Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) является ведущей природно-очаговой инфекцией в Российской Федерации и занимает первое место в структуре краевой патологии Республики Башкортостан (РБ). Широкое распространение, высокие показатели заболеваемости людей, сопровождающейся длительным периодом временной нетрудоспособности, отсутствие эффективных и доступных специфических средств лечения и профилактики обусловливают высокую социальную и медицинскую значимость ГЛПС в РБ. Среди нарушений метаболизма, возникающих при ГЛПС, значительное место занимают нарушения баланса витаминов [1, 2]. Дефицит витаминов в современных условиях рассматривается как фактор, способствующий развитию различной патологии и усугубляющий степень тяжести многих заболеваний вследствие их патогенетической значимости в метаболических процессах.

Проблеме обеспеченности витаминами больных ГЛПС посвящено немного работ и датируются они 50–70-ми годами ХХ века. В них изучалось только содержание витамина С в крови и выделение витаминов С, Р, В6, и никотиновой кислоты с мочой у больных ГЛПС [1, 2]. За последние годы исследований содержания витаминов в сыворотке крови больных ГЛПС в доступной нам литературе не встречалось. В свою очередь в вопросах, касающихся обеспеченности витаминами, возникают новые аспекты, и становится ясной необходимость обоснования целесообразности коррекции выявленных нарушений.

Целью настоящей работы явилось изучение уровней тиамина, пиридоксина и аскорбиновой кислоты (АК) в крови больных ГЛПС в зависимости от формы и периода заболевания.

Материалы и методы

В исследование были включены 114 больных ГЛПС, из них 94 мужчины (82,5%) и 20 женщин (17,5%), находившихся на стационарном лечении в МУ Городская клиническая больница № 13 Уфы и МУ Инфекционная клиническая больница № 4 Уфы. Диагноз ГЛПС серологически подтверждён методом непрямых флюоресцирующих антител. При определении степени тяжести заболевания использовали классификацию Б.З. Сиротина [3]. ГЛПС средней тяжести страдали 53 человека, в том числе в зимний период наблюдались 22 человека, в летне-осенний период – 31 пациент. Тяжелая форма ГЛПС имелась у 61 пациента, в том числе в зимний период наблюдались 28 больных, в летне-осенний период – 33. В контрольную группу были включены 44 практически здоровых человека соответствующего возраста (в основном врачи, преподаватели школ и вузов), в том числе в зимний период обследован
21 человек, в летне-осенний период – 23 человека. Возраст обследованных колебался от 18 до 59 лет (средний возраст составил 37,4±2,6 года). Из исследования исключали лиц, у которых до заболевания ГЛПС имелись болезни почек, печени, сердечно-сосудистой системы, нервной системы и эндокринологические заболевания.

Кровь для исследования брали из локтевой вены, утром натощак в объёме 9 мл. Витамины С, В1 и В6 в сыворотке крови определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в лаборатории «Ситилаб – Башкортостан». Математическую обработку результатов исследования проводили с использованием стандартного статистического пакета программ Statistica 6.0 for Windows. Среднее
значение (М) и ошибку среднего значения (m) вычисляли в Microsoft Excel.

Результаты и обсуждение

Исследование уровней витаминов в сыворотке крови проводилось в зависимости от степени тяжести болезни, периода заболевания и выраженности основных клинических синдромов. Полученные результаты представлены в таблице.

Концентрация тиамина в сыворотке крови в лихорадочный период достоверно ниже, чем в контрольной группе, при среднетяжелой и тяжелой форме ГЛПС, причем у больных с тяжелой формой ГЛПС содержание витамина В1 достоверно ниже, чем у больных со среднетяжелым течением заболевания (13,2±0,6 и 16,1±0,7 мкг/л соответственно, р<0,05). Содержание тиамина в сыворотке крови больных ГЛПС минимально в олигурическом периоде. При тяжелой форме ГЛПС концентрация витамина В1 достоверно ниже, чем при среднетяжелом течении заболевания (11,4±0,5 и 14,3±0,6 мкг/л соответственно, р<0,05). Была выявлена обратная сильная корреляционная связь между концентрацией витамина В1 и уровнем креатинина в сыворотке крови (r= – 0,71, р<0,05) при среднетяжёлой форме, а при тяжелой форме ГЛПС сила корреляционной связи увеличивалась (r= – 0,84; р<0,05).

