Первый опыт применения тенофовира при лечении больных ВИЧ-инфекцией в России


Юрин О.Г., Голиусова М.Д., Деулина М.О., Козырина Н.В., Коннов В.В., Нарсия Р.С., Буравцова Е.В., Ефремова О.С., Иванова Л.А., Иванникова Р.В., Коннов Д.С., Куимова У.А., Покровская А.В., Попова А.А., Серебровская Л.В., Суворова З.К., Покровский В.В.

Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва
Цель исследования. Предварительная оценка эффективности и безопасности применения тенофовира (TDF) в комбинации с ламивудином (3TC) в качестве нуклеозидной основы схемы антиретровирусной терапии (АРВТ) в условиях клинической практики в России.
Материалы и методы. Обобщены результаты, полученные к 24-й неделе лечения 45 больных ВИЧ-инфекцией, находившихся на схеме АРВТ, состоящей из нуклеозидной основы, включающей TDF производства компании «Хетеро Драгс Лимитед» (Индия), в сочетании с 3ТС. В качестве третьего препарата в схему АРВТ входили эфаверенз (EFV), лопинавир/ритонавир (LOV/r), атазанавир, бустированный ритонавиром (ATV/r), ралтегравир (RAL). 19 пациентов (1-я группа) ранее не получали АРВТ и 26 пациентов (2-я группа) уже находились на других схемах лечения. Статистическую обработку данных проводили с помощью непараметрических критериев.
Результаты. В 1-й группе было отмечено: снижение уровня РНК ВИЧ в крови у всех пациентов (неопределяемый уровень этого показателя был достигнут после 4 нед лечения у 26% пациентов, после 12 нед – у 50%, после 24 нед – у 72% пациентов, завершивших исследование; уровень менее 1000 копий/мл был достигнут в эти сроки соответственно у 58, 94 и 100% пациентов); повышение количества CD4-лимфоцитов к 24-й неделе лечения на 106 клеток/мкл в сравнении с исходным уровнем и на 142 клетки/мкл в сравнении с уровнем, ожидаемым при естественном течении болезни; повышение к 24-й неделе лечения медианы количества тромбоцитов в крови на 25 млрд/л (с 154 до 179 млрд/л), при этом минимальное значение в группе увеличилось с 26 до 109 млрд/л.
Во 2-й группе при переводе на схемы, включающие в качестве нуклеозидной основы сочетание TDF + 3ТС, было отмечено: отсутствие повышения уровня РНК ВИЧ в крови и сохранение ранее достигнутого неопределяемого ее уровня; отсутствие снижения количества CD4-лимфоцитов (отмеченное повышение на 37 клеток/мкл к 24-й неделе лечения по новой схеме было статистически не достоверно).
Клинического прогрессирования ВИЧ-инфекции и нежелательных явлений, связанных с применением TDF, в обеих группах не отмечено.
Заключение. Применение в течение 24 нед схем АРВТ, включающих в качестве нуклеозидной основы TDF + 3ТС, у пациентов обеих групп было эффективно и безопасно.

Антиретровирусная терапия (АРВТ) направлена на прекращение размножения вируса иммунодефицита человека, являющегося возбудителем ВИЧ-инфекции, т. е. она является этиотропной терапией этого заболевания. Современная АРВТ не позволят полностью излечить ВИЧ-инфекцию, но она способна эффективно тормозить развитие болезни и даже добиваться ремиссии вторичных заболеваний и восстановления трудоспособности [1, 2].

Обычно схема АРВТ включает в себя «нуклеозидную основу» (два препарата класса нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ – НИОТ) и третий препарат, которым может быть ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибитор протеазы (ИП), ингибитор интегразы (ИИ) или ингибитор хемокинового рецептора CCR5 [3, 4].

Основой успеха АРВТ является подбор такой комбинации препаратов, которая бы эффективно подавляла размножение вируса и хорошо переносилась, причем, поскольку АРВТ проводится пожизненно, т. е. препараты назначают на многие годы и даже десятилетия, важна именно хорошая долговременная их переносимость [3, 5]. Возникновение в процессе лечения побочных эффектов принимаемых препаратов может быть причиной прерывания терапии и повышения смертности [6].

