The pathogenetic role of homocysteine in hemorrhagic fever with renal syndrome


Syrtlanova G.R.

Bashkir State Medical University, Ministry of Health and Social Development of Russia, Ufa
Objective. To analyze the serum level of homocysteine, a marker of endothelial dysfunction, in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS), depending on the form and stage of the disease.
Subjects and methods. Fifty-three male patients aged 18 to 50 years with HFRS were examined. A control group comprised 20 healthy individuals.
Homocysteine concentrations were estimated using enzyme immunoassay.
Results. All the examinees with HFRS were observed to have hyperhomocysteinemia, particularly high homocysteine values were found in the oligoanuric stage of the disease.
Conclusion. In all three considered forms (moderate, severe, complicated), the level of homocysteine increased just in the febrile stage, by peaking in the oligoanuric stage, and decreased in the polyuric and convalescent stages, by remaining above the level in the control group.

Углубленное изучение патогенетических механизмов геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС) имеет огромное значение, так как адекватная этиотропная терапия не разработана и главная роль в лечении отводится коррекции основных клинических симптомов заболевания. Вирус ГЛПС обладает вазотропным действием и наиболее значительным повреждениям подвергаются органы, имеющие развитую микроциркуляторную сеть. Именно в них развиваются воспалительные и деструктивно-некробиотические процессы. Поражение эндотелиальной выстилки сосудов является одним из ранних и ведущих патогенетических звеньев в развитии ГЛПС [1–4]. Одним из методов оценки выраженности эндотелиальной дисфункции является изменение содержания в крови медиаторов повреждения эндотелия, в частности гомоцистеина – серосодержащей аминокислоты, промежуточного продукта метаболизма метионина. Метаболизм гомоцистеина происходит с участием ряда ферментов, основными из которых являются метилентетрагидрофолатредуктаза и цистатион-β-синтетаза. Важную роль выполняют также витамины В6, В12 и фолиевая кислота [5–7]. Более чем 99,5% гомоцистеина реабсорбируется и подвергается обменным превращениям в клетках канальцев нефрона [7–9]. В норме уровень гомоцистеина в плазме крови у взрослых составляет 5–15 мкмоль/л. В патогенезе почечной недостаточности, наряду с изменениями внутрипочечной гемодинамики, значительная роль принадлежит и поражению эндотелия с последующим развитием склерозирования нефронов [8]. Повышение концентрации гомоцистеина в крови всего на 2–3 мкмоль/л от верхней границы нормы может привести к дисфункции эндотелия с увеличением соотношения вазоконстрикторов и вазодилататоров, что влечет за собой снижение почечного кровотока и ишемию клубочков [5, 7–9].

Цель исследования – провести анализ содержания гомоцистеина в сыворотке крови больных ГЛПС в зависимости от формы и периода заболевания.

Материалы и методы

Нами обследованы 53 пациента-мужчины с ГЛПС в возрасте от 18 до 50 лет. 20 человек составили контрольную группу, которая соответствовала исследуемой группе по полу, возрасту и данным анамнеза. Обследуемые были разделены на 3 группы в зависимости от тяжести заболевания и наличия осложнений [инфекционно-токсический шок (ИТШ), синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), острая почечная недостаточность (ОПН)]. Среднетяжелая форма была выявлена у 26 (49%) больных, тяжелая – у 19 (36%), осложненная – у 8 (15%). Степень тяжести заболевания оценивали в соответствии с классификацией Б.З. Сиротина [10]. Концентрацию гомоцистеина в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом при помощи тест-системы Axis® Homocysteine EIA производства фирмы «Axis-Shield Diagnostics, Ltd» (Великобритания). Данные о содержании гомоцистеина были подвергнуты двухфакторному параметрическому дисперсионному анализу [11].

Результаты и обсуждение

Контролируемыми факторами являются степень тяжести заболевания (среднетяжелая, тяжелая и тяжелая с осложнениями) и его период (лихорадочный, олигоурический, полиурический и реконвалесцентный). Наиболее сильное влияние на содержание гомоцистеина оказывает фактор тяжести заболевания (η²=68%, F=425, p<0,0001). Оно проявляется в выраженных статистически значимых различиях среднего уровня гомоцистеина при всех рассматриваемых формах заболевания для каждого периода (см. рисунок). Было выявлено, что чем тяжелее форма заболевания, тем выше содержание гомоцистеина в одном и том же периоде.

