The clinical course of HIV/COVID-19 co-infection and approaches to its therapy


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/epidem.2021.11.4.20-4

Kravchenko A.V., Kuimova U.A., Kanestri V.G., Goliusova M.D., Kulabukhova E.I.

1) Central Research Institute of Epidemiology, Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being, Moscow, Russia; 2) Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow, Russia
Objective. To investigate the course of COVID-19 and approaches to its therapy in patients with HIV infection.
Patients. Eighty-five HIV-infected patients with coronavirus infection were examined. Their median age was 39 years. Seventy-six patients received ART. All had HIV RNA < 50 copies/ml; the median number of CD4+ lymphocytes was 602.5 cells/µl. Nine patients did not receive ART; the median number of CD4+ lymphocytes was 342 cells/µl; the median HIV RNA was 69 915.5 copies/µl. Concomitant diseases were present in 22.4% of the patients.
Results. The diagnosis of the disease was confirmed by the detection of SARS-CoV-2 RNA in the nasopharyngeal swabs (PCR) of 45 patients and by the presence of anti-SARS-CoV-2 IgG in the blood samples of 45 patients. The disease was moderate and mild in 25.9 % and 74.1%, respectively. The clinical symptoms were absent or were less noticeable in 20% of the patients. The patients had fever (82.9%), weakness (75%), anosmia (53.9%), dry cough (35.5%), and dyspnea (5.3%). Lung CT changes were recorded in 28 out of 38 patients (CT3 in 1). No therapy for coronavirus infection was performed in 24.7% of the patients. 6.25% of patients received antiviral therapy; 15.6% took hydroxychloroquine in combination with antibacterial therapy (ABT); 75% had ABT; 21.9 and 4.9% used anticoagulants and corticosteroids, respectively.
Conclusion. Coronavirus infection was mild in 3/4 of the patients with HIV infection, asymptomatic or subtle in 20%, which was probably due to the regular follow-up of this patient category, to effective ART in 89.4%, to the young age of patients, and to the absence of concomitant diseases in most patients.

Развитие в начале 2020 г. пандемии коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2 (COVID- 19), затронуло все социальные группы, в том числе и больных ВИЧ-инфекцией. Перед специалистами были поставлены вопросы о наличии или отсутствии особенностей течения COVID-19 у этой категории пациентов. Оценивая вероятность развития тяжелого течения COVID-19, госпитализации и летального исхода, J.M. Tesoriero и соавт. [1] провели исследование с участием 2988 больных ВИЧ-инфекцией, проживающих в штате Нью-Йорк. К 15 июля 2020 г. 869 пациентов были госпитализированы, 207 из них умерли. После стандартизации пациентов по возрасту вероятность госпитализации больных ВИЧ-инфекцией по сравнению с ВИЧ-негативными лицами была выше в 2,61 раза, а вероятность летального исхода – в 2,55 раза. Среди больных ВИЧ-инфекцией афроамериканцев и выходцев из Латинской Америки заболеваемость COVID-19 была существенно выше. Наличие более «поздней» стадии ВИЧ-инфекции (стадия 3 по классификации CDC) повышало риск госпитализации на 69% (по сравнению со стадией 1). Однако в данном исследовании авторы не учитывали наличия сопутствующих заболеваний (сердечно-сосудистые заболевания, хроническое заболевание почек, диабет, онкозаболевания) и приема пациентами антиретровирусной терапии (АРТ), что могло повлиять на частоту госпитализации и тяжесть течения COVID-19.