В настоящее время в России в качестве нуклеозидной основы схемы АРВТ в основном используется сочетание зидовудина с ламивудином (ZDV/3TC). Однако ZDV из-за свойственных ему побочных эффектов (миелотоксичность в краткосрочном плане, липоатрофия в долгосрочном) наиболее авторитетными зарубежными руководствами рекомендуется лишь в качестве альтернативного препарата [7, 8], а в качестве приоритетного рекомендуется тенофовир (TDF) [5, 9–12]. Возможность применения TDF в качестве приоритетного препарата при составлении схем АРВТ предусмотрена и Клиническим протоколом диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией Национального научного общества инфекционистов России [4].

В России TDF был зарегистрирован лишь весной 2010 г., не вошел в список важнейших и жизненно необходимых препаратов, не закупается в рамках приоритетного национального проекта «Здоровье» и опыт его применения в популяции российских пациентов практически отсутствует, что обуславливает актуальность проблемы. Кроме того, за рубежом TDF применяется в основном в сочетании с эмтрицитабином (FTC) в виде комбинированного препарата TDF/FTC, который в России в настоящее время не доступен. Поэтому изучение эффективности и безопасности сочетания TDF с 3ТС также представляет интерес.

Материалы и методы

Проведен анализ результатов лечения в течение 24 нед 45 взрослых больных ВИЧ-инфекцией, находившихся под наблюдением в Федеральном научно-методическом центре по профилактике и борьбе со СПИДом (специализированный отдел эпидемиологии и профилактики СПИДа Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора), начавших получать схему АРВТ, включающую TDF. Лечение такими схемами АРВТ предлагалось всем пациентам, которые в период с 01.12.10 начинали получать АРВТ или которым требовалась ее коррекция. Обязательным условием было информированное согласие пациента, отсутствие противопоказаний к назначению TDF (указанных в инструкции по его применению), доступность для наблюдения в течение как минимум 1 года. Для женщин – отрицательный тест на беременность и отсутствие планов беременности в течение как минимум 1 года.

1-ю группу (19 человек) составили пациенты, ранее не получавшие АРВТ и имеющие показания к ее назначению. 2-ю (26 человек) – пациенты, уже находящиеся на АРВТ, которая требовала коррекции.

Из 45 пациентов мужчин было 24 (53%), женщин – 21 (47%). Возраст пациентов – от 25 до 49 лет, средний возраст составлял 32 года (медиана – 31 год).

TDF [дженерик, производимый компанией «Хетеро Драгс Лимитед» (Индия), выпускаемый под торговым названием «тенофовир»] разрешен к применению в Российской Федерации в апреле 2010 г. Препарат назначался в стандартной суточной дозе 0,3 г (по 1 таблетке 1 раз в сутки). Вторым препаратом, составляющим нуклеозидную основу схемы АРВТ, у всех пациентов был 3ТС.

Перед назначением схемы, включающей TDF, проводили клиническую оценку состояния больного (определение стадии и фазы болезни, вторичных и сопутствующих заболеваний), определение в крови количества CD4-лимфоцитов, концентрации РНК ВИЧ (вирусной нагрузки), общий анализ крови (с определением гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарной формулы), биохимическое исследование крови (АЛТ, АСТ, ЛДГ, билирубин, креатинин, мочевина, глюкоза, холестерин), общий анализ мочи. В процессе лечения обследование повторялось после 4-й, 12-й и 24-й недели.

Для оценки эффективности терапии использовались клинические (появление и течение вторичных заболеваний, изменение стадии болезни, смерть) и лабораторные критерии (изменение вирусной нагрузки и уровня CD4-лимфоцитов в крови, определение доли пациентов, достигших неопределяемого уровня РНК ВИЧ и уровня менее 1000 копий/мл через 12 и 24 нед лечения, оценка в те же сроки доли пациентов с уровнем CD4-лимфоцитов менее 50, 200 и 350 клеток/мкл. Кроме того, при оценке динамики уровня CD4-лимфоцитов проводили сравнение полученных показателей с ожидаемым их уровнем при естественном течении болезни, который рассчитывали, исходя из того, что при отсутствии АРВТ уровень CD4-лимфоцитов снижается в среднем на 70 клеток в год.

