Эпидемиология и Инфекционные Болезни » Взаимосвязь фенотипа NKT-клеток и степени фиброза печени у больных хроническим гепатитом С до и после лечения

Взаимосвязь фенотипа NKT-клеток и степени фиброза печени у больных хроническим гепатитом С до и после лечения

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/epidem.2024.14.4.60-9

Савченко А.А., Тихонова Е.П., Анисимова А.А., Кудрявцев И.В., Анисимова Е.Н., Борисов А.Г.
1) Крамсноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук, обособленное подразделение «НИИ медицинских проблем Севера», Красноярск, Россия; 2) Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, Красноярск, Россия; 3) Красноярская межрайонная клиническая больница скорой медицинской помощи имени Н.С. Карповича, Красноярск, Россия; 4) НИИ экспериментальной медицины, Санкт-Петербург, Россия; 5) Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Цель исследования. Определение особенностей фенотипа NKT-клеток у больных хроническим гепатитом С (ХГС) с разной степенью фиброза до и после лечения препаратами прямого противовирусного действия (ПППД).
Материалы и методы. Обследовано 112 больных ХГС в возрасте 44,2 ± 7,4 года. Диагноз подтвержден методом ПЦР – определение РНК вируса гепатита С (HCV). Для диаоностики фиброза печени использовали метод сдвиговолновой транзиторной эластометрии. Лечение больных ХВС проводилось ПППД – Софосбувир 400 мг/сут и Велпатасвир 100 мг/сут в течение 12 нед. В зависимости от степени фиброза печени до начала лечения ПППД больные ХГС были разделены на 3 группы: с фиброзом F0–F1 (п = 56), F2 (п = 20) и F3–F4 (п = 36). Все пациенты были обследованы до и после лечения ПППД. В качестве контроля обследовано 23 здоровых людей аналогичного возрастного диапазона. Исследование фенотипического состава NKT-клеток проводили методом проточной цитометрии.
Результаты. Установлены особенности фенотипа NKT-клеток, которые характеризуют функциональную активность данной фракции лимфоцитов. Изменения в фенотипе NKT-клеток у больных ХГС зависели от периода обследования (до или после лечения ПППД). До лечения на фоне высокой вирусной нагрузки, активности АЛТ в крови фенотип NKT-клеток незначительно зависел от степени фиброза и характеризовался высоким уровнем экспрессии рецептора CD57 на мембранах общих NKT-клеток, а также лимфоцитов данной фракции, экспрессирующих маркеры CD8, CD62L и CD94. После лечения у пациентов был достигнут полный клиренс HCV. На этом фоне особенности фенотипа NKT-клеток стали более существенно зависеть от степени фиброза, характеризуя при этом сохранение воспалительного импринтинга в иммунной системе. Наиболее значимые изменения в фенотипе NKT-клеток были обнаружены у пациентов со степенью фиброза F3–F4, которые выражались в пониженном количестве CD62L+NKT-клеток, максимальном уровне CD73+NKT-клеток, сохранении высокого уровня экспрессии CD57 на поверхности CD8+ и CD94+NKT-клеток.
Заключение. Необходима разработка дифференцированного подхода к лечению фиброза печени и методов прогноза развития гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с высокой степенью фиброза после успешной противовирусной терапии.

Ключевые слова: NKT-клетки, степень фиброза, субпопуляции, хронический гепатит С, фенотип, лечение

Полный текст статьи доступен
в "Библиотеке Врача"

Литература

1. Ивашкин В.Т., Чуланов В.П., Мамонова Н.А., Маевская М.В., Жаркова М.С., Тихонов И.Н. и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Национального научного общества инфекционистов по диагностике и лечению хронического вирусного гепатита С. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2023; 33 (1): 84–124. DOI: 10.22416/ 1382-4376-2023-33-1-84-124

Ivashkin V.T., Chulanov V.P., Mamonova N.A., Maevskaya M.V., Zharkova M.S., Tikhonov I.N. et al. Clinical Practice Guidelines of the Russian Society for the Study of the Liver, the Russian Gastroenterological Association, the National Scientific Society of Infectious Disease Specialists for the Diagnosis and Treatment of Chronic Hepatitis C. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology, 2023; 33(1): 84 –124. (In Russ.). DOI: 10.22416/ 1382-4376-2023-33-1-84-124