Из 17 282 905 обследованных жителей Великоб­ритании у 27 480 (0,16%) был установлен диагноз «ВИЧ-инфекция» [2]. После корректировки по возрасту и полу было обнаружено, что риск смерти от COVID-19 у лиц с ВИЧ-инфекцией выше – ОШ = 2,90 (95% ДИ 1,96–4,30; p < 0.0001). После выравнивания групп по социальному статусу, этической принадлежности, наличию ожирения, курению сигарет у ВИЧ-инфицированных сохранялся более высокий риск смерти от COVID-19 – ОШ = 2,59 (95% ДИ 1,74–3,84; p < 0.0001), а у представителей черной расы по сравнению с лицами, не относящимися к черной расе, риск летального исхода был выше – ОШ = 4,31 (95% ДИ 2,42–7,65) и 1,84 (95% ДИ 1,03–3,26; p = 0.044) соответственно. Исследователи предположили, что чернокожие граждане Великобритании могут иметь более высокий риск заражения коронавирусом, поскольку их профессиональная деятельность предусматривает бóльшее число контактов.

Специалисты трех Европейских стран (Германии, Испании и Италии) оценили факторы риска заболеваемости и смертности от COVID-19 на основании данных, полученных от 175 больных сочетанной инфекцией ВИЧ/COVID-19 за период до 12.06.2020. У 49 (28%) пациентов было отмечено тяжелое течение COVID-19, 7 (4%) умерли. Почти все пациенты получали АРТ, у 94% РНК ВИЧ была < 50 копий/мл. При однофакторном анализе было установлено, что возраст 50 лет и старше, минимальное количество CD4+-лимфоцитов (< 200 клеток/мкл), < 350 клеток/мкл на момент заболевания и наличие, по крайней мере, одного сопутствующего заболевания ассоциировались с тяжестью течения COVID-19. Не было выявлено взаимосвязи между тяжестью течения заболевания и полом, этнической принадлежностью, наличием ожирения, определяемом уровнем РНК ВИЧ, наличием предшествующего СПИД-индикаторного заболевания и использованием в схемах АРТ тенофовира (в большинстве случаев – тенофовира алафеномида) и ИП ВИЧ. При многовариантном анализе было обнаружено, что количество CD4+-лимфоцитов < 350 клеток/мкл перед заболеванием COVID-19 является единственным фактором, определяющим тяжесть течения коронавирусной инфекции – ОШ = 2,85 (95% ДИ: 1,26–6,44; p = 0.01). Кроме того, установлено, что количество CD4+-лимфоцитов < 200 клеток/мкл было единственным фактором, связанным с вероятностью летального исхода – ОШ = 10,11[(95% ДИ 1,19–86,10); p = 0,03) [3].

В качестве этиотропной терапии COVID-19, в соответствии с рекомендациями Минздрава России, следует использовать препараты фавипиравир, ремдесивир, умифеновир и ИФН-α (беременным рекомендован только рекомбинантный ИФН-α-2b). Специального раздела, посвященного особенностям лечения коронавирусной инфекции у больных ВИЧ-инфекцией, не представлено [4].

Во временных рекомендациях американских специалистов (26.02.2021) указано, что в настоящее время ремдесивир является единственным противовирусным средством от COVID-19, одобренным FDA. Дексаметазон обычно назначают пациентам с COVID-19, которым требуется кислородная поддерж­ка. Показания к назначению этих препаратов для лечения больных ВИЧ-инфекцией, госпитализированных с COVID-19, те же, что и для пациентов без ВИЧ-инфекции [5].

В отечественной практике была показана эфффективность фавипиравира у больных с легким и среднетяжелым течением COVID-19. У получающих его пациентов клиническое улучшение наступало на 4 дня быстрее, чем у больных, получавших стандартную терапию (умифеновир + интраназальный ИФН-α-2b или гидроксихлорохин). Также на 5-й день лечения отмечали бóльшую частоту элиминации вируса у пациентов, принимавших фавипиравир: у 81,2% по сравнению с 67,9% в группе контроля (ОШ = 1,22; 95% ДИ 1,00–1,48; р = 0,022) [6].

Нет достоверных данных об эффективности антиретровирусных препаратов для профилактики и лечения COVID-19. Частота регистрации коронавирусной инфекции у лиц, получающих доконтактную профилактику ВИЧ (тенофовир/эмтрицитабин), не ниже, чем в основной популяции. Отсутствуют доказательства необходимости смены схемы АРТ у больных ВИЧ-инфекцией с целью профилактики или лечения COVID-19 [7].