Для оценки переносимости терапии проводили регистрацию клинических и лабораторных нежелательных явлений, возникающих в период лечения, и оценку их связи с проводимой терапией, оценку динамики в процессе лечения уровня гемоглобина крови, сегментоядерных нейтрофилов, тромбоцитов, частоту и выраженность отклонения от нормы этих показателей, а также показателей биохимического анализа крови.

Учитывая малую численность наблюдаемых групп, статистический анализ полученных результатов осуществлялся с помощью следующих непараметрических критериев: критерия знаков, критерия Вилкоксона для сопряженных совокупностей и формулы Фишера.

Оценивались следующие гипотезы.

Для пациентов 1-й группы:

1. Схема терапии, включающая TDF + 3TC, замедляет прогрессирование ВИЧ-инфекции (уровень РНК ВИЧ снижается, уровень СD4-лимфоцитов повышается или не снижается).

2. Схема терапии, включающая TDF + 3TV, не замедляет прогрессирования ВИЧ-инфекции (уровень РНК ВИЧ повышается или не снижается, уровень СD4-лимфоцитов снижается).

Для пациентов 2-й группы:

1. Переход на схему терапии, включающей TDF + 3TC, замедляет прогрессирование ВИЧ-инфекции или не ухудшает ее течения (уровень РНК ВИЧ снижается или остается на неопределяемом уровне, уровень СD4-лимфоцитов повышается или не снижается).

2. Переход на схему терапии, включающей TDF + 3TC, приводит к прогрессированию ВИЧ-инфекции (уровень РНК ВИЧ становится определяемым, уровень СD4-лимфоцитов снижается).

Результаты и обсуждение

Из 19 пациентов 1-й группы («наивных») было 10 (53%) мужчин и 9 (47%) женщин. Медиана возраста пациентов составила 31 год (25–49 лет), 95% пациентов были в возрасте от 25 до 39 лет. Антитела к вирусу гепатита С были обнаружены у 5 (26%) пациентов, HBsAg не был обнаружен ни в одном случае. Наиболее вероятным путем заражения у 5 (25%) пациентов было внутривенное употребление психоактивных веществ, у остальных заражение, вероятно, произошло половым путем.

Схему TDF + 3TC + эфавиренз (EFV) получали 17 пациентов. 2 пациентам из-за наличия ограничений для применения EFV (ночной режим работы) были назначены ИП: атазановир + ритонавир (ATV/r) одному и лопинавир/ритонавир (LPV/r) – другому. В процессе лечения 4 (21%) пациентам EFV был заменен на LPV/r. Причиной замены у 3 (16%) пациентов была плохая клиническая переносимость EFV, у 1 (5%) – повышение АЛТ. Замены нуклеозидной основы в этих случаях не проводилось, терапия не прерывалась. 1 пациентка выбыла из-под наблюдения после 12-й недели лечения в связи с изменением места жительства.

У 13 (68%) пациентов ВИЧ-инфекция находилась в субклинической стадии (стадия 3), у 4 (21%) – в стадии 4А, у 2 (11%) – в стадии 4Б. Клинического прогрессирования ВИЧ-инфекции (перехода в более позднюю стадию или в фазу прогрессирования) в процессе лечения не было отмечено ни в одном случае.

Медиана уровня РНК ВИЧ (вирусной нагрузки) перед началом терапии составила 33 227 копий/мл (от 8504 до 1 634 467 копий/мл), после 4 нед лечения – 741 (30 005 – менее 50 копий/мл), после 12 нед – менее 50 (54 469 – менее 50 копий/мл), после 24 нед – менее 50 (624 – менее 50 копий/ мл). Снижение вирусной нагрузки в сравнении с уровнем перед началом терапии стало достоверно, начиная с 4-й недели (р < 0,01).

Данные об изменении в процессе лечения доли пациентов с неопределяемым (менее 50 копий/мл) уровнем РНК ВИЧ и уровнем РНК ВИЧ менее 1000 копий/мл у пациентов 1-й группы представлены на рис. 1.

