До настоящего времени хронический гепатит С (ХГС) остается одной из актуальнейших проблем современной медицины. Несмотря на появление новых препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) и их высокую эффективность, доступ к лечению у подавляющего большинства больных во всем мире ограничен. Кроме того, чем длительнее заболевание, тем выше риск развития неблагоприятных исходов, таких как цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК).

По оценке ВОЗ, на 2019 г. в мире зарегистрировано 58 млн чел., живущих с вирусом гепатита С (ВГС), из них 1,5 млн чел. были инфицированы впервые [1]. Риск развития ЦП в течение последующих 20 лет колеблется от 15 до 30%. ГС распространен во всем мире: в странах Восточного Средиземноморья и Европейского региона инфицированы 12 млн чел., в Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана – по 10 млн, в Африканском регионе – 9 млн, в Америке – 5 млн. От ГС в 2019 г. умерли приблизительно 290 000 чел., главным образом в результате ЦП и ГЦК – первичного рака печени.

В мае 2016 г. Всемирная ассамблея здравоохранения приняла первую «Глобальную стратегию сектора здравоохранения по вирусному гепатиту на 2016–2021 гг.». Главной целью стратегии является элиминация вирусного гепатита как проблемы общественного здравоохранения. Это нашло отражение в глобальных задачах по сокращению к 2030 г. числа новых случаев инфицирования вирусным гепатитом на 90% и смертности от него на 60% [1].

Появление в 2015 г. ПППД положило начало настоящей медицинской революции – стало возможным полное и окончательное излечение от ГС. Теоретически все пациенты с ГС теперь могут получать терапию и полностью излечиваться [2, 3].

В обновленном руководстве ВОЗ (2018 г.) рекомендуется проводить терапию на основе пангенотипных ПППД всех лиц с хронической инфекцией ВГС в возрасте 12 лет и старше. ПППД позволяет излечивать большинство инфицированных, при этом курс лечения является коротким (обычно от 8–12 до 24 нед.), его продолжительность зависит от отсутствия или наличия ЦП [2].

Во многих странах с высоким уровнем доходов и уровнем доходов выше среднего стоимость лечения остается высокой, но есть страны, в которых благодаря появлению препаратов-дженериков цены резко снизились.

Необходимо продолжить наблюдение за пациентами с выраженным фиброзом (F3–4 по шкале METAVIR) и ЦП, поскольку устойчивый вирусологический ответ (УВО) снизит, но не устранит риск развития ГЦК [2].

За последнее время в Российской Федерации отмечается снижение заболеваемости ХГС. Так, она сократилась с 30,9 на 100 тыс. населения в 2019 г. до 16,4 в 2021 г.1. По количеству больных ХГС Россия занимает 5-е место в мире [4], однако лечение получают лишь 29 600 из 5,7 млн инфицированных что составляет лишь 5%1.

В связи с тем, что ХГС характеризуется прогрессирующим формированием фиброза печени (ФП), а в дальнейшем ЦП и ГЦК, увеличивается смертность от этих осложнений. Так, смертность от ЦП занимает 9-е место в мире среди всех причин смерти и 6-е среди лиц трудоспособного возраста, что составляет 14–30 случаев на 100 тыс. населения [4]. В РФ этот показатель значимо больше – 60,5 случая на 100 тыс. населения [5]. Самым неблагоприятным исходом ХГС, кроме ЦП, является развитие ГЦК. В мире, по данным ВОЗ, ежегодно от ЦП и ГЦК в исходе ХГС умирают приблизительно 399 000 чел. [6].

Рак печени по распространенности занимает 6-e место среди всех злокачественных заболеваний, 3-е место среди причин смерти от рака и 1-е место среди причин смерти пациентов с ЦП [7]. На долю ГЦК – наиболее распространенной формы рака печени – приходится около 90% случаев заболевания. Значимыми факторами риска развития ГЦК являются инфекции, вызванные вирусом гепатита В (ВГВ), на долю которого приходится до 50% случаев [8], и ВГС, доля которого снизилась благодаря УВО пациентов на противовирусные препараты [9]. Тем не менее пациенты с ЦП по-прежнему считаются подверженными высокому риску формирования ГЦК, даже после элиминации ВГС.