При назначении терапии COVID-19 ВИЧ- инфицированным пациентам, получающим АРТ, необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия препаратов [5, 7]. С полным перечнем лекарственных взаимодействий можно ознакомиться на сайте https://www.covid19-druginteractions.org.

На фоне применения генноинженерных биологичес­ких препаратов (тоцилозумаба, олокизумаба, канакинумаба, барицитиниба и др.) в условиях острой вирусной инфекции повышается риск развития вторичных (бактериальных, грибковых) инфекций. Перед применением генноинженерных биологических препаратов и глюкокортикоидов необходимо исключить наличие у пациентов туберкулезной инфекции путем иммунологического тестирования методом ELISPOT, поскольку туберкулез является наиболее частым вторичным заболеванием у больных ВИЧ-инфекцией в России [5, 7, 8].

Генноинженерные биологические препараты в комбинации с кортикостероидами при наличии выраженного иммунодефицита (количество CD4+-лимфоцитов < 200 клеток/мкл) у больных ВИЧ-инфекцией следует применять с осторожностью, только по жизненным показаниям [7].

Таким образом, до настоящего времени не вполне ясно, существуют ли особенности течения и терапии COVID-19 у больных инфекцией ВИЧ.

Целью настоящего исследования было изучение характера течения и подходов к терапии COVID-19 у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Материалы и методы

Исследование было ретроспективным, на 01.03.2021 под наблюдением находились 85 больных ВИЧ- инфекцией (68 мужчин и 17 женщин), перенесших коронавирусную инфекцию. Медиана возраста составила 39 (23–70) лет, старше 60 лет было 4 (4,7%) пациента. У всех РНК ВИЧ была < 50 копий/мл. Медиана количества CD4+-лимфоцитов – 602,5 (144–1140) клетки/ мкл, у 7 (9,5%) пациентов число CD4+-лимфоцитов было < 350 клеток/мкл. 76 пациентов получали АРТ: 30 – на основе ННИОТ, 10 – ИП и 36 – ИИ. 9 пациентов, обратившихся за консультативной помощью, АРТ не получали. Медиана количества CD4+-лимфоцитов среди этих пациентов – 342 (14–1142) клетки/мкл. У 5 (55,6%) пациентов количество CD4+-лимфоцитов составляло < 350 клеток/мкл. Медиана РНК ВИЧ – 69 915,5 копий/ мл (у 3 пациентов > 100 000 копий/ мл). 19 (22,4%) пациентов имели сопутствующие заболевания: гипертоническую болезнь, ИБС, постинфарктный кардиосклероз, сахарный диабет 2-го типа, ХГВ, ХГС, неспецифический язвенный или антибиотикоассоциированый колит, хронический гастрит, холецистит, панкреатит, мочекаменную болезнь и др. У 1 больного без АРТ (количество CD4+лимфоцитов – 14 клеток/ мкл) в анамнезе имела место двухсторонняя пневмония (бактериальная + пневмоцистная) и у 1 больного, получавшего АРТ, – лимфопролиферативное заболевание (количество CD4+-лимфоцитов – 340 клеток/ мкл).

У 45 пациентов COVID-19 был подтвержден обнаружением РНК SARS-CoV-2 из носоглотки методом ПЦР, у 45 – наличием в крови анти-SARS-CoV-2 IgG. У 3 пациентов с отрицательным результатом тестирования на РНК SARS-CoV-2 (апрель–май 2020 г.) и отсутствием данных о тестировании на анти-SARS-CoV-2 основанием для постановки диагноза была типичная картина изменений, полученная при компьютерной томографии (КТ) легких: у 2 – объем поражения легких 1-й степени (КТ1), у 1 – 3-й степени (КТ3). Всего КТ легких была выполнена 38 пациентам.