Рисунок 1

Обращает на себя внимание, что неопределяемый уровень РНК ВИЧ (менее 50 копий/мл) перед началом терапии не был отмечен ни у одного пациента, однако в процессе лечения доля таких пациентов нарастала. Это нарастание стало статистически достоверно уже с 4-й недели лечения, достигнув к 24-й неделе 69%. Одновременно уже с 4-й недели стала снижаться доля пациентов с высоким уровнем вирусной нагрузки. Начиная с 4-й недели лечения вирусная нагрузка более 100 000 копий/мл не регистрировалась. К 24-й неделе лечения уровень РНК ВИЧ в крови не превышал 1000 копий/мл ни у одного пациента. Индивидуальный анализ показал, что пятизначные цифры уровня РНК ВИЧ, отмечавшиеся на 4-й и 12-й неделе лечения, принадлежали одному пациенту. К 24-й неделе этот уровень снизился у него до 624 копий/мл. Вероятная причина – недостаточная приверженность к терапии.

Данные о динамике уровня CD4-лимфоцитов в крови у пациентов 1-й группы представлены на рис. 2. Видно, что на фоне проводившейся терапии отмечалось повышение уровня CD4-лимфоцитов. Оно стало статистически достоверно, начиная с 4-й недели лечения. Обращает на себя внимание также тенденция к повышению минимального уровня CD4-лимфоцитов (с 19 клеток/мкл при начале терапии до 47 на 24-й неделе). К 24-й неделе лечения медиана уровня CD4-лимфоцитов на 106 клеток/мкл превышала исходный уровень и на 142 клетки/мкл – уровень, ожидаемый при естественном течении болезни.

Рисунок 2

Пациенты с уровнем CD4-лимфоцитов менее 350 клеток/мкл (иммунологическое показание для назначения АРВТ) перед началом лечения составляли в 1-й группе 90% (17 человек), к 4-й неделе их доля снизилась до 47% (9 человек), на 12-й составила 67% (12 человек), на 24-й – 50% (9 человек).

Изменение в процессе лечения доли пациентов с уровнем CD4-лимфоцитов менее 350 клеток/мкл (иммунологическое показание к назначению АРВТ) и менее 200 клеток/мкл (высокий риск развития оппортунистических заболеваний и показание к химиопрофилактике пневмоцистной пневмонии) представлены на рис. 3. Видна тенденция к снижению доли пациентов с низким иммунным статусом в процессе лечения, однако эта тенденция была статистически достоверна только для пациентов с уровнем CD4-лимфоцитов менее 350 клеток/мкл на 4-й и 24-й неделе лечения.

Рисунок 3

У 3 (16%) пациентов 1-й группы в процессе лечения появились жалобы на головокружение, плохой сон. Это было расценено как побочный эффект EFV (наиболее частые проявления при лечении этим препаратом), который был заменен на LPV/r, после чего данные симптомы исчезли.

Изменений в анализе мочи в процессе лечения обнаружено не было.

Поскольку при использовании наиболее широко применяемого в России НИОТ ZDV, альтернативой которому и становится TDF, самым тяжелым из ранних побочных эффектов является угнетение кроветворения (анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения), была проанализирована динамика таких показателей, как уровень гемоглобина, гранулоцитов и тромбоцитов в крови.

Уровень гемоглобина (по медиане) перед началом лечения составил 137 г/л (минимум – 85 г/л, максимум – 163), после 4 нед лечения – 136 г/л (86–167 г/л), после 12 – 134 г/л (79–161 г/л), после 24 – 135 г/л (93–165 г/л), т. е. изменения этого показателя в процессе лечения не отмечалось. Также не отмечено изменений доли пациентов с пониженным уровнем гемоглобина в процессе лечения. У 3 пациентов перед началом терапии он был ниже нормы, у 1 из них он достигал второго уровня токсичности. В процессе лечения прогрессирования анемии у них не отмечалось.

Медиана уровня нейтрофилов в процессе лечения не изменилась. Перед его началом она составляла 2,81 млрд/л (минимум – 1,06 млрд/л, максимум – 4,6), после 4 нед лечения – 3,02 млрд/л (1,76–4,76 млрд/л), после 12 – 2,81 млрд/л (1,0–4,54 млрд/л), после 24 – 2,82 млрд/л (1,65–4,8 млрд/л).

