Русский
Упоминание о симптомах желудочно-кишечной (ЖК) дисфункции при гриппе, а тем более попытки связать их возникновение с данной инфекцией еще совсем недавно большинством исследователей расценивались как неправомерные. Считалось, что они являются следствием интоксикации у детей преимущественно раннего возраста, либо дисбиоза кишечника, особенно на фоне массивной антибактериальной терапии при тяжелых формах заболевания [1–4]. Лишь появление в 2005 г. гриппа А (Н5N1), сопровождавшегося практически у половины людей рвотой и/или диареей, а в 2009 г. – пандемического гриппа А (Н1N1) с ЖК симптомами в 1/2 – 1/3 случаев позволило говорить о данной проблеме более открыто [5–9].
Однако описание ЖК симптомов при гриппе (чаще типа А) встречалось в литературе и раньше [10–13]. В основном они проявлялись рвотой, болями в животе и диареей у детей разного возраста с частотой от 27 до 40% случаев, но, как и при птичьем гриппе, чаще не являлись доминирующими и не влияли на исход заболевания [9, 11, 12]. В то же время тяжелое течение гриппозной инфекции, требующее проведения интенсивной терапии, по данным ряда авторов, значительно чаще (от 61 до 100% случаев) сопровождалось гастроинтестинальным синдромом, что нередко объяснялось последствиями активной терапевтической тактики [3, 14, 15].
С другой стороны, данные симптомы могли быть следствием и неспецифических процессов при тяжелом течении заболевания. В частности микроциркуляторные изменения, сопровождающие любые критические состояния, у подавляющего числа больных в первые часы пребывания в отделении интенсивной терапии вызывают структурные изменения преимущественно в проксимальных отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): желудке, двенадцатиперстной кишке. Это может проявляться моторно-эвакуаторными расстройствами: гастродуоденальной дискинезией, недостаточностью пилорического сфинктера и дуоденогастральным рефлюксом, нередко ведущим к эрозивно-язвенным поражениям слизистой у этих больных (стресс-гастрит, стресс-язвы) [16].
Также на фоне критических состояний вследствие синдрома ишемии/реперфузии происходят комплексные изменения в кишечной стенке (нарушение функциональной целостности, активизация механизмов окислительного стресса, повышение концентрации медиаторов воспаления и функциональной активности лейкоцитов). Таким образом создаются благоприятные условия для массивного поступления различных медиаторов воспаления и транслокации бактерий в кровь, играющих важную роль в патогенезе развития инфекционных осложнений, сепсиса и способствующих возникновению синдрома полиорганной недостаточности [17].
Однако описанные выше патофизиологические процессы в ЖКТ при критических состояниях не могут полностью объяснить симптоматику рвоты и диареи у пациентов с тяжелым течением гриппа. Кроме того, в работах Г.В. Шастиной [18] и А.В. Цинзерлинга [19] были показаны существенные различия в характере морфологических изменений ЖКТ при критических состояниях неинфекционной и инфекционной (в том числе гриппозной) природы.
Вместе с тем, вопреки устоявшемуся мнению, не удалось выявить существенного влияния возраста пациентов на частоту развития ЖК симптомов при гриппе вне зависимости от его генотипа, что наблюдадось и другими исследователями. Так, при описании клинической картины гриппа А в эпидемическом сезоне 2003–2004 гг. гастроинтестинальные симптомы были выявлены в 40,4% случаев без значимых различий у детей раннего возраста и дошкольников (44% случаев против 36%) [20]. В дальнейшем при появлении пандемического гриппа частота развития рвоты и диареи также не отличалась у пациентов до 18 лет и взрослых (42% случаев против 37%) [21]. Нами также не отмечено значимых различий в частоте ЖК симптомов у пациентов разного возраста при сравнении особенностей течения пандемического и сезонного гриппа у детей [22].
Тем не менее, имелись различия в характере ЖК симптомов у пациентов разного возраста: более старшие чаще жалуются на боли в животе, тогда как у детей младшего возраста гастроинтестинальный синдром чаще проявляется разжижением стула [13, 18].
Имеющиеся описания ЖК симптомов преимущественно относятся к гриппу типа А, что, вероятно, связано с лидирующей ролью возбудителя этого типа в патологии человека. Однако в единичных публикациях схожая симптоматика упоминается и при гриппе типа В (диарея в 33% случаев, рвота – в 38%) [23–25].