Физиологическая роль тиамина в организме обусловлена функциями образующегося из него тиаминдифосфата (ТДФ, кокарбоксилаза), который в составе важнейших ферментов углеводно-энергетического обмена – пируватдегидрогеназы, α-кетоглютаратдегидрогеназы и транскетолазы – обеспечивают бесперебойную работу цикла трикарбоновых кислот (цикла Кребса) и пентозофосфатного пути окисления углеводов. Транскетолаза – ключевой тиаминзависимый фермент неокислительной ветви пентозофосфатного пути. При дефиците витамина В1 возникает недостаточность транскетолазы, вследствие чего происходит накопление молочной и пировиноградной кислот в тканях и крови, что приводит к ацидозу. Таким образом, одной из причин
ацидоза, развивающегося при ГЛПС, является дефицит витамина В1, в связи с чем крайне необходимо назначение витамина В1 с лечебной целью. Кроме того, из-за недостаточности ферментов замедляется синтез липидов, что является причиной дефицита жизненно необходимых простагландинов и лейкотриенов. Следовательно, дефицит витамина В1 является одной из причин снижения уровня простагландина Е2 к концу лихорадочного периода и в олигурический период ГЛПС, что было выявлено в ряде исследований [4– 6]. Более того, уровень простагландина Е2 плазмы крови было рекомендовано использовать для оценки тяжести и прогноза ГЛПС [4].

В полиурический период концентрация тиамина достоверно повышается (р<0,05), но среднестатистические показатели концентрации витамина В1 у больных с тяжелой и среднетяжелой формами ГЛПС не достигают нормальных величин (19,2±1,2 и 25,2±1,4 мкг/л соответственно) и достоверно ниже, чем в контрольной группе. Количество лиц, выписанных из стационара с гиповитаминозом витамина В1, при тяжелой форме заболевания составило 87,4%, а при заболевании средней тяжести – 56,4%. Различие по сезонам года в содержании тиамина у больных ГЛПС статистически недостоверно (р>0,05).

Концентрация пиридоксина в сыворотке крови больных ГЛПС, так же как и тиамина, снижается к олигурическому периоду. Наименьшая концентрация витамина В6 выявлена у больных с тяжелой формой ГЛПС. Различия между содержанием витамина В6 в сыворотке крови при среднетяжелой
и тяжелой форме заболевания статистически достоверны (7,3±0,4 и 5,08±0,5 мкг/л соответственно, р<0,05).

Витамин В6 в форме образующегося из него в организме пиридоксальфосфата является коферментом многочисленных ферментов азотистого обмена, участвующих в трансаминировании, дезаминировании и декарбоксилировании аминокислот и некоторых их метаболитов, например: дезаминировании серина, треонина и гомосерина; десульфировании и синтезе цистеина; обмене цистатионина; обмене гомоцистеина и метионина; метаболизме триптофана; во взаимопревращении глицина и серина и др. Дефицит витамина В6, фолиевой кислоты или витамина В12 ведет к повышенному содержанию в плазме крови гомоцистеина. Таким образом, выраженный дефицит витамина В6 к концу лихорадочного периода и в олигурический период является одной из причин гипергомоцистеинемии в данные периоды ГЛПС, что было выявлено в ряде исследований [7]. Известно, что гомоцистеин может повредить артерии и стимулировать тромбообразование [8]. Считается, что даже незначительное повышение уровня гомоцистеина в крови, всего на 2–3 мкмоль/л от верхней границы нормы, может
привести к дисфункции эндотелия и увеличению соотношения вазоконстрикторов и вазодилататоров, что ведет к снижению почечного кровотока и ишемии клубочков [9]. В нашем исследовании была выявлена обратная сильная корреляционная связь между концентрацией витамина В6 и уровнем креатинина в сыворотке крови при среднетяжёлой (r= – 0,73, р<0,05) и тяжелой (r= – 0,78, р<0,05)
форме ГЛПС.

Таблица. Средние значения содержания водорастворимых витаминов у больных ГЛПС в зависимости
от периода, тяжести заболевания и сезона года (М±m).