У 2 пациентов с исходно умеренно сниженным (первая степень токсичности) уровнем нейтрофилов на фоне терапии произошло его восстановление. У 1 пациента на 12-й неделе отмечено транзиторное снижение этого показателя, не требовавшее лечения или коррекции терапии.

Данные о динамике уровня тромбоцитов в крови пациентов 1-й группы представлены на рис. 4.

Рисунок 4

В процессе лечения количество тромбоцитов в крови пациентов 1-й группы (начавших АРВТ) нарастало и после 12 нед лечения стало статистически достоверно. Обращает на себя внимание тенденция к повышению минимального уровня тромбоцитов, отмечаемая в этой группе пациентов.

Также отмечена тенденция к уменьшению в процессе лечения количества пациентов с тромбоцитопенией. Перед началом лечения их доля составляла 48%, после 4-й недели – 37%, после 12-й – 16% (p < 0,05), после 24-й – 28%. При этом на 24-й неделе лечения ни у одного пациента тромбоцитопения не достигала даже первого уровня токсичности. Это относится и к 3 пациентам, имевшим перед началом терапии тромбоцитопению третьего уровня токсичности.

Достоверных изменений доли пациентов с повышенным уровнем АЛТ в процессе лечения не отмечено (21% до начала лечения, 21% после 4-й недели, 26% – после 12-й и 22% – после 24-й). У 1 пациента, имеющего в качестве сопутствующего заболевания гепатит С, после 12-й недели лечения было отмечено повышение АЛТ до уровня, соответствующего третьей степени токсичности. В связи с этим была произведена замена EFV на менее гепатотоксичный LPV/r, при этом прием остальных препаратов, входящих в схему лечения (TDF + 3TC), был продолжен. К 24-й неделе терапии АЛТ снизилась у этого пациента до уровня, соответствующего второй степени токсичности.

Уровень креатинина у всех пациентов был в пределах нормы как до начала лечения, так и при его проведении.

Уровень билирубина перед началом лечения был повышен у 1 пациента 1-й группы (до первой степени токсичности за счет прямой фракции). Впоследствии уровень билирубина у этого пациента нормализовался. У 1 пациента, получавшего схему АРВТ, включающую ATV/r, начиная с 12-й недели лечения было отмечено повышение билирубина (за счет непрямой фракции) до второй-третьей степени токсичности. Поскольку гипербилирубинемия является типичным осложнением лечения с применением ATV и не угрожает здоровью, назначенная терапия данному пациенту была продолжена.

Во 2-ю группу пациентов (ранее получавших АРВТ), вошли 14 (54%) мужчин и 12 (46%) женщин.

Медиана возраста пациентов 2-й группы составила 31 год (минимум – 24 года, максимум – 43), большинство пациентов входили в возрастные группы 30–39 лет (60%) и до 30 лет (32%).

Потребители инъекционных наркотиков составляли 19%. Среди мужчин их было 29%, среди женщин – 8%.

Антитела к вирусу гепатита С были обнаружены у 9 (35%) пациентов, HBsAg – у 3 (12%).

Во 2-й группе в субклинической стадии ВИЧ-инфекции (стадия 3) находились 14 пациентов, у остальных уже развилась стадия вторичных заболеваний (у 9 – 4А, у 1 – 4Б, у 2 – 4В).

Причинами смены схемы АРВТ на новую, включающую в качестве нуклеозидной основы сочетание TDF с 3ТС, были:

• замена ранее получаемой трувады (TDF + FTC) – у 8 пациентов;

• оптимизация терапии (замена препаратов с более высокой митохондриальной токсичностью) – у 6 пациентов;

• непереносимость ранее проводимой терапии – у 11 пациентов;

• неэффективность ранее проводимой терапии – у 1 пациента.

В качестве третьего препарата использовали EFV у 8 пациентов, ралтегравир (RAL) – у 8, LPV/r – у 5, невирапин (NVP) – у 2, ATV/r – у 2. В процессе лечения у 2 пациентов была произведена замена третьего препарата. В 2 случаях EFV из-за непереносимости был заменен на LPV/r (после 4-й и 12-й недели лечения), в 1 случае RAL был заменен на LPV/r (после 12-й недели лечения). При этом замена нуклеозидной основы не проводилась, терапия не прерывалась.