Появление птичьего гриппа у многих развеяло сомнения в возможности ЖК симптомов при гриппе. Кроме того, гастроинтестинальные симптомы описывались значительно чаще (до 70–100% случаев) и нередко лидировали в клинической картине заболевания [26, 27]. Были описаны случаи его течения в виде тяжелой формы кишечной инфекции, осложнявшейся энцефалитом без каких-либо признаков поражения дыхательных путей у детей [28], что больше характерно для птиц, у которых грипп является типичной кишечной инфекцией [29].
В целом складывается впечатление, что в большинстве исследований без описания ЖК симптомов при гриппе любого типа, вероятнее всего, отсутствовала целенаправленная регистрации данных клинических проявлений гриппозной инфекции. А в единичных работах, описывающих сочетанную симптоматику, чаще вообще не проводилось вирусологическое и бактериологическое исследование фекалий с целью установления иной причины ЖК расстройств, имеющих принципиальное значение для решения вопроса о взаимосвязи гастроинтестинального синдрома с гриппом.
Вместе с тем при наличии симптомов поражения ЖКТ при гриппе, в первую очередь следует исключить возможность одновременного развития другой вирусной и/или бактериальной инфекции. Кроме того, нельзя забывать и о возможности существования при гриппе ЖК симптомов неинфекционной природы, связанных с сопутствующей соматической или хирургической патологией, выявлению которых способствует полноценно собранный анамнез жизни больного.
К сожалению, патогенез и патоморфология ЖКТ при гриппе изучены недостаточно, а имеющиеся данные не уточнялись с 80-х годов XX века [30–31]. Исследователи предположили, что выраженные нарушения микроциркуляции, характерные для данной инфекции, возникают не только в респираторном тракте, но и в проксимальных отделах ЖКТ (желудке, двенадцатиперстной кишке) вследствие значительного содержания в них сосудов [27]. При этом максимальные изменения происходят в энтероцитах, которые увеличиваются и округляются с формированием гигантоклеточного метаморфоза и очаговых разрастаний эпителия, образуя многорядные структуры в криптах тонкой кишки, а также в лимфоидных фолликулах брыжейки и эндотелиоцитах сосудов тонкого кишечника [28]. При этом макроскопические изменения в кишечнике были выражены умеренно и проявлялись разжижением содержимого кишечника, умеренной гиперемией слизистой оболочки с единичными петехиальными кровоизлияниями [29].
Современных морфологических исследований ЖКТ при гриппе еще меньше, а редкость положительных результатов внелегочного обнаружения вирусов гриппа, скорее всего, связана с отсутствием целенаправленного поиска. Например, авторы, описывающие тканевой тропизм вирусов пандемического гриппа по итогам 100 летальных исходов в США, не обнаружили ни антигенов, ни генетического материала вирусов за пределами органов дыхания, обследовав лишь 30 образцов сердечной ткани, 19 образцов головного мозга, а также 14, 12 и 10 образцов тканей почек, селезенки и ЖКТ соответственно [32].
В настоящее время имеются только данные, доказывающие возможность репродукции вируса гриппа в кишечнике человека при птичьем гриппе. Они получены в результате вскрытия пациента 6 лет, умершего на 17-й день заболевания, осложнившегося пневмонией с острым респираторным дистресс-синдромом, но без ЖК симптомов [33]. Среди обследованных органов (легкие, надпочечники, головной и костный мозг, почки, печень, поджелудочная железа, кишечник) РНК вируса гриппа H5N1 была обнаружена только в легких, селезенке, тонком и толстом кишечнике. При этом мРНК вируса, свидетельствующая об активной репликации, выявлена только в легких и кишечнике.
Одним из подтверждений возможной репродукции вирусов гриппа в эпителии ЖКТ и, соответственно, их участия в развитии гастроинтестинального синдрома является обнаружение РНК вируса гриппа в фекалиях. В последнее десятилетие такие работы появились, однако в большинстве своем они ограничены количеством обследованных пациентов. Так, были представлены положительные результаты исследования фекалий у 2 из 4 обследованных детей с подтвержденным сезонным гриппом [34].
Более масштабные исследования касались частоты обнаружения РНК вируса гриппа у пациентов с клинической картиной сочетанного поражения респираторного тракта и ЖКТ, включая комплексное обследование фекалий для исключения наличия других вирусных и бактериальных агентов [35, 36]. Однако отсутствие значительной доли гриппозной инфекции у данной когорты пациентов оставило открытым вопрос о роли вируса гриппа в развитии ЖК симптоматики. Тем не менее, у половины больных разного возраста с РНК вируса гриппа Н3N2 в фекалиях (при отсутствии каких-либо других кишечных патогенов) тот же подтип вируса выявлялся в материалах из верхних дыхательных путей [32]. В нашем исследовании генетический материал вируса гриппа А обнаруживался в фекалиях детей с сочетанной симптоматикой несколько чаще (в 11,9% случаев), однако лишь в единичных случаях в виде моноинфекции и в сочетании с такой же находкой в материалах из носоглотки [33].
Другие работы касались попыток обнаружения вирусов гриппа в фекалиях пациентов с птичьим и пандемическим гриппом. При этом если у пациентов с гриппом H1N1pand не выявлено существенной взаимосвязи между присутствием РНК вируса в фекалиях и наличием ЖК симптоматики (в 56,3% случаев положительных находок гастроинтестинальный синдром отсутствовал), то при гриппе H5N1 такая закономерность чаще существовала [30, 37]. Результаты вирусовыделения из фекалий на клеточных культурах оказались положительными в 44,0% случаев и при пандемическом гриппе [38].
Тем не менее ряд исследователей не связывает факт нахождения вирусной РНК в фекалиях со способностью вирусов гриппа поражать эпителий ЖКТ. По их мнению, основными причинами выделения вирусов со стулом, причем нередко с большим количеством копий и затяжным (более 2 мес.) течением, являются различные иммунодефицитные состояния у пациентов [32, 39].
Рассматриваются два пути проникновения вируса гриппа в ЖКТ. Первый (имеющий ряд противоречий) – это заглатывание носоглоточной слизи, второй – гематогенный, предполагаемый, в частности, при птичьем гриппе [40]. Энтеральный путь может сопровождаться преждевременными необратимыми конформационными изменениями гемагглютинина под действием низких значений рН желудка, в связи с чем вирус теряет сиалидазную активность и, соответственно, инфекционность [41].
Установлено, что некоторые штаммы вирусов гриппа (в основном птичьего происхождения, для которых кишечник является основным местом репродукции), а также некоторые вирусы гриппа человека способны сохранять активность на фоне низкого рН [42, 43]. При этом одни исследователи считают, что решающую роль в репликации вирусов гриппа в кишечнике благодаря стабильности к низким рН играют особенности строения нейраминидазы, другие – гемагглютинина [39, 44]. Кроме того, факторами, предрасполагающими к энтеральному пути проникновения вирусов гриппа, также можгут быть сопутствующая соматическая патология или прием некоторых лекарственных препаратов, сопровождающиеся повышением рН желудка [36].
Несомненно, что только проникновения вируса гриппа в ЖКТ тем или иным путем недостаточно для развития локального инфекционного процесса. Одним из факторов, необходимых для репликации вируса гриппа, является наличие на поверхности клеток-мишеней специфических рецепторов с остатками сиаловой кислоты, различающихся по связи с галактозой (α2-3 – «птичий» фенотип, α2-6 – «человеческий» фенотип) и некоторым другим свойствам [45–47]. Соответственно рецепторная специфичность, характерная для каждого вида вируса, определяет их тканевой тропизм. В частности, учитывая преобладание в кишечнике рецепторов типа α2-3, можно предположить, что поражение энтероцитов вирусами гриппа человека невозможно.
В одном из последних исследований с помощью лектингистохимического анализа показан характер распределения сиаловых рецепторов в ЖКТ человека [48]. В частности рецепторы с «человеческим» фенотипом не были обнаружены на поверхности эпителия как тонкой, так и толстой кишки, однако присутствовали в их базальных мембранах. Напротив, рецепторы с «птичьим» фенотипом были выявлены и на поверхности эпителия, и в базальной мембране толстой кишки. Было высказано предположение о малой вероятности связывания вирусов сезонного гриппа с эпителием ЖКТ человека и, соответственно, индуцирования местного инфекционного процесса в нем в отличие от вирусов гриппа птичьего происхождения.
В настоящее время накоплены данные о наличии у вирусов гриппа способности изменять рецепторный профиль в определенных условиях [49, 50]. Кроме того, на основании экспериментальных данных высказано предположение об участии в рецепции вируса гриппа на клетках-мишенях не только терминальных остатков сиаловой кислоты в клеточном рецепторе, но и всего трансмембранного рецепторного комплекса с его клеточноспецифическим окружением [43].
Обнаруженная высокая способность кишечных клеток CACO-2 поддерживать вирусную репродукцию позволила предположить возможность вовлечения нормальных энтероцитов человека в инфекционный процесс, что проявлялось ЖК симптомами [51].
Несмотря на возрастающее число исследований, посвященных проблеме ЖК симптомов при гриппе, и появление ряда неоспоримых доказательств возможности репродукции некоторых вирусов гриппа в эпителии ЖКТ, безусловно, остается много противоречий и ставить точку в этом вопросе пока рано.
Новые знания о патогенезе и патоморфологии гриппозной инфекции в первую очередь помогут точно определить механизм развития диареи и, соответственно, разработать принципы дифференциально-диагностической и терапевтической тактики при гриппе с ЖК синдромом.
Среди известных в настоящее время механизмов развития диареи при гриппе можно предположить два. Первый – секреторный, заключающийся в гиперсекреции воды и электролитов под действием энтеротоксинов (бактерий, вирусов), простагландинов и других биологически активных веществ. При гриппозной инфекции роль таких веществ могут выполнять белки вируса гриппа, влияющие на активность ионных каналов. В частности для гемагглютинина вирусов гриппа с детерминантами токсина, а также белка М2 клеточной мишенью являются К+/Na+-АТФ-зависимые ионные каналы [52]. Второй механизм – гиперкинетический, обусловленный повышением перистальтической активности кишечника, например, за счет нарушения его вегетативной иннервации или ишемических процессов, вполне вероятной при гриппе.
Оба механизма диареи сопровождаются учащением стула, изменением его консистенции (жидкий или водянистый – при секреторной, кашицеобразный – при гиперкинетической) без каких-либо патологических примесей, но отличаются осмолярным давлением кишечного содержимого, которое превышает осмолярность плазмы при секреторном варианте и равно ему – при гиперкинетическом.
В свете предполагаемых механизмов ЖК синдрома при гриппе основные подходы к терапевтической тактике данного симптомокомплекса должны включать:
• этиотропную терапию с использованием противовирусных препаратов различного механизма действия;
• диету, механически и химически щадящую, с исключением продуктов, увеличивающих моторику ЖКТ, процессы газообразования и брожения;
• регидратацию (оральную, реже парэнтеральную);
• симптоматическую антидиарейную терапию (по показаниям):
– обволакивающие, вяжущие и адсорбирующие средства (кальция карбонат, белая глина, аттапульгит, диоктаэдрический смектит, холестирамин, препараты висмута и др.);
– агонисты μ-опиоидных рецепторов для замедления моторики и уменьшения секреции (лоперамид);
– антисекреторные (ингибитор энкефалиназы рацекадотрил, препараты висмута и др.);
• коррекцию дисбиоза кишечника (пребиотики, пробиотики, эубиотики).
Нами в составе комплексной терапии ОРВИ с симптомами поражения ЖКТ (в том числе гриппозной этиологии) была успешно изучена лечебная эффективность отечественного препарата арбидол, активно применяющегося при лечении гриппа и других ОРВИ как у детей, так и взрослых [33, 53].
В целом наблюдалось статистически значимое сокращение продолжительности всех симптомов инфекционного процесса (лихорадки, интоксикации, респираторного и ЖК синдромов), а также острого периода заболевания (табл. 1)
Примечание. n – число пациентов; Ме (LQ; UQ) – медиана (нижний, верхний квартиль); p-level – значение р при сравнении групп по U-критерию Манна–Уитни.
Кроме того, прием препарата способствовал достоверному сокращению длительности обнаружения вирусных антигенов в носоглотке, в связи с чем наблюдалась меньшая частота внутрибольничного суперинфицирования (5% случаев против 14% в группе контроля; p = 0,050 для точного критерия Фишера), что свидетельствовало о наличии у арбидола определенной профилактической эффективности.
Включение препарата в комплексную терапию детей с сочетанным поражением респираторного тракта и ЖКТ оказывало также иммуномодулирующее действие. Если в начале заболевания у каждого второго обследованного пациента имели место те или иные отклонения от нормы исходных иммунологических показателей, то при динамическом наблюдении у больных, получавших арбидол, отмечалось статистически значимое повышение содержания sIgA (р = 0,0001 для точного критерия Фишера) и снижение уровня общего сывороточного IgЕ – показателя сенсибилизации (р = 0,0002 для точного критерия Фишера).
На фоне приема арбидола также выявлено достоверное увеличение как спонтанной, так и индуцированной продукции ИФН-α и ИФН-γ, что сопровождалось повышением содержания этих цитокинов в сыворотке крови пациентов (табл. 2). Таким образом, включение арбидола в комплексную терапию оказывало положительное влияние и на динамику интерферонового статуса, способствуя повышению функциональной активности иммунокомпетентных клеток.
Примечание. I — при поступлении, II — на 2—3-й день, III — при выписке. * — различия показателей статистически значимы по отношению к исследованию I; ** — по отношению к показателям у детей контрольной группы.