Наиболее высокие показатели заболеваемости и смертности от ГЦК наблюдаются в странах Восточной Азии и Африки, однако растет заболеваемость и в разных частях Европы и США. Самая высокая заболеваемость ГЦК отмечается в Монголии. ВГВ является основным этиологическим фактором в большинстве регионов Азии (за исключением Японии), Южной Америки и Африки, ВГС преобладает в Северной Америке, Японии, Западной Европе [8]. В Центральной и Восточной Европе основным фактором риска является употребление алкоголя [7, 10].

ВГС представляет собой РНК-содержащий вирус, который не интегрируется в геном хозяина. Развитие ГЦК происходит вследствие воспалительно-регенераторных процессов на фоне цирротической трансформации печени.

Несмотря на успехи противовирусной терапии больных ХГС, смертность от ХГС/ГЦК остается высокой, особенно среди пожилых людей. В Америке провели исследование, в котором анализировали смертность от ГЦК с 1999 по 2018 гг. Смертность, обусловленная ГЦК, увеличивалась на 2,1% ежегодно. Показатели смертности от ГЦК, связанной с ВГС, увеличивались с 1999 по 2012 гг. с 7,6 до 10,2%, а затем ежегодно снижались на 1,3%. Среди людей старше 65 лет смертность возрастала на 7,3% в год [11].

В 2022 г. N. Veracruz и соавт. [12] опубликовали результаты анализа заболеваемости и смертности, связанных с наличием ХГВ и ХГС, осложненных ЦП и ГЦК с 2010 по 2019 гг. в 21 регионе мира. Заболеваемость ХГС снижалась до 2015 г., после чего вновь начала расти. Заболеваемость ЦП, обусловленным ХГС, увеличилась на 5,3%, а ГЦК, связанной с ХГВ, оставалась стабильной.

При использовании противовирусной терапии прямого действия все большее количество пациентов достигают УВО, что приводит к снижению риска развития ГЦК на 50–80%. Однако у пациентов с ЦП, вызванным ВГС, даже после успешной противовирусной терапии сохраняется постоянный риск развития ГЦК: они должны оставаться под пристальным динамическим наблюдением специалистов различных областей [7, 11–15].

По опубликованным в 2017 г. результатам исследования, проведенного во Франции [15], сделаны выводы о влиянии противовирусной терапии больных ХГС с УВО на риск возникновения ГЦК у пациентов с ЦП. Были проанализированы данные 1323 больных с подтвержденным диагнозом ЦП в исходе ХГС, которые наблюдались с 2006 по 2012 гг. Все пациенты получали противовирусную терапию и были разделены на 2 группы в зависимости от УВО, который был достигнут у 668 (50,5%) больных. Уменьшение частоты ГЦК было достоверно выше у пациентов с УВО.

F. Kanwal и соавт. [9] в 2017 г. опубликовали результаты исследования риска развития ГЦК у больных ХГС на фоне противовирусной терапии ПППД после достижения УВО. Из 22 500 пациентов, получавших ПППД, 19 518 (86,7%) имели УВО, 2982 (13,3%) его не имели. ЦП был диагностирован у 8775 (39%). У 271 больного был зарегистрирован новый случай ГЦК, в том числе у 183 пациентов с УВО (0,94%). В сравнении с пациентами с УВО у пациентов без УВО риск ГЦК был значительно выше (3,45 против 0,90 ГЦК/100 человеко-лет). Самая высокая ежегодная заболеваемость ГЦК отмечена среди пациентов с ЦП (1,82 против 0,34 ГЦК/100 человеко-лет среди пациентов без ЦП).