Рисунок

На этом фоне менее выраженным, хотя и статистически значимым, оказалось влияние фактора периода заболевания (η²=14%, F=56, p<0,0001; см. рисунок). При всех формах тяжести заболевания выявлено статистически значимое изменение концентрации гомоцистеина в разные периоды. При переходе от лихорадочного к олигоурическому периоду наблюдается достоверное (p<0,0001) увеличение средней концентрации гомоцистеина с 19,2 ± 0,8 до 22,7 ± 2,3 мкмоль/л при среднетяжелой форме, с 26,0 ± 2,3 до 31,6 ± 4,1 мкмоль/л при тяжелой форме и с 35,3 ± 4,0 до 45,3 ± 2,4 мкмоль/л при осложненной форме. При наступлении полиурической стадии повышение уровня гомоцистеина сменяется его снижением. В этот период средний уровень гомоцистеина составляет 20,4 ± 1,6, 28,6 ± 4,0 и 36,4 ± 3,9 мкмоль/л при среднетяжелой, тяжелой и осложненной формах соответственно. В реконвалесцентный период средний уровень гомоцистеина снова значимо снижается, достигая 18,5 ± 0,9, 27,7 ± 3,0 и 30,6 ± 4,5 мкмоль/л соответственно. Следует отметить, что указанное снижение уровня гомоцистеина в реконвалесцентный период все же многократно превышает содержание такового в контрольной группе, где среднее его значение составляет 8,8 ± 1,44 мкмоль/л с доверительными границами варьирования от 8,1 до 9,4 мкмоль/л (при β>0,95). Отметим также, что указанные изменения уровня гомоцистеина при всех формах тяжести заболевания оказались статистически значимыми: влияние фактора стадии заболевания во всех трех случаях оказалось высоким и статистически значимым, составляя от 40 до 62% (p<0,0001).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у всех исследуемых нами больных ГЛПС уровень гомоцистеина в сыворотке крови повышается, причем самые высокие показатели обнаружены в олигоанурический период заболевания. Основная мишень гомоцистеина – эндотелиоциты сосудов. Стойкая гипергомоцистеинемия может способствовать развитию системной дисфункции эндотелия, предрасполагающей к тромбогенезу.

Механизмы повреждающего действия гомоцистеина [3, 6–9] на сосудистую стенку следующие:

• образование реактивных субстанций кислорода;

• интенсификация перекисного окисления липопротеинов низкой и очень низкой плотности;

• индукция экспрессии провоспалительных медиаторов эндотелиоцитами;

• ускорение катаболизма NO и нарушение эндотелийзависимой вазодилатации;

• активация факторов V и XII;

• блокада активации протеина С;

• торможение экспрессии тромбомодулина;

• индукция образования комплекса липопротеин–фибрин.

Поражение эндотелиальных клеток кровеносных сосудов является одним из ранних и ведущих патогенетических проявлений ГЛПС. Таким образом, можно предположить, что гомоцистеин играет важную роль в повреждении эндотелия сосудов микроциркуляторного русла при ГЛПС. Гомоцистеин и его метаболиты влияют на целый ряд факторов свертывания, включая тромбоциты, тканевой фактор, протеин С, тромбомодулин, тромбоксан, а также факторы V, VII и XII [3, 9]. Вследствие этого гипергомоцистеинемия может являться одним из участников патогенетических механизмов развития геморрагического синдрома при ГЛПС. Развитие гипергомоцистеинемии определяется прежде всего дефицитом коферментов катаболизма гомоцистеина – фолиевой кислоты, а также витаминов В6 и В12. Коррекция уровня гомоцистеина в крови больных ГЛПС представляет актуальную проблему [12, 13]. Необходимо дальнейшее изучение этого вопроса и возможности применения препаратов, регулирующих уровень гомоцистеина в периферической крови. Это, в свою очередь, может привести к повышению эффективности комплексного лечения больных ГЛПС.

Выводы

Впервые было выявлено повышение концентрации гомоцистеина у больных ГЛПС.

Уровень гомоцистеина статистически значимо повышается в зависимости от степени тяжести заболевания: чем она тяжелее, тем выше концентрация гомоцистеина в крови больных ГЛПС.

Концентрация гомоцистеина статистически значимо изменяется в зависимости от периода заболевания. При всех трех рассматриваемых формах заболевания уровень гомоцистеина увеличивается уже в лихорадочный период, достигая максимума в олигоурический, и снижается в полиурическом и реконвалесцентном периодах, оставаясь выше значений контрольной группы и общепринятой физиологической нормы.

* * *

Работа отмечена призом конкурса молодых ученых, прошедшего в рамках IV Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням (Москва, 26–28 марта 2012 г.)


About the Autors


Syrtlanova Gulnara Ruslanovna, Assistant Lecturer, Department of Communicable Diseases with Course of Institute for Postgraduate Education Bashkir State Medical University, Ministry of Health and Social Development of Russia
Address: 3, Lenin St., Ufa 450000
Telephone: (347) 250-18-88
E-mail: gulnara1-s@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа