Биохимический анализ крови: общий билирубин – 55,4 мкмоль/л, прямой билирубин – 31,3 мкмоль/л, АЛТ – 26 ЕД/л, АСТ – 17 ЕД/л. CD4+-лимфоциты – 459 клеток/мкл (23%), РНК ВИЧ – неопределяемая.

Через 6 мес. применения новой схемы: жалобы на пожелтение кожи и склер. Объективно отмечается умеренная иктеричность кожи и склер. Общий билирубин –75,4 мкмоль/л, прямой билирубин – 51,3 мкмоль/л, АЛТ – 24 ЕД/л, АСТ – 18 ЕД/л. CD4+-лимфоциты – 496 клеток/мкл (26%), РНК ВИЧ – неопределяемая. Учитывая стабильную иммунологическую и вирусологическую эффективность схемы, а также нарастающую ГБР, больного перевели на прием АTV. Рекомендовано также пить больше жидкости.

Через 3 мес. приема АTV: жалоб не предъявляет. Больной отмечает большую удовлетворенность новой схемой в связи с меньшим количеством таблеток. Объективно отмечается легкая иктеричность склер. Общий билирубин – 52,6 мкмоль/л, прямой билирубин – 25,4 мкмоль/л, АЛТ – 25 ЕД/л, АСТ – 19 ЕД/л. CD4+-лимфоциты – 510 клеток/мкл (27%), РНК ВИЧ – неопределяемая.

В настоящее время пациент продолжает принимать схему АРТ, включающую АTV, ABC и 3TC в течение 4 лет.

Таким образом, у пациентов со стабильной вирусологической супрессией переключение с ATV/r на ATV позволяет добиться уменьшения или полной редукции ГБР и желтухи, сокращения суточного количества принимаемых таблеток без кардинального изменения схемы АРТ.


Literature


1. Walmsley S., Bernstein B., King M., Arribas J., Beall G., Ruane P., Johnson M., Johnson D., Lalonde R., Japour A., Brun S., Sun E., M98-863 Study Team. Lopinavir-ritonavir versus nelfinavir for the treatment of HIV infection. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 2039–2036. doi: 10.1056/NEJMoa012354.


2. Van der Valk M., Reiss P. Lipid profiles associated with antiretroviral drug choices. Curr. Opin. Infect. Dis. 2003; 18: 19–23.


3. Rhew D.C., Bernal M., Aguilar D., Iloeje U., Goetz M.B. Association between protease inhibitor use and increased cardiovascular risk in patients infected with human immunodeficiency virus: a systematic review. Clin. Infect. Dis. 2003; 37: 959–972.


4. Johnson M., Grinsztejn B., Rodriguez C., Coco J., DeJesus E., Lazzarin A., Lichtenstein K., Rightmire A., Sankoh S., Wilber R.. Atazanavir plus ritonavir or saquinavir, and lopinavir/ritonavir in patients experiencing multiple virological failures. AIDS 2005; 19(7): 685–694. doi: 10.1097/01.aids.0000166091.39317.99


5. Johnson M., Grinsztejn B., Rodriguez C., Coco J., DeJesus E., Lazzarin A., Lichtenstein K., Wirtz V., Rightmire A., Odeshoo L., McLaren C. 96-week comparison of once-daily atazanavir/ritonavir and twice-daily lopinavir/ritonavir in patients with multiple virologic failures. AIDS 2006; 20(5): 711–718. doi: 10.1097/01.aids.0000216371.76689.63


6. Malan D.R., Krantz E., David N., Wirtz V., Hammond J., McGrath D. Efficacy and safety of atazanavir, with or without ritonavir, as part of once-daily highly active antiretroviral therapy regimens in antiretroviral-naive patients. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2008; 47(2): 161–167. doi: 10.1097/QAI.0b013e31815ace6a


7. Malan D.R., Krantz E., David N., Rong Yang, Mathew M., Iloeje U.H., Jun Su, McGrath D. 96-week efficacy and safety of atazanavir, with and without ritonavir, in a HAART regimen in treatment-naive patients. J. Int. Assoc. Physicians AIDS Care (Chic) 2010; 9(1): 34–42. doi: 10.1177/1545109709355828.


8. Molina J.M., Andrade-Villanueva J., Echevarria J., Chetchotisakd P., Corral J., David N., Moyle G., Mancini M., Percival L., Yang R., Thiry A., McGrath D. Once-daily atazanavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir, each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naïve HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the Castle study. Lancet 2008; 372(9639): 646–655. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61081-8.


9. Rubio R., Serrano O., Carmena J., Asensi V., Echevarría S., FloresJ., Ribera E. Effect of simplification from protease inhibitors to boosted atazanavir based regimens in real-life conditions. HIV Med. 2010; 11(9): 545–553. doi: 10.1111/j.1468-1293.2010.00827.x


10. Phillips E.J., Mallal S.A. Pharmacogenetics and the potential for the individualization of antiretroviral therapy. Curr. Opin. Infect. Dis. 2008; 21(1): 16–24. doi: 10.1097/QCO.0b013e3282f42224.


11. Bosma P.J., Chowdhury J.R., Bakker C., Gantla S., de Boer A., Oostra B.A., Lindhout D., Tytgat G.N., Jansen P.L., Oude Elferink R.P., Chowdhury N.R. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert’s syndrome. N. Engl. J. Med. 1995; 333(18): 1171–1175. doi: 10.1056/NEJM199511023331802


12. McDonald C., Uy J., Hu W., Wirtz V., Juethner S., Butcher D., McGrath D., Farajallah A., Moyle G. Clinical significance of hyperbilirubinemia among HIV-1-infected patients treated with atazanavir/ritonavir through 96 weeks in the CASTLE study. AIDS Patient Care STDS 2012; 26(5): 259–264. doi: 10.1089/apc.2011.0092.


13. Rotger M., Taffe P., Bleiber G, Günthard H.F., Furrer H., Vernazza P., Drechsler H., Bernasconi E., Rickenbach M., Telentia A.. Gilbert syndrome and the development of antiretroviral therapy-associated hyperbilirubinemia. J. Infect. Dis. 2005; 192(8): 1381–1386. doi: 10.1086/466531.


14. Beutler E., Gelbart T., Demina A. Racial variability in the UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1) promoter: a balanced polymorphism for regulation of bilirubin metabolism? Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998; 95(14): 8170–8174. PubMed ID 9653159.


15. Ki C.S., Lee K.A., Lee S.Y., Kim H.J., Cho S.S., Park J.H., Cho S., Sohn K.M., Kim J.W. Haplotype structure of the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) gene and its relationship to serum total bilirubin concentration in a male Korean population. Clin. Chem. 2003;. 49(12): 2078–2081.


16. Takeuchi K., Kobayashi Y., Tamaki S., Ishihara T., Maruo Y., Araki J., Mifuji R., Itani T., Kuroda M., Sato H., Kaito M., Adachi Y. Genetic polymorphisms of bilirubin uridine diphosphate-glucuronosyltransferase gene in Japanese patients with Crigler-Najjar syndrome or Gilbert’s syndrome as well as in healthy Japanese subjects. J. Gastroenterol. Hepatol. 2004; 19(9): 1023–1028.


17. Lankisch T.O., Moebius U., Wehmeier M., Behrens G., Manns M.P., Schmidt R.E., Strassburg C.P. Gilbert’s disease and atazanavir: from phenotype toUDP-glucuronosyltransferase haplotype. Hepatology 2006; 44(5): 1324–1332.


18. Kanestri V.G., Mironov K.O., Kravchenko A.V., Pokrovskaya A.V., Kireyev D.Ye., Dribnokhodova O.P., Dunayeva Ye.A., Tsyganova G.M., Kharbutli M.A., Goliusova M.D., Konnov V.V., Kozyrina N.V., Shkhgildian V.I., Kuimova U.A., Popova A.A., Yefremova O.S., Konnov D.S. [Genetic markers of clinically manifested adverse effects in HIV patients receiving antiretroviral therapy]. VICh-infektsiya i Immunosupressii 2014; 6(2): 49–57. (In Russ.). http://www.bmoc-spb.ru/mags/vich/files/Vich_No_02_2014_full.pdf


19. Marzolini C., Paus E., Buclin T., Kim R.B. Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): recent advances and clinical relevance. Clin. Pharmacol. Ther. 2004; 75(1): 13–33.


20. Park W.B., Choe P.G., Song K.H. Genetic factors influencing severe atazanavir-associated hyperbilirubinemia in a population with low UDP glucuronosyltransferase 1A1*28 allele frequency. Clin. Infect. Dis. 2010; 51(1): 101–106.


21. Schackman B.R., Haas D.W., Becker J.E., Berkowitz B.K., Sax P.E., Daar E.S., Ribaudo H.J., Freedberg K.A. Cost-effectiveness analysis of UGT1A1 genetic testing to inform antiretroviral prescribing in HIV disease. Antivir. Ther. 2013; 18(3): 399–408. doi: 10.3851/IMP2500. Epub 2012 Dec 21.