С 2000 по 2015 г. проводилось динамическое наблюдение за 48 135 больными, которым проводили противовирусное лечение ХГС. ПППД получали 29 033 чел., а 19 102 чел. получали схемы на основе ИФН. Пациенты наблюдались после окончания лечения до 2019 г. К моменту окончания исследования было выявлено 1509 случаев ГЦК. Установлено, что у пациентов, у которых до начала лечения был ЦП с фиброзом > 3,25, наблюдали более высокую годовую заболеваемость ГЦК (3,66%), чем у больных с фиброзом < 3,25 (1,16%). У пациентов с ЦП с фиброзом > 3,25, получавших ПППД, годовой риск ГЦК после УВО снизился до 2,4% к 4-му году; а у получавших ИФН пациентов с фиброзом > 3,25 ежегодный риск ГЦК оставался выше 2% даже через 10 лет после УВО. Пациенты, у которых до начала лечения ЦП не регистрировали, имели низкий риск развития ГЦК, за исключением пациентов с оценкой фиброза > 3,25, у которых риск формирования ГЦК сохранялся [13].

В ранее опубликованном нами исследовании эффективности ПППД в лечении пациентов с ХГС также были отмечены высокая клиническая эффективность этих препаратов, их хорошая переносимость и возможность уменьшения стадии ФП после курса лечения. Через 48 нед. после окончания терапии доля больных со стадией F0 увеличилось до 71,4%, со стадией F4 – уменьшилась до 2,9%, что свидетельствует о довольно быстром обратном развитии ФП [16].

О.Н. Хохлова и соавт. [17] выявили особенности иммунологических сдвигов на фоне терапии ПППД путем сравнения изменений количественных параметров плазмоцитоидных дендритных клеток (pDCs) и показателей иммунного статуса у больных ХГС до терапии, на фоне приема различных схем терапии и в катамнезе (48 нед. после терапии). Всего обследовано 137 больных ХГС и 12 здоровых лиц. Из них 78 чел. обследованы до начала терапии, 59 чел. – на фоне терапии (лечение препаратами ИФН получали 25 чел., ПППД – 34 чел.), в катамнезе обследован 31 чел. из группы пациентов, получавших различные схемы противовирусного лечения. Было выявлено, что количество pDCs изменяется в зависимости от типа проводимой терапии ХГС. В группе больных, получавших препараты ИФН, на фоне лечения отмечено выраженное истощение пула клеток по сравнению с группой получавших ПППД. Однако по окончании терапии эти различия нивелировались. При исследовании иммунного статуса показано, что показатель Т-цитотоксических лимфоцитов (CD3+/CD8+) достоверно снизился и составил 21% по сравнению с показателем до лечения (25,8%; p = 0,05). Кроме того, отмечено двукратное снижение как относительного, так и абсолютного количества активированных Т-клеток, несущих маркеры (CD3+/CD56+). Авторы делают вывод, что количественные показатели pDCs меняются в зависимости от типа проводимой терапии, что может лежать в основе отсроченных изменений и формирования иммунологических особенностей, связанных с быстрой эрадикацией ВГС из организма. Однако общие показатели иммунного статуса остаются относительно стабильными, за исключением цитотоксических Т-лимфоцитов и активированных Т-клеток, несущих маркеры NK-клеток.

С января 2010 г. по декабрь 2019 г. в Китае проводили исследование, в ходе которого оценивали влияние алкоголя на клинические исходы у пациентов с ЦП, вызванным ВГВ и ВГС. 22 287 больных ЦП были разделены на 5 групп в соответствии с этиологией: алкоголь (A), ХГВ (ВГВ), ХГВ на фоне приема алкоголя (ХГВ + A), ХГС и ХГС на фоне приема алкоголя (ХГС + A). ГЦК реже встречалась в группе A (10,3%) в сравнении с группой ХГВ (42,4%) и группой ХГС (20,8%). Первичный рак печени чаще диагностировали в группе ХГВ + A в сравнении с группой ХГВ (52,2% против 42,2%), а также в группе ХГС + A в сравнении с группой ХГС (34,3% против 20,8%). Также в ходе этого исследования было показано, что доля ГЦК снижалась в зависимости от длительности воздержания от алкоголя и факта противовирусной терапии в анамнезе. Пациенты в группах ХГВ + A и ХГС + A с обоими видами лечения (противовирусная терапия и воздержание от алкоголя) имели более низкий риск развития ГЦК, чем больные этих же групп без какого-либо лечения [18].