Использованы показатели описательной статистики: среднее значение со стандартным отклонением, медиана, минимальные и максимальные значения. Номинальные/дискретные данные представлены абсолютными и относительными (в %) частотами.

Результаты

У 22 (25,9%) пациентов заболевание имело среднетяжелое течение (7 получали лечение в стационаре, 15 – амбулаторно); у 63 (74,1%) – легкое (60 лечились амбулаторно, 3 – в стационаре). 2 пациента заболели COVID-19 повторно (оба получали АРТ; количество CD4+-лимфоцитов – 450 и 545 клеток/мкл; РНК ВИЧ < 50 копий/мл). У одного 1-й эпизод протекал легко, 2-й имел среднетяжелое течение. Исследование мазка на РНК коронавируса из носоглотки методом ПЦР дало положительный результат, На КТ легких были выявлены изменения 2-й степени. У второго пациента 1-й эпизод имел среднетяжелое течение: была диагностирована пневмония, в сыворотке крови обнаружены анти-SARSCov-19 IgG в диагностических титрах; 2-й эпизод протекал легко, в мазке из носоглотки обнаружена РНК SARS-CoV-19, на КТ легких изменений не выявлено.

Тяжелого течения заболевания не отмечено. Отсутствие клинических симптомов или симптоматика легкой степени выраженности (заложенность носа, отсутствие обоняния, боли в горле) имели место у 17 (20%) пациентов (см. рисунок). Повышение температуры тела регистрировали у 63 (82,9%) чел., в том числе выше 38 оС – у 25 (29,4%). Среди других симптомов преобладали слабость (67,1%), потеря обоняния (53,9%), сухой кашель (35,5%), одышка (5,3%), а также симптомы интоксикации (головная боль, озноб, ломота в мышцах, боль в горле). 1 пациент предъявлял жалобы на диарею. Изменения на КТ легких регистрировали у 28 (73,7%) из 38 пациентов: объем поражения легких 1-й степени (КТ1) – у 19, КТ2 – у 8, КТ3 – у 1.

23-1.jpg (46 KB)

21 (24,7%) из 85 больных терапии коронавирусной инфекции не получал. АРТ препаратами фавипиравир или рамдесивир получали 4 (6,25%) пациента, лопинавир/ритонавир – 1, гидроксихлорохин в сочетании с антибактериальной терапией (АБТ) – 10 (15,6%), АБТ – 48 (75%), антикоагулянты – 14 (21,9%), кортикостероиды – 3(4,9%); ИФН-α-2b – 1 пациент.

В качестве иллюстрации приводим краткую выпис­ку из амбулаторной карты больного ВИЧ-инфекцией, перенесшего COVID-19 в легкой форме.

Пациент Д., 1973 г. р. Диагноз ВИЧ-инфекции установлен в 2000 г. Более 10 лет получает АРТ. Последняя схема с августа 2020 г. – фосфазид/ламивудин + элсульфавирин. Каждые 3 мес. регулярно проходит диспансерное обследование. 26.08.2020 количество CD4+-лимфоцитов – 690 клеток/мкл (34%); РНК ВИЧ < 50 копий/мл. 10.09.2020 у жены пациента диагностирован COVID-19: в мазке из носоглотки методом ПЦР обнаружена РНК SARS-Cov2, при КТ легких объем поражения составил 15%. Женщина получала лечение амбулаторно. У пациента Д. мазок из носоглотки показал отрицательный результат, повышения температуры тела отмечено не было. В течение 2–3 дней беспокоило чувство заложенности носа, аносмии не было. Лечения COVID-19 не получал. 10.10.2020 пациент самостоятельно сдал кровь на анти-SARS-CoV-2. Методом ИФА выявлены анти-SARS-CoV-2 IgM – 5,66 ед (положительный результат > 2 ед), IgG – 89,59 ед (положительный результат > 10 ед). Каких-либо жалоб пациент не предъявлял, дополнительной терапии не получал. При очередном обращении в СНИО ЭП СПИД 17.11.2020 количество CD4+-лимфоцитов – 491 клетка/мкл (29%); РНК ВИЧ < 50 копий/мл. Не обнаружено изменений в показателях периферической крови и биохимического анализа крови. При следующем визите 16.02.2021 количество CD4+-лимфоцитов – 582 клетки/ мкл (32%); РНК ВИЧ < 50 копий/мл. Существенных изменений в показателях периферической крови и биохимического анализа крови выявлено не было.