2. Gavril O.I., Gavril R.S., Mitu F., Gavrilescu O., Popa I.V., Tatarciuc D. et al. The Influence of Metabolic Factors in Patients with Chronic Viral Hepatitis C Who Received Oral Antiviral Treatment. Metabolites 2023; 13(4): 571. doi: 10.3390/metabo13040571

3. Vujovic A., Isakovic A.M., Misirlic-Dencic S., Juloski J., Mirkovic M., Cirkovic A. et al. IL-23/IL-17 Axis in Chronic Hepatitis C and Non-Alcoholic Steatohepatitis-New Insight into Immunohepatotoxicity of Different Chronic Liver Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24(15): 12483. doi: 10.3390/ijms241512483

4. Борисов А.Г., Савченко А.А., Тихонова Е.П. Современные методы лечения вирусного гепатита С. Красноярск: Версона, 2017; 74 с.

Borisov A.G., Savchenko A.A., Tikhonova E.P.

5. Alghamdi A.S., Alghamdi H., Alserehi H.A., Babatin M.A., Alswat K.A., Alghamdi M. et al. SASLT guidelines: Update in treatment of hepatitis C virus infection, 2024. Saudi J. Gastroenterol. 2024; 30(1): 1–42. doi: 10.4103/sjg.sjg_333_23

6. Li W., Liang J., An J., Liu L., Hou Y., Li L. et al. Geographic Distribution of HCV Genotypes and Efficacy of Direct-Acting Antivirals in Chronic HCV-Infected Patients in North and Northeast China: A Real-World Multicenter Study. Can. J. Gastroenterol. Hepatol. 2022; 2022: 7395506. doi: 10.1155/2022/7395506

7. Ng M., Carrieri P.M., Awendila L., Socнas M.E., Knight R., Ti L. Hepatitis C Virus Infection and Hospital-Related Outcomes: A Systematic Review. Can. J. Gastroenterol. Hepatol. 2024; 2024: 3325609. DOI: 10.1155/2024/3325609

8. Li W., Liang L., Liao Q., Li Y., Zhou Y. CD38: An important regulator of T cell function. Biomed. Pharmacother 2022; 153: 113395. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113395

9. Chen C., Cai H., Shen J., Zhang X., Peng W., Li C. et al. Exploration of a hypoxia-immune-related microenvironment gene signature and prediction model for hepatitis C-induced early-stage fibrosis. J. Transl. Med. 2024; 22(1): 116. DOI: 10.1186/s12967-024-04912-6

10. Ferrasi A.C., Lima S.V.G., Galvani A.F., Delafiori J., Dias-Audibert F.L., Catharino R.R. et al. Metabolomics in chronic hepatitis C: Decoding fibrosis grading and underlying pathways. World J. Hepatol. 2023; 15(11): 1237–1249. DOI: 10.4254/wjh.v15.i11.1237

11. Hensel N., Gu Z., Sagar, Wieland D., Jechow K., Kemming J. et al. Memory-like HCV-specific CD8+ T cells retain a molecular scar after cure of chronic HCV infection. Nat. Immunol 2021; 22(2): 229–239. DOI: 10.1038/s41590-020-00817-w

12. Tonnerre P., Wolski D., Subudhi S., Aljabban J, Hoogeveen R.C., Damasio M. et al. Differentiation of exhausted CD8+ T cells after termination of chronic antigen stimulation stops short of achieving functional T cell memory. Nat. Immunol. 2021; 22(8): 1030–1041. DOI: 10.1038/s41590-021-00982-6

13. Tsukanov V.V., Savchenko A.A., Cherepnin M.A., Kasparov E.V., Tikhonova E.P., Vasyutin A.V. et al. Association of blood NK cell phenotype with the severity of liver fibrosis in patients with chronic viral hepatitis c with genotype 1 or 3. Diagnostics 2024; 14(5): 472. DOI: 10.3390/diagnostics14050472

14. Kleczka A., Mazur B., Tomaszek K., Gabriel A., Dzik R., Kabała-Dzik A. Association of NK Cells with the Severity of Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis C. Diagnostics (Basel) 2023; 13(13): 2187. DOI: 10.3390/ diagnostics13132187

15. Poddighe D., Maulenkul T., Zhubanova G., Akhmaldtinova L., Dossybayeva K. Natural Killer T (NKT) Cells in Autoimmune Hepatitis: Current Evidence from Basic and Clinical Research. Cells 2023; 12(24): 2854. DOI: 10.3390/cells12242854

16. Satoh M., Iwabuchi K. Contribution of NKT cells and CD1d-expressing cells in obesity-associated adipose tissue inflammation. Front. Immunol. 2024; 15: 1365843. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1365843

17. Козлов В.А., Тихонова Е.П., Савченко А.А., Кудрявцев И.В., Андронова Н.В., Анисимова Е.Н. и др. Клиническая иммунология. Практическое пособие для инфекционистов Красноярск: Поликор; 2021. 563 с.

Kozlov V.A., Tikhonova E.P., Savchenko A.A., Kudryavtsev I.V., Andronova N.V., Anisimova E.N. et al. Clinical immunology. A practical guide for infectious disease specialists. Krasnoyarsk: Polikor 2021, 563 p. (In Russ.).

18. Cairo C., Webb T.J. Effective Barriers: The Role of NKT Cells and Innate Lymphoid Cells in the Gut. J. Immunol. 2022; 208(2): 235–246. DOI: 10.4049/jimmunol.2100799

19. Yi Q., Yang J., Wu Y., Wang Y., Cao Q., Wen W. Immune microenvironment changes of liver cirrhosis: emerging role of mesenchymal stromal cells. Front. Immunol. 2023; 14; 1204524. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1204524

20. Zhao W., Li M., Song S., Zhi Y., Huan C., Lv G. The role of natural killer T cells in liver transplantation. Front. Cell. Dev. Biol. 2024; 11: 1274361. DOI: 10.3389/fcell.2023.127436

21. Ma C., Han M., Heinrich B., Fu Q., Zhang Q., Sandhu M. et al. Gut microbiome-mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells. Science 2018; 360( 6391): 5931. DOI: 10.1126/science.aan5931

22. Gao M., Li X., He L., Yang J., Ye X., Xiao F. et al. Diammonium Glycyrrhizinate Mitigates Liver Injury Via Inhibiting Proliferation Of NKT Cells And Promoting Proliferation Of Tregs. Drug Des. Devel. Ther. 2019; 13: 3579–3589. DOI:10.2147/DDDT.S220030

23. Wolf M.J., Adili A., Piotrowitz K., Abdullah Z., Boege Y., Stemmer K. et al. Metabolic activation of intrahepatic CD8+ T cells and NKT cells causes nonalcoholic steatohepatitis and liver cancer via cross-talk with hepatocytes. Cancer Cell. 2014; 26(4): 549–564. DOI:10.1016/j.ccell.2014.09.003

24. Meng Y., Zhao T., Zhang Z., Zhang D. The role of hepatic microenvironment in hepatic fibrosis development. Ann. Med. 2022; 54(1): 2830–2844. DOI: 10.1080/07853890. 2022.2132418

25. Nilsson J., Hцrnberg M., Schmidt-Christensen A., Linde K., Nilsson M., Carlus M. et al. NKT cells promote both type 1 and type 2 inflammatory responses in a mouse model of liver fibrosis. Sci. Rep. 2020; 10(1): 21778. DOI: 10.1038/s41598-020-78688-2

26. Senff T., Menne C., Cosmovici C., Lewis-Ximenez L.L., Aneja J., Broering R. et al. Peripheral blood iNKT cell activation correlates with liver damage during acute hepatitis C. JCI Insight 2022; 7(2): 155432. DOI: 10.1172/jci.insight.155432

27. Савченко А.А., Борисов А.Г., Кудрявцев И.В., Беленюк В.Д. Особенности фенотипа NKT-клеток в зависимости от исхода распространенного гнойного перитонита. Инфекция и иммунитет 2022; 12(6): 1040–1050. DOI: 10.15789/2220-7619-DPP-2004

Savchenko A.A., Borisov A.G., Kudryavtsev I.V., Belenjuk V.D. Disseminated purulent peritonitis outcome affects NKT cell phenotype. Russian Journal of Infection and Immunity 2022; 12 ( 6): 1040–1050. (In Russ.). DOI: 10.15789/2220-7619-DPP-2004

28. Elias Junior E., Gubert V.T., Bonin-Jacob C.M., Puga M.A.M., Gouveia C.G., Sichinel A.H. et al. CD57 T cells associated with immunosenescence in adults living with HIV or AIDS. Immunology 2024; 171(1): 146–153. DOI: 10.1111/imm.13707

29. Swieboda D., Rice T.F., Guo Y., Nadel S., Thwaites R.S., Openshaw P.J.M. et al. Natural killer cells and innate lymphoid cells but not NKT cells are mature in their cytokine production at birth. Clin. Exp. Immunol. 2024; 215(1): 1–14. DOI: 10.1093/cei/uxad094

30. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu; European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J. Hepatol. 2018; 69(2): 461–511. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.03.026

31. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J. Hepatol. 2017; 66(1): 153–194. DOI: 10.1016/j.jhep.2016.09.001

32. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups. Lancet 1997; 349(9055): 825–832. DOI:10.1016/s0140-6736(96)07642-8

33. Ben A.J., Neumann C.R., Mengue S.S. The Brief Medication Questionnaire and Morisky-Green test to evaluate medication adherence. Rev. Saude Publica 2012; 46(2): 279–289. DOI: 10.1590/s0034-89102012005000013

34. Кудрявцев И.В., Субботовская А.И. Опыт измерения параметров иммунного статуса с использованием шести-цветного цитофлуоримерического анализа. Медицинская иммунология 2015;17(1): 19-26. DOI: 10.15789/1563-0625-2015-1-19-26

Kudryavtsev I.V., Subbotovskaya A.I. Application of six-color flow cytometric analysis for immune profile monitoring. Medical Immunology 2015; 17(1):19-26. (In Russ.). DOI: 10.15789/1563-0625-2015-1-19-26

35. Segura J., He B., Ireland J., Zou Z., Shen T., Roth G. et al. The Role of L-Selectin in HIV Infection. Front. Microbiol. 2021; 12: 725741. DOI: 10.3389/fmicb.2021.725741

36. Almeida J.S., Casanova J.M., Santos-Rosa M., Tarazona R., Solana R., Rodrigues-Santos P. Natural Killer T-like Cells: Immunobiology and Role in Disease. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24(3): 2743. DOI: 10.3390/ijms24032743

37. Zhang C., Wang X.M., Li S.R., Twelkmeyer T., Wang W.H., Zhang S.Y. et al. NKG2A is a NK cell exhaustion checkpoint for HCV persistence. Nat. Commun. 2019; 10(1): 1507. DOI: 10.1038/s41467-019-09212-y

38. Wang X., Xiong H., Ning Z. Implications of NKG2A in immunity and immune-mediated diseases. Front. Immunol. 2022; 13: 960852. DOI: 10.3389/fimmu.2022.960852

39. Mani H., Yen J.H., Hsu H.J., Chang C.C., Liou J.W. Hepatitis C virus core protein: Not just a nucleocapsid building block, but an immunity and inflammation modulator. Tzu. Chi. Med. J. 2021; 34(2): 139–147. DOI: 10.4103/tcmj.tcmj_97_21

40. Rezayat F., Esmaeil N., Rezaei A., Sherkat R. Contradictory Effect of Lymphocyte Therapy and Prednisolone Therapy on CD3+CD8+CD56+ Natural Killer T Population in Women with Recurrent Spontaneous Abortion. J. Hum. Reprod. Sci. 2023; 16(3): 246–256. DOI: 10.4103/jhrs.jhrs_8_23

41. Wang C., Liu X., Li Z., Chai Y., Jiang Y., Wang Q. et al. CD8(+)NKT-like cells regulate the immune response by killing antigen-bearing DCs. Sci. Rep. 2015; 5: 14124. DOI: 10.1038/srep14124

42. Dong M., Wang S., Pei Z. Mechanism of CD38 via NAD+ in the Development of Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Int. J. Med. Sci. 2023; 20(2): 262–266. DOI: 10.7150/ijms.81381

43. Takasawa S. CD38-Cyclic ADP-Ribose Signal System in Physiology, Biochemistry, and Pathophysiology. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(8): 4306. DOI: 10.3390/ijms23084306

44. Baghbani E., Noorolyai S., Shanehbandi D., Mokhtarzadeh A., Aghebati-Maleki L., Shahgoli V.K. et al. Regulation of immune responses through CD39 and CD73 in cancer: Novel checkpoints. Life Sci. 2021; 282: 119826. DOI: 10.1016/j.lfs.2021.119826

45. Zhao S., Si M., Deng X., Wang D., Kong L., Zhang Q. HCV inhibits M2a, M2b and M2c macrophage polarization via HCV core protein engagement with Toll-like receptor 2. Exp. Ther. Med. 2022; 24(2): 522. DOI: 10.3892/etm.2022.11448

46. Devi P., Ota S., Punga T., Bergqvist A. Hepatitis C Virus Core Protein Down-Regulates Expression of Src-Homology 2 Domain Containing Protein Tyrosine Phosphatase by Modulating Promoter DNA Methylation. Viruses 2021; 13(12): 2514. DOI: 10.3390/v13122514

47. Жданов В.В., Чайковский А.В., Пан Э.С. Роль звездчатых клеток в формировании ниши прогениторных клеток печени. Бюллетень сибирской медицины 2024; 23(1): 126–133. DOI: 10.20538/ 1682-0363-2024-1-126-133

Zhdanov V.V., Chaikovskii A.V., Pan E.S. Hepatic stellate cells and their role in the formation of the progenitor cell niche. Bulletin of Siberian Medicine 2024; 23(1): 126–133. (In Russ.). DOI: 10.20538/1682-0363-2024-1-126-133

48. Carter J.K., Friedman S.L. Hepatic Stellate Cell-Immune Interactions in NASH. Front. Endocrinol. (Lausanne) 2022; 13: 867940. DOI: 10.3389/fendo.2022.867940

Об авторах / Для корреспонденции

Савченко Андрей Анатольевич – д.м.н., профессор, руководитель лаборатории клеточно-молекулярной физиологии и патологии, Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук, обособленное подразделение «НИИ медицинских проблем Севера», Красноярск, Россия; aasavchenko@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-5829-672Х
Тихонова Елена Петровна – д.м.н., профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом постдипломного образования, Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, Красноярск, Россия; tihonovaep@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-6466-9609
Анисимова Анна Александровна – врач инфекционного отделения, Красноярская межрайонная клиническая больница скорой медицинской помощи имени Н.С. Карповича, Красноярск, Россия; tada1@mail.ru
Кудрявцев Игорь Владимирович – к.б.н., заведующий лабораторией клеточной иммунологии, отдел иммунологии, Институт экспериментальной медицины; доцент кафедры иммунологии, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия; igorek1981@yandex.ru; https://orcid.org/ 0000-0001-5637-2143
Анисимова Елена Николаевна – к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории клеточно-молекулярной физиологии и патологии, Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук, обособленное подразделение «НИИ медицинских проблем Севера», Красноярск, Россия; foi-543@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-6120-159X
Борисов Александр Геннадьевич – к.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории клеточно-молекулярной физиологии и патологии, Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук, обособленное подразделение «НИИ медицинских проблем Севера», Красноярск, Россия; 2410454@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-9026-2615

Взаимосвязь фенотипа NKT-клеток и степени фиброза печени у больных хроническим гепатитом С до и после лечения

Литература

Об авторах / Для корреспонденции

Похожие статьи