Цитокины (ЦК) представляют собой ключевые иммуномодулирующие молекулы, участвующие в защитном механизме против вирусной инфекции. Вариации, возникающие в результате однонуклеотидных полиморфизмов в генах ЦК, могут сильно влиять на продукцию ЦК, что, в свою очередь, нарушает общий иммунный ответ. Таким образом, от уровня и соотношения ЦК зависит хронизация вирусной инфекции с переходом в ЦП или развитие ГЦК [19]. Следовательно, ЦК играют неотъемлемую роль в иммунном ответе хозяина и могут быть критическим фактором, определяющим продолжительность и тяжесть вирусной инфекции, а также формирование ФП и развитие ГЦК.

IL-10 представляет собой противовоспалительный цитокин, секретируемый моноцитами, Т-клетками, В-клетками, небольшой фракцией естественных киллеров, макрофагами и дендритными клетками. Считается, что IL-10 непосредственно вовлечен в прогрессирование заболевания печени, связанного с ХГС. Существуют противоречивые результаты, которые могут быть связаны с этническими различиями, проведением исследований в разных группах населения, малой выборкой. Предполагают 3 различных полиморфизма – 1082 G/A (rs1800896), -819 C/T (rs1800871) и -592 С/A (rs1800872), связанных с ЦП [20]. В некоторых исследованиях [21–23] сообщается о корреляции между полиморфизмом гена IL-10 и прогрессированием ХГС, хронических заболеваний печени и ГЦК.

Был проведен анализ публикаций из PubMed, Embase, Cochrane Library, Web of Science, Google Scholar, SinoMed (CNKI и Wanfang), в которых оценивали связь между полиморфизмом генов IL-6, -10 и риском формирования ЦП [21]. После комплексного поиска были отобраны 3 распространенных полиморфизма в гене IL-10 (rs 18008772, rs18008771, rs1800896), и 3 распространенных полиморфизма в гене IL-6 (rs1800795, rs1800796, rs1800797). IL-10 rs1800872 был фактором риска развития ЦП. Также была выявлена значительная связь между rs1800896 и первичным билиарным циррозом. Во всех вариантах полиморфизма IL-6 ассоциации с ЦП не наблюдали.

В исследование P. Barooah и соавт. [22] были включены 266 пациентов из Северо-Восточной Индии: 96 (36%) чел. с ЦП, связанным с ХГВ; 60 (22%) – с ГЦК; остальные 110 (43%) – с ХГС. Авторы сделали вывод, что генотип IL-10-592 является маркером ЦП и ГЦК у пациентов с ХГС. Гаплотип IL-10 ACC также может предрасполагать к более высокому риску ГЦК. IL-10-1082 и -819, IL-12B-1188 не квалифицируются в качестве маркеров ГЦК.

S.E. Ghanem и соавт. [23] оценивали корреляции между генотипами IL-10 (полиморфизм IL-10 rs1800871) и заболеваемостью ГЦК среди пациентов с ХГС. У 200 пациентов с ХГС, получавших ПППД, было проведено исследование полиморфизма IL-10 rs18008771. Были отобраны 100 пациентов, у которых развилась ГЦК, их сравнивали со 100 пациентами без каких-либо осложнений. С/Т был наиболее частым генотипом у больных с ГЦК (56%) среди различных схем лечения (67,8%). В группе пациентов с ГЦК регистрировали аллель Т (61%) как наиболее распространенный и наименее распространенный – аллель С (39%). Была отмечена высокая значимость генотипирования. Изучение экспрессии IL-10 и его полиморфизма имеет большое значение в выборе наиболее безопасной и точной схемы лечения.

В 2020 г. проведено исследование [24], целью которого было определение связи между полиморфизмом гена металлопротеиназы-11 (ММР-11) и риском развития ГЦК у пациентов с ЦП. В исследование были включены 260 чел. Из них у 140 выявлена ГЦК на фоне ХГС, у 120 – ЦП на фоне ХГС. Контрольную группу составили 140 чел. Авторы сделали вывод о возможной связи генетического полиморфизма ММР-11 с развитием ГЦК.

Другие авторы [25] провели исследование для установления возможной связи полиморфизма BCL-2 (rs2279115) с предрасположенностью к ГЦК, связанной с ХГС. В нем участвовали 270 чел. (по 90 пациентов с ХГС и ГЦК, обусловленной ХГС, и 90 практически здоровых лиц в качестве группы контроля). Показано, что полиморфизм гена BCL-2 (rs2279115) был связан с высоким риском ГЦК в исходе ХГС.