В полиурическом периоде концентрация пиридоксина повышается (р<0,05), но остается достоверно ниже, чем в контрольной группе. Среднестатистические показатели концентрации витамина В6 у больных с тяжелой и среднетяжелой формами ГЛПС в зимний период при выписке из стационара не достигают нормальных величин (8,5±0,2 и 6,93±0,3 мкг/л соответственно). Количество реконвалес-
центов ГЛПС с гиповитаминозом витамина В6 при тяжелой форме заболевания составило 72,5%, а при заболевании средней тяжести – 49,2%.

Различие по сезонам года в содержании пиридоксина у больных ГЛПС статистически недостоверно (р>0,05) при тяжелой форме во все периоды заболевания, а при среднетяжелой форме в лихорадочный и олигурический период. В периоде полиурии при среднетяжелой форме отмечается достоверное различие в зависимости от сезона года (9,23±0,2 мкг/л в летне-осенний период и 8,5±0,2 мкг/л в зимний период, р<0,05).

Концентрация АК в сыворотке крови больных со среднетяжелой и тяжелой формами ГЛПС в лихорадочный период достоверно ниже, чем в контрольной группе (р<0,05; см. таблицу). В олигурический период дефицит АК усугубляется при всех степенях тяжести заболевания. Различия
между содержанием витамина С в олигурическом периоде в зависимости от тяжести заболевания достоверны–при среднетяжелой форме 6,2±0,4 мкг/мл, при тяжелой форме 4,8±0,3 мкг/мл в летне-осенний период (р<0,05) и 5,6±0,2 и 3,44±0,6 мкг/мл соответственно в зимний период (р<0,05). Различия по сезонам года в олигурическом периоде статистически недостоверны.

Исследования, проведенные в 50–70-х годах ХХ века, свидетельствуют о значительном снижении содержания АК в крови больных ГЛПС, которое наиболее выражено при тяжелых формах болезни [1, 2]. Полученные нами результаты согласуются с данными этих исследований. В период полиурии концентрация АК достоверно повышается (р<0,05) при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания, но остается достоверно ниже, чем в контрольной группе. Среднестатистические показатели концентрации АК у больных с тяжелой и среднетяжелой формами ГЛПС в зимний период при выписке из стационара составили 6,45±0,3 и 8,4±0,3 мкг/мл соответственно (р<0,05), в летне-осенний период –7,8±0,4 и 9,86±0,3 мкг/мл соответственно (р<0,05). Различия по сезонам года в полиурическом периоде статистически достоверны (р<0,05). Количество реконвалесцентов ГЛПС с гиповитаминозом витамина С при тяжелой форме заболевания составило 54,7% в летне-осенний период и 64,5% в зимний период. При заболевании средней тяжести у реконвалесцентов ГЛПС в зимний период выявлено 44,2% случаев гиповитаминоза и в летний период – 39,7%. Организм человека не способен синтезировать и запасать АК, поэтому нуждается в её постоянном поступлении извне [10]. Основная функция АК – участие в окислительно-восстановительных реакциях. Как известно, в организме существует многоступенчатая система антиоксидантной защиты, важнейшим компонентом которой являются антиоксидантные витамины Е и С, многочисленные каротиноиды и ряд других биологически активных веществ. Взаимодействуя со свободными радикалами, антиоксиданты сами становятся окисленными, превращаются в так называемые третичные радикалы, вследствие чего не могут в дальнейшем выполнять свои функции, поэтому запас антиоксидантов необходимо пополнять постоянно [11]. Важное значение АК для иммунитета связано с её антиоксидантными свойствами и защитой мембраны фагоцитов от разрушающего действия продуцируемых этими клетками свободнорадикальных форм кислорода [12]. АК участвует в процессах обезвреживания и выведения из организма токсических продуктов обмена и чужеродных веществ. Доказана способность витамина
С в составе комплексной терапии выводить из организма свинец, мышьяк, цианиды [13].

Витамин С необходим организму для синтеза стероидных гормонов, нейромедиаторов, коллагена и карнитина, всасывания железа, стимуляции макрофагов, индукции эндогенного интерферона, превращения фолиевой кислоты в её активную форму. Важнейшей функцией АК является её участие в процессе образования соединительнотканного белка коллагена и эластина кровеносных сосудов,
чем объясняется повышенная их ломкость и склонность к кровоизлияниям при дефиците витамина С [13].