22. Squires K.E., Young B., Dejesus E., Bellos N., Murphy D., Zhao H.H., Patel L.G., Ross L.L., Wannamaker P.G., Shaefer M.S. Similar efficacy and tolerability of atazanavir compared with atazanavir/ritonavir, each with abacavir/lamivudine after initial suppression with abacavir/lamivudine plus ritonavir-boosted atazanavir in HIV-infected patients. AIDS 2010; 24(13): 2019–2027.


23. Delfraissy J.F., Moreno S., Sanz-Moreno J., Carosi G., Pokrovsky V., Lazzarin A., Pialoux G., Balogh A., Vandeloise E., Leleu G.. Efficacy and safety of 48-week maintenance with QD ATV vs ATV/r (both + 2NRTIs) in patients with VL < 50 c/ml after induction with ATV/r + 2NRTIs: study AI424136. 9th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection, 2008. Abstr. O415. Published: Journal of the International AIDS Society 2008; 11(Suppl 1): O42. doi:10.1186/1758-2652-11-S1-O42


24. Squires K.E., Young B., DeJesus E., Bellos N., Murphy D., Ward D., Zhao H.H., Ross L.L., Shaefer M.S. ARIES 144 week results: durable virologic suppression in HIV-infected patients simplified to unboosted atazanavir/abacavir/lamivudine. HIV Clin. Trials. 2012; 13(5): 233–244. doi: 10.1310/hct1305-233.


25. Ferraris L., Vigano O., Peri A., Tarkowski M., Milani G., Bonora S., Adorni F., Gervasoni C., Clementi E., Di Perri G., Galli M., Riva A. Switching to unboosted atazanavir reduces bilirubin and triglycerides without compromising treatment efficacy in UGT1A1*28 polymorphism carriers. J. Antimicrob Chemother. 2012; 67: 2236–2242.


26. Wohl D.A., Bhatti L., Small C.B., Edelstein H., Zhao H.H., Margolis D.A., DeJesus E., Weinberg W.G., Ross L.L., Shaefer M.S. The ASSURE study: HIV-1 suppression is maintained with bone and renal biomarker improvement 48 weeks after ritonavir discontinuation and randomized switch to abacavir/lamivudine + atazanavir. HIV Med. 2015, Jul 14. doi: 10.1111/hiv.12281.


27. Gifford A.L., Bormann J.E., Shively M.J., Wright B.C., Richman D.D., Bozzette S.A.. Predictors of self-reported adherence and plasma HIV concentrations in patients on multidrug antiretroviral regimens. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2000; 23: 386–395.


28. Bartlett J.A., DeMasi R., Quinn J., Moxham C., Rousseau F. Overview of the effectiveness of triple combination therapy in antiretroviral-naïve HIV-1 infected adults. AIDS 2001; 15: 1369–1377.


29. Baril J., Conway B., Giguère P., Ferko N., Hollmann S., Angel J.B. A meta-analysis of the efficacy and safety of unboosted atazanavir compared with ritonavir-boosted protease inhibitor maintenance therapy in HIV-infected adults with established virological suppression after induction. HIV Med. 2014; 15(5): 301–310. doi: 10.1111/hiv.12118. Epub 2013 Dec 9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24314017


30. Llibre J.M., Cozzi-Lepri A., La Rosa J.A., Pedersen C., Ristola M., Losso M., Mocroft A., Mitsura V.M., Ormaasen V., Maltez F., Beniowski M., Paredes R. Eurosida in Eurocoord. Long term effectiveness of once-daily unboosted atazanavir plus abacavir/lamivudine as a switch strategy in subjects with virological suppression. J. Int. AIDS Soc. 2014; 17(Suppl 3): 19810. doi: 10.7448/IAS.17.4.19810. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25397554


31. Bonora S., Calcagno A., Vigano O., Bigliano P., Marinaro L., Colella E., Orofino G., Trentini L., Tettoni M.C., D’Avolio A., Mercadante S., Galli M., Di Perri G., Rusconi S.. Efficacy, tolerability and virological consequences of long-term use of unboosted atazanavir plus 2 NRTIs in HIV-infected patients. Curr. HIV Res. 2014; 12(5): 339–346. doi: 10.2174/1570162X12666140807151616 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25106410


About the Autors


For correspondence:
Kanestri Veronika Gennadievna, MD; Senior Researcher, Specialized Research Department of AIDS Epidemiology and Prevention, Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare
Address: 15, Eighth Sokolinaya Gora St., Build. 2, Moscow 105275
Telephone: +7(495) 366-05-18
E-mail: kanestry@hivrussia.net


Similar Articles


Бионика Медиа