В 2019 г. проведено исследование с целью выявления связи между полиморфизмом VDR, GC, CYP2R1 и ГЦК у пациентов с ХГС [26]. В исследование были включены 167 больных ХГС, у 124 был ЦП, у 60 – ГЦК. Контрольную группу составили 102 здоровых лиц. Были генотипированы полиморфизмы генов VDR (Bsml, Apal, Taql), GC (rs4588, rs7051) и CYP2R1 (rs10741657). В результате установлено, что генотип VDR Apal CC является важным показателем развития ГЦК у пациентов, с ХГС [26].

Другие исследователи [27] изучали связи полиморфизма SNP Apal (rs7975232) в рецепторе витамина D у больных с ГЦК при ЦП, связанном с ХГС. Пациенты были разделены на 3 группы: 80 больных с ЦП и ГЦК, 80 – с ЦП без ГЦК и 80 – здоровых (контрольная группа). В результате авторы подтвердили данные P. Barooah и соавт., что генотип Apal CC связан с ГЦК у пациентов с ЦП, обусловленным ХГС. Таким образом, генотип Apal CC может быть биомаркером, предсказывающим формирование ГЦК при ХГС.

В 2021 г. в Египте проводили исследование, направленное на изучение связи между полиморфизмом гена Survivin и риском развития ГЦК в исходе ХГС [28]. В нем участвовали 164 пациента, у 57 из них была выявлена ГЦК, обусловленная ХГС. В результате установлено, что полиморфизм Survivin rs1042489 может способствовать риску возникновения ГЦК. Полиморфизм Survivin rs8073069 не имел значимой связи с повышенным риском развития ГЦК.

В 2021 г. Y. Huang и соавт. [29] провели анализ 16 статей, включающих 3606 пациентов с ХГС/ГЦК и 3387 пациентов с ХГС без ГЦК. Цель исследования заключалась в оценке циркулирующих miRNAs в качестве биомаркера ГЦК, ассоциированной с ХГС. В результате анализа установлена возможность использования циркулирующих микро-РНК в качестве биомаркера ХГС/ГЦК.

В более крупном исследовании, проведенном в Европе, определяли связь локуса rs429358 в аполипопротеине Е с развитием ГЦК у пациентов с ЦП. Были рассмотрены 4 варианта-кандидата на ассоциацию с ГЦК: 1) rs429358:С (APOE), 2) rs2792751:T (GPAM), 3) rs2642438:A (MARC1) и 4) rs187429064:G (TM6SF2). Участвовали 2070 пациентов с ГЦК, 4121 пациента с ЦП и 525 779 чел. из группы контроля. Авторы связывают носительство rs429358:С с низким риском развития ГЦК у пациентов с ЦП; носительство rs187429064:G в TM6SF2 связано с повышением риска возникновения ГЦК у пациентов с ЦП [30].

M. Arafa и соавт. [31] опубликовали результаты исследования, в котором пытались установить корреляцию между генетическими вариантами XRCC1 и ГЦК у пациентов с ХГС. В исследовании приняли участие 210 чел: 70 больных с ГЦК, 70 – с ЦП и 70 здоровых людей из контрольной группы. По результатам исследования, Т-аллель с.1254С>Т (rs2293035) и С-аллель с.1517G>C (rs139599857) могут быть связаны с повышенным риском формирования ГЦК среди пациентов с ХГС.

В 2022 г. в Египте проведено исследование, посвященное определению возможной диагностической способности circ-ITCH в плазме крови в качестве маркера ГЦК у пациентов с ХГС. Показано, что cirс-ITCH, без сомнения, участвует в патогенезе ГЦК и может использоваться в качестве маркера ГЦК при ХГС [32].

Заключение

Таким образом, в настоящее время вызывают большой научный интерес исследования по выявлению ранних маркеров прогноза развития ГЦК, что важно для своевременной диагностики и оказания специализированной помощи. Раннее прогнозирование исходов ХГС позволит повысить качество оказания медицинской помощи и увеличить продолжительность жизни пациентов.