Таким образом, у больного ВИЧ-инфекцией, регулярно получавшего эффективную схему АРТ, течение COVID-19 было легким, практически бессимптомным и не требовало дополнительной терапии. Вместе с тем, отмечено некоторое снижение абсолютного и относительного количества CD4+-лимфоцитов (при неопределяемом уровне РНК ВИЧ в плазме крови), что, возможно, связано с COVID-19.

Заключение

Риск развития тяжелого течения COVID-19 у больных ВИЧ-инфекцией, возможно, выше, чем у ВИЧ-отрицательных лиц, что в значительной степени обусловлено отсутствием эффективной АРТ и низким количеством CD4+-лимфоцитов (< 350 клеток/мкл), особенно их минимальным содержанием. Согласно результатам многочисленных исследований, у пациентов как с ВИЧ-инфекцией, так и без нее, повышен риск более тяжелого течения COVID-19 у лиц старшего возраста, а также страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, хроническими заболеваниями легких, диабетом. Риск смерти от коронавирусной инфекции у больных ВИЧ-инфекцией, вероятно, сопоставим с риском для лиц, не инфицированных ВИЧ [1–3, 5].

Среди наших пациентов у 3/4 больных ВИЧ-инфекцией коронавирусная инфекция протекала легко, у 20% – бессимптомно либо со стертой симптоматикой, что, вероятно, связано с регулярным диспансерным наблюдением за этой категорией пациентов, наличием эффективной АРТ у 89,4%, молодым возрас­том больных и отсутствием у большинства пациентов сопутствующих заболеваний.

Как и в общей популяции пациентов с COVID-19, больным ВИЧ-инфекцией избыточно назначали АБТ (в 76,6% случаев). Согласно 10-й версии рекомендаций Минздрава России, подавляющее большинство пациентов с COVID-19, особенно при легком и среднетяжелом течении, не нуждаются в назначении АБТ. Ее назначают только при наличии убедительных признаков присоединения бактериальной инфекции [4].

У всех пациентов, находившихся под нашим наблюдением, заболевание COVID-19 закончилась выздоровлением. Не отмечено зависимости тяжести течения COVID-19 от получаемой пациентами схемы АРТ. В настоящее время отсутствуют достоверные данные об эффективности антиретровирусных препаратов для профилактики и лечения коронавирусной инфекции. При заболевании COVID-19 ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих АРТ, следует продолжить АРТ по прежней схеме, а лечение COVID-19 проводить с учетом лекарственных взаимодействий.


Literature


1. Tesoriero J.M., Swain С.А., Pierce J.L., Zamboni L., Wu M., Holtgrave D.R. et al. COVID-19 Outcomes Among Persons Living With or Without Diagnosed HIV Infection in New York State. JAMA Netw Open. 2021; 4(2): e2037069. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.37069


2. Bhaskaran K., Rentsch C.T., MacKenna B., Schultze A., Mehrkar A., Bates C.J. et al. HIV infection and COVID-19 death: a population-based cohort analysis of UK primary care data and linked national death registrations within the Open SAFELY platform. Lancet 2021; 8(1): E24–E32. DOI:10.1016/S2352-3018(20)30305-2


3. Hoffmann C., Casado J.L., Härter G., Vizcarra P., Moreno A., Cattaneo D. et al. Immune deficiency is a risk factor for severe COVID-19 in people living with HIV. HIV Medicine 2021; 22: 372–8. doi.org/10.1111/hiv. 13037


4. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации Минздрава России. Версия 11 (07.05.2021). https://static-0.minzdrav. gov.ru/system/attachments/attaches/000/055/736/original/BMP-11.pdf


[Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19)]. Temporary guidelines of the Ministry of Health of Russia. Version 11 (07.05.2021). (In Russ.). https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/055/736/ original/BMP-11.pdf


5. Guidance for COVID-19 and Persons with HIV (last updated February 26, 2021): National Institutes of Health, Office of AIDS Research. https://clinicalinfo.hiv.gov/sites/default/files/guidelines/documents/HIV_COVID_19_GL_2021.pdf


6. Руженцова Т.А., Чухляев П.В., Хавкина Д.А., Гар­бузов А.А., Плоскирева, А.А., Осешнюк Р.А. и др. Эффективность и безопасность применения фавипиравира в комплексной терапии COVID-19 легкого и среднетяжелого течения. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение 2020; 9(4): 26–38. DOI: https://doi.org/10.33029/2305- 3496-2020-9-4-26-38


Ruzhentsova T.A., Chukhlyaev P.V., Khavkina D.A., Garbuzov A.A., Ploskireva A.A., Oseshnyuk R.A. et al. [Efficacy and safety of favipiravir in a complex therapy of mild to moderate COVID-19]. Infectious diseases: news, opinions, training 2020; 9(4): 26–38. (In Russ.). DOI: https://doi. org/10.33029/2305- 3496-2020-9-4-26-38


7. Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В., Беляева В.В., Буравцова Е.В., Деулина М.О. и др. Рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции и связанных с ней заболеваний, химиопрофилактике заражения ВИЧ. Эпидемиол. инфекц. болезни. Актуал. вопр. 2020; 10(4, приложение). 92 с.


[Pokrovsky V.V., Yurin O.G., Kravchenko A.V., Belyaeva V.V., Buravcova E.V., Deulina M.O. et al. Recommendations for the treatment of HIV infection and related diseases, chemoprophylaxis of HIV infection. Epidemiology and infectious diseases. Current items 2020; 10(4, appendix). 92 p.


8. Кравченко А.В., Ладная Н.Н., Козырина Н.В., Покровский В.В., Юрин О.Г., Соколова Е.В., Дементьева Л.А. Причины летальных исходов среди лиц, инфицированных ВИЧ, в Российской Федерации в 2008–2018 гг. Эпидемиол. инфекц. болезни. Актуал. вопр. 2020; 10(3): 63–9. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/epidem. 2020.10.3.63–9


Kravchenko A.V., Ladnaia N.N., Kozyrina N.V., Pokrovsky V.V., Yurin O.G., Sokolova E.V., Dementyeva L.A. [Causes of deaths among HIV-infected persons in the Russian Federation in 2008–2018]. Epidemiology and infectious diseases. Current items 2020; 10(3): 63–9. DOI: https://dx.doi. org/10.18565/epidem. 2020.10.3.63–9


About the Autors


Рrofessor Alexey V. Kravchenko, МD, Leading Researcher, Central Research Institute of Epidemiology, Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being, Moscow, Russia; alexey-kravtchenko@yandex.ru; http://orcid.org/0000-0001-7857-3763
Ulyana A. Kuimova, Cand. Med. Sci., Researcher, Central Research Institute of Epidemiology Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being, Moscow, Russia; ulyanakuimova@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-1101-151X
Veronika G. Kanestri, MD, Senior Researcher, Central Research Institute of Epidemiology, Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being, Moscow, Russia; kanestri@yandex.ru; http://orcid.org/0000-0002-2234-7094
Marina D. Goliusova, Infectiologist, Central Research Institute of Epidemiology, Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being, Moscow, Russia; mad2501@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-5325-6857
Ekaterina I. Kulabukhova, Infectiologist, Central Research Institute of Epidemiology, Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; Head, Laboratory of the Department of Infectious Diseases with Courses in Epidemiology and Phthisiology of the Medical Institute, Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow, Russia; ekulabukhova@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-3645-7275


Similar Articles


Бионика Медиа