Из наблюдения выбыли 2 пациента после 4-й и 12-й недели лечения из-за перемены места жительства. Нежелательных явлений за время применения TDF у этих пациентов не было. У 1 пациента после 2 нед лечения появилась сыпь, вероятно, связанная с приемом EFV. Однако пациент отказался от замены только этого препарата и, в соответствии с собственными пожеланиями, был переведен на ранее получаемую терапию (LPV/r + ddI + 3TC), на фоне которой нежелательные проявления не возникали.

Клинического прогрессирования ВИЧ-инфекции (перехода в ее более позднюю стадию или из фазы ремиссии в фазу прогрессирования) в процессе лечения не отмечено ни в одном случае.

Медиана уровня РНК ВИЧ (вирусной нагрузки) перед началом терапии у пациентов 2-й группы была менее 50 копий/мл (неопределяемый уровень) и оставалась таковой на протяжении всех 24 нед лечения. Максимальный уровень вирусной нагрузки перед началом лечения составлял 93 439 копий/ мл, после 4 нед лечения – 15 793 копий/мл, после 12 нед – 628 копий/мл, после 24 нед – 70 копий/мл.

Данные об изменении распределения пациентов 2-й группы в зависимости от уровня РНК ВИЧ представлены на рис. 5.

Рисунок 5

Как и можно было ожидать, неопределяемый уровень РНК ВИЧ (менее 50 копий/мл) отмечался у большинства (77%) пациентов 2-й группы уже перед началом терапии. Наметившаяся тенденция к нарастанию доли таких пациентов в процессе дальнейшего лечения была статистически не достоверна. Также не имела статистического подтверждения и тенденция к снижению доли пациентов с уровнем вирусной нагрузки более 1000 копий/ мл (на 12-й и 24-й неделе лечения такие показатели не отмечены ни у одного пациента).

Индивидуальный анализ изменения вирусной нагрузки показал, что у всех 3 пациентов, имевших перед переходом на схему АРВТ, содержащую в качестве нуклеозидной основы TDF + 3TC, уровень РНК ВИЧ более 1000 копий/мл, к 24-й неделе лечения произошло его снижение до неопределяемого. У 1 пациента неопределяемый уровень вирусной нагрузки был достигнут после 4-й, у 1 – после 12-й и у 1 – после 24-й недели лечения.

У 1 пациента, перешедшего на схему EFV + TDF + 3TC с ранее получаемой схемы LPV/r + ddI + 3TC и имевшего неопределяемый уровень вирусной нагрузки, на 2-й неделе лечения появилась сыпь, приведшая к прекращению пациентом приема препаратов и подъему к 4-й неделе вирусной нагрузки до 15 793 копий/мл. Появление сыпи было расценено как побочный эффект применения EFV (характерный для данного препарата), и пациенту было предложено продолжить лечение, заменив EFV. Однако он предпочел вернуться к ранее принимаемой схеме, несмотря на предоставленную ему информацию о ее худшей долговременной безопасности.

Еще у 2 пациентов, имевших при переходе на схему лечения, включающую TDF + 3ТС, неопределяемую вирусную нагрузку, после 12-й недели отмечалось транзиторное (однократное) ее повышение до уровня, не превышающего 1000 копий/мл.

Данные о динамике уровня CD4-лимфоцитов в крови пациентов 2-й группы в процессе лечения представлены на рис. 6.

Рисунок 6

К 24-й неделе лечения медиана уровня CD4-лимфоцитов превышала уровень, отмеченный перед его началом, на 37 клеток/мкл и была на 73 клетки/мкл выше уровня, ожидаемого при естественном течении болезни. Минимальный уровень CD4-лимфоцитов, отмеченный в группе, увеличился на 46 клеток/мкл. Несмотря на это повышение уровня CD4-лимфоцитов во 2-й группе было статистически не достоверно. Также статистически не достоверно было снижение доли пациентов с низким (менее 350 и менее 200 клеток/мкл) количеством CD4-лимфоцитов (рис. 7).

Рисунок 7

В отличие от абсолютного числа CD-лимфоцитов повышение их процентного показателя к 24-й неделе лечения было статистически достоверно (p < 0,05). Медиана этого показателя перед началом лечения составляла 25% (5–41%), после 4-й недели – 25% (5–40%), после 12-й – 28% (5–40%), после 24-й – 32% (8–39%).

Нежелательные явления, приведшие к изменению проводимой терапии, отмечались у 3 (12%) пациентов 2-й группы. Во всех случаях они были связаны с приемом EFV и разрешились после замены этого препарата. Клинических нежелательных явлений, связанных с другими препаратами, выявлено не было.

Изменений в анализе мочи в процессе лечения обнаружено не было.

При клиническом анализе крови пациентов 2-й группы достоверных изменений медианы уровня гемоглобина, гранулоцитов и тромбоцитов в процессе лечения не было отмечено. Отмечавшееся на разных этапах лечения у 20–29% пациентов снижение уровня гемоглобина не превышало первой степени токсичности. У единичных пациентов на разных сроках лечения отмечалось снижение уровня нейтрофилов, не превышающее первой степени токсичности. Уровень тромбоцитов был в пределах нормы у подавляющего большинства (83–84%) пациентов, у 12–17% на разных сроках лечения отмечалось снижение, не превышающее первой степени токсичности. У 1 пациента при начале приема схемы, включающей TDF + 3TC, отмечался уровень тромбоцитов 70 млрд/л (вторая степень токсичности). К 4-й неделе лечения этот уровень повысился до 101 млрд/л, т. е. не достигал и первой степени токсичности.

Достоверных изменений доли пациентов с повышенным уровнем АЛТ в процессе лечения не было отмечено. У подавляющего большинства (84–91%) пациентов уровень АЛТ был в пределах нормы или незначительно повышен, не достигая первой степени токсичности. У 2 пациентов, имевших перед переходом на лечение схемой, содержащей TDF, уровень АЛТ, соответствующий второй степени токсичности, на фоне новый схемы лечения произошло снижение уровня этого фермента в одном случае до нормы, в другом – до первой степени токсичности. У 1 пациента, имевшего изначально нормальный уровень АЛТ, после 24-й недели лечения отмечено его повышение до второй степени токсичности; вероятной причиной этого является применение EFV.

Уровень креатинина у всех пациентов 2-й группы в ходе лечения был в пределах нормы.

Достоверных изменений доли пациентов с повышенным уровнем билирубина в процессе лечения не отмечено. У подавляющего числа (82–92%) пациентов уровень билирубина был в пределах нормы. Индивидуальный анализ пациентов, имеющих повышенный уровень билирубина, показал, что во всех случаях это повышение отмечалось у пациентов, получавших ATV. Поскольку гипербилирубинемия является типичным осложнением лечения с применением ATV и не угрожает здоровью пациента, назначенная терапия данным пациентам была продолжена.

Таким образом, анализ результатов первых 24 нед применения схем АРВТ, включавшей в свою нуклеозидную основу TDF производства компании «Хетеро Драгс Лимитед» (Индия) и 3ТС при использовании в качестве третьего препарата ННИОТ, ИП или ИИ, у больных ВИЧ-инфекцией, не получавших АРВТ и получавших ранее другие схемы лечения, показал вирусологическую и иммунологическую эффективность, хорошую переносимость и безопасность.

В группе пациентов, ранее не получавших АРВТ, отмечено снижение к 24-й неделе лечения вирусной нагрузки до неопределяемого (менее 50 копий/мл) уровня у 72% пациентов и до уровня менее 1000 копий/мл у всех пациентов. К этому же сроку произошло повышение медианы уровня CD4-лимфоцитов на 104 клетки/мкл в сравнении с исходным уровнем.

В группе пациентов, ранее получавших АРВТ и перешедших на схему, содержащую TDF, к 24-й неделе лечения по новой схеме повышения вирусной нагрузки не отмечалось (она оставалась на неопределяемом уровне), а уровень CD4-лимфоцитов, по крайней мере, не снижался (его повышение было статистически не достоверным).

Клинического прогрессирования ВИЧ-инфекции или развития нежелательных явлений, связанных с приемом TDF, у пациентов обеих групп не было отмечено.

АРВТ, включающая в качестве нуклеозидной основы TDF с 3ТС, может применяться как при начале терапии, так и для замены ранее применявшихся НИОТ, в том числе при их непереносимости.