Одной из причин снижения уровня витамина С в разгар заболевания является повышенный расход его в метаболических процессах, например для синтеза стероидных гормонов. Так, в исследованиях Д.А. Валишина показано, что при всех формах ГЛПС в лихорадочный и олигурический периоды болезни наблюдается увеличение секреции кортизола. При тяжелой форме содержание кортизола оставалось
увеличенным в период реконвалесценции [4].

Выраженный гиповитаминоз АК в лихорадочный и особенно в олигурический период объясняется повышенным ее расходом в окислительно-восстановительных реакциях. В исследованиях Л.Р. Шайхуллиной [14] выявлено, что максимального значения содержание продуктов пероксидации
у больных ГЛПС достигало в период олигурии, в последующие периоды наблюдалась тенденция к постепенному снижению показателей. Известно, что АК посредством захвата радикала обеспечивает выведение свободнорадикальных продуктов. Супероксидный свободный радикал обычно разрушается
витамин С-зависимой супероксиддисмутазой, таким образом, предотвращается образование очень агрессивного гидроксильного радикала. Кроме того, АК обеспечивает защиту витамина Е или восстанавливает его окисленную форму после атаки свободных радикалов [15].

Выраженный дефицит изучаемых витаминов объясняется не только повышенным их расходом, но и резко сниженным поступлением в разгар заболевания. В лихорадочный период у больных отмечались выраженная слабость (98,6%), отсутствие аппетита (99,2%). Реже отмечались боли в животе (20,2%), тошнота, рвота (до 22,8%) и жидкий стул (8,9%), что приводило порой к ошибочной диагностике кишечной инфекции на догоспитальном этапе. В олигурический период у большинства больных
температура тела нормализовалась, но общее состояние продолжало ухудшаться. В этот период максимально выражены почечный, геморрагический, интоксикационный синдромы и поражение различных органов и систем. Нарастание интоксикации сопровождалось тошнотой и рвотой (76,1%), жидким стулом (12%). Выраженность данных симптомов зависела от степени тяжести заболевания. При тяжелой форме заболевания, как правило, наблюдалась выраженная тошнота и многократная рвота (чаще до 6–8 раз в сутки). Таким образом, в разгар заболевания больные практически не потребляли
изучаемые витамины с пищей.

Все больные получали витаминотерапию. АК назначали при тяжелой форме по 5 мл внутривенно 2 раза в день в течение 10 дней, при среднетяжелой форме по 5 мл внутривенно в течение 7 дней. Тиамин назначали в виде кокарбоксилазы при тяжелой и среднетяжелой формах по 100 мг внутривенно 1 раз в сутки в течение 10 дней. Пиридоксин вводили внутримышечно по 2 мл при тяжелой и среднетяжелой формах в течение 10 дней.

Таким образом, проводимая общепринятая витаминотерапия у больных со среднетяжелой и тяжелой формами ГЛПС не приводит к ликвидации развивающихся в течение заболевания гиповитаминозов АК, тиамина и пиридоксина, что требует дальнейшего изучения для коррекции выявленных нарушений.

Выводы

1. В олигурический период отмечается наименьшая концентрация тиамина, пиридоксина и аскорбиновой кислоты в сыворотке крови при среднетяжелой и тяжелой формах ГЛПС. При тяжелой форме ГЛПС концентрация витаминов В1 В6 и С достоверно ниже, чем при среднетяжелом течении заболевания.
2. В период полиурии концентрация витаминов В1 В6 и С повышается, но остается достоверно ниже, чем в контрольной группе. Количество лиц, выписанных из стационара с гиповитаминозом тиамина, при тяжелой и среднетяжелой формах заболевания составило 87,4 и 56,4% соответственно, с гиповитаминозом пиридоксина – 72,5 и 49,2%, с гиповитаминозом аскорбиновой кислоты – 39,7 и 54,7% в летне-осенний период.
3. Различие по сезонам года выявлено только для витамина С в лихорадочный и полиурический период
при среднетяжелой и тяжелой формах заболевания, а также для пиридоксина в полиурическом периоде среднетяжелой формы ГЛПС.
4. Проводимая общепринятая витаминотерапия у больных со среднетяжелой и тяжелой формами ГЛПС
не приводит к ликвидации гиповитаминозов, что требует дальнейшего изучения для коррекции выявленных нарушений.