Литература


1. Бартлетт Д., Галлант Д., Фам П. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. М.: Р. Валент, 2012. 528 с.
2. ВИЧ-инфекция и СПИД. Клинич. рекомендации. Под ред. В.В. Покровского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
3. Хоффман К., Рокштро Ю.К. Лечение ВИЧ-инфекции 2011. Available from http://www.hivbook.com.
4. Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В. и др. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией. Национальное научное общество инфекционистов. Эпидемиол. инфекц. болезни. Актуал. вопр. 2012; 6, приложение. 27 с.
5. Обследование и антиретровирусная терапия у взрослых и подростков: Клинический протокол для Европейского региона ВОЗ (обновленная версия 2011 г.). Под ред. Jens Lundgren, Lars Peters, Irina Eramova. Копенгаген: ВОЗ, 2011.
6. Keiser O., Fellay J., Opravil. M. et al. Adverse events to antiretrirals in Swiss HIV Cohort Study: effect of mortality and treatment modification. Antivir. Ther. 2007; 12(8): 1157–1164.
7. Koka P.S., Reddy S.T. Cytopenias in HIV infection: mechanisms and alleviation of hematopoietic inhibition. Curr. HIV Res. 2004; 2: 275–282.
8. Levine А.М., Scadden D.T., Zaia J.A. et al. Hematologic aspects of HIV/AIDS. Hematology 2001; 2: 463–478.
9. British HIV Association (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy 2012. 4th February 2012. Available from http: //www.bhiva.org
10. Guidelines for the clinical management and treatment of HIV-infected adults in Europe (Version 6,0; October 2011). European AIDS Clinical Society (http://www.europeanaidsclinicalsociety.org).
11. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Developed by the panel on clinical practices for treatment of HIV infection convened by the Department of Health and Human Services (DHHS) March 27, 2012. Available from http://www.AIDSinfo.nih.gov.
12. Thompson M.A., Aberg J.A., Hoy J.F. et al. Antiretroviral treatment of adult HIV infection: 2012 recommendations of the International AIDS Society-USA panel. JAMA 2012; 308(4): 387–402.
13. McCune J.M. The dynamycs of CD4+ T-cell depletion in HIV disease. Nature 2001; 410: 974–979.


Об авторах / Для корреспонденции


Юрин Олег Геральдович – д-р мед. наук, вед. науч. сотр. Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора
Адрес: 111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а
Телефон: +7(495) 365-30-09
E-mail: oleg_gerald@mail.ru

Сведения об авторах:
Голиусова Марина Дмитриевна – мл. науч. сотр.; mad2501@yandex.ru
Деулина Марина Олеговна – науч. сотр.; de-marik@yandex.ru
Козырина Надежда Владимировна – канд. мед. наук, науч. сотр.; nad-kozyrina@yandex.ru
Коннов Владислав Владиславович – мл. науч. сотр.; konnov.vlad@gmail.com
Нарсия Роза Сергеевна – менеджер клинико-диагностического отд.; narsia@hivrussia.net
Буравцова Евгения Васильевна – зав. клинико-диагностическим отд-нием; buravtsova@hivrussia.net
Ефремова Оксана Снаниславовна – аспирант; ks517@yandex.ru
Иванова Лариса Александровна – науч. сотр.; iwanova.larisa@yandex.ru
Иванникова Регина Викторовна – биолог клинико-диагностической лаб.; rivannikova@yandex.ru
Коннов Данила Сергеевич – канд. мед. наук., науч. сотр.; kodanila@yandex.ru
Куимова Ульяна Андреевна – мл. науч. сотр.; ula-girl@mail.ru
Покровская Анастасия Вадимовна – канд. мед. наук, науч. сотр.; pokrovskaya_av@mail.ru
Попова Анна Анатольевна – канд. мед. наук, науч. сотр.;
asya-med@mail.ru
Серебровская Лидия Васильевна – канд. мед. наук, ст. науч. сотр.; serebrovskaja@yandex.ru
Суворова Зоя Константиновна – канд. мед. наук, ст. науч. сотр.; zksu@inbox.ru
Покровский Вадим Валентинович – акад. РАМН, д-р мед. наук, зав. отд. эпидемиологии и профилактики СПИД; pokrovsky@hivrussia.net


Похожие статьи


Бионика Медиа