Связь патологии печени с патологией глаз была отмечена еще с древних времен, это подтверждают и современные отечественные и зарубежные исследователи [1–3]. Мировая пандемия вирусных гепатитов закономерно породила множество разнообразных проблем, возникающих на стыке гепатологии и офтальмологии, при этом особенное место отводится гепатиту С (ГС). В чем причины такого «особого» положения? Во-первых, в последние время увеличивается число больных хроническим ГС (ХГС) за счет того, что ГС, в отличие от хронического гепатита В (ХГВ), характеризуется значительно более высокими показателями хpонизации (75–80% против менее 10% при ХГВ) и частоты субклинических форм (как минимум в 2 pаза). Во-вторых, уже на сегодняшний день вирусом ГС (ВГС) инфицировано примерно 250 млн человек, имеются отдельные авторитетные прогнозы о трехкратном увеличении этой цифры [4]. Вышесказанное ставит перед инфекционистами и эпидемиологами задачу разъяснения широкой врачебной аудитории особенностей течения этого заболевания, с которыми и в настоящее время, и тем более в будущем может встретиться врач любой специальности.

ХГС, помимо поражения печени, характеризуется широким спектром внепеченочных проявлений, ткани глаза при этом не являются исключением [5–7]. Кроме того, проблемы, возникающие на стыке двух специальностей, могут быть связаны не только с поражением глаз непосредственно самим ВГС или с комплексом иммунопатологических реакций, обусловленных его персистенцией, но и с проводимой противовирусной терапией. Настоящий литературный обзор имеет целью рассмотрение современного состояния проблем, связанных с патологией органа зрения, возникающих вследствие персистенции ВГС per se.

Одним из распространенных видов поражения глаз при ХГС является синдром слезной дисфункции [роговично-конъюнктивальный ксероз, синдром сухого глаза (англ. dry eye syndrome – DES)] [8–10]. Все 3 термина, являясь синонимами, с той или иной степенью точности отражают результат нарушения осмотических свойств прероговичной слезной пленки, а именно повышение ее осмолярности с возникновением процессов хронического аутоиммунного воспаления эпителия глазной поверхности. На наш взгляд, термин «синдром слезной дисфункции» (ССД) точнее, чем остальные отражает патогенетическую и клиническую сущность ксерофтальмии при ХГС, поскольку ВГС вовлекает в патологический процесс не только слезопродуцирующие органы (слезную железу), но и эпителий глазной поверхности. Предполагается 2 основных патогенетических механизма развития ССД при ХГС: первый связан с отложением патологических иммунных комплексов (криоглобулинов) в ткани слезной железы с последующим снижением секреции слезы. Второй механизм, видимо, обусловлен биологическими свойствами ВГС, а именно его способностью проникать в клетки секреторных желез (слезных и слюнных), а также конъюнктивы и роговицы с нарушением их метаболизма. Не исключено, что немаловажную роль может играть поражение ВГС (как лимфотропным вирусом) мукозо-ассоциированной лимфоидной ткани конъюнктивы.

На сегодняшний день нет четкого понимания, какова взаимосвязь между длительностью, тяжестью ХГС и степенью тяжести ССД. В доступной литературе имеются лишь отдельные попытки продвинуться в этих направлениях. Остается открытым вопрос: какой генотип ВГС влияет на развитие ССД? Кроме того, неясно, зависит ли продукция ВГС в слезной жидкости и/или поражение эпителия глазной поверхности от выраженности вирусной нагрузки (количества вируса в 1 мл крови).

Еще в начале 90-х годов прошлого века делались единичные попытки провести детекцию ВГС в слезной жидкости с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР). Так, группой исследователей под руководством Н.Н. Feucht было показано, что слезная жидкость является приемлемой для детекции ВГС биологической средой, возможно, с большей, чем плазма крови, вероятностью определения в ней ВГС за счет присутствия в слезе меньшего количества РНК-аз [11, 12]. Исследователи проводили анализ генотипов ВГС, при этом поровну определялись генотипы 1а и 1б, но малый объем выборки не позволил достоверно судить об их частоте. Во всех случаях генотипы ВГС в слезной жидкости и плазме совпадали.

Чуть позже, в 1997 г., I. Mendel c соавт. [13], обследуя 51 пациента с ХГС, обнаружили РНК ВГС в 39 случаях в плазме крови и лишь в 5 случаях в слезной жидкости. Как показал анализ полученных данных, наличие РНК вируса в слезной жидкости не зависело от тяжести гепатита и вирусной нагрузки. Кроме того, оказалось, что в двух случаях генотипы ВГС в слезной жидкости и плазме крови различались. В одном случае вирус присутствовал в слезе, но не обнаруживался в плазме.

В дальнейшем закономерности развития ССД на фоне ХГС без противовирусной терапии (так называемый «нелеченный» ХГС) подробно изучали С. Jacobi и соавт [14]. В исследовании были использованы такие объективные методики, как импрессионная цитология конъюнктивы с подсчетом количества бокаловидных клеток конъюнктивы, определение объема слезопродукции (тест Джонса), определение количества РНК ВГС в слезной жидкости и плазме крови. Согласно результатам офтальмологического осмотра, более чем у половины обследованных выявляли существенные изменения структур глазной поверхности (век, конъюнктивы, роговицы), при этом медиана давности наличия ХГС составляла 30 мес. Кроме того, авторы отмечали высокий (45%) удельный вес пациентов, самостоятельно пользовавшихся местными нестероидными противовоспалительными средствами и препаратами искусственной слезы из-за выраженных жалоб (покраснение глаз, чувство «сухости», «жжения», «рези», «песка»). Тест Джонса выявил резкое снижение слезопродукции также в половине случаев, причем в возрастной группе от 20 до 40 лет, что при условии исключения в данном исследовании других факторов развития признаков «сухого глаза» указывает на этиологическую роль ВГС в развитии ССД. В этом же исследовании количество ВГС в сыворотке крови соответствовало средним значениям (наверное, 5,3 копий/мл). Количество ВГС в образцах слезной жидкости соответствовало 1,0 х 104 копий/мл, что значительно ниже, чем в плазме. Согласно проведенным авторами вирусологическим исследованиям, доля пациентов, у которых в слезе была обнаружена РНК ВГС, составила 10%. Также как I. Mendel и соавт. [13], авторы данной публикации не выявили достоверной связи между обнаружением вируса в плазме крови, слезной жидкости и развитием признаков «сухого глаза», что оставляет этот вопрос открытым и на сегодняшний день. L.P. Zeni и соавт. [15] также делают акцент на актуальности проведения офтальмологического осмотра пациентов с «нелеченным» ХГС для выявления ССД, а их выводы согласуются с выводами других исследователей [14]. Zeni и соавт. подчеркивают, что пациенты с ХГС при отсутствии активных жалоб имеют целый ряд субклинических изменений, таких как снижение слезопродукции (тест Ширмера), уменьшение времени разрыва слезной пленки (тест Норна). Кроме того, в группе больных ХГС частота воспалительных поражений краев век (блефарита) была выше, чем в контрольной группе. Тесно связаны с вышеуказанными работами труды отечественных исследователей Г.Э. Акберовой и соавт. [16, 17], результаты которых показывают, что степень нарушения слезопродукции у рассматриваемого контингента может зависеть от длительности инфицирования и тяжести течения гепатита. Кроме того, авторы выявили значимые нарушения микроциркуляции в сосудах конъюнктивы, зависящие от длительности течения ХГС.

Синдром Съегрена (СС) часто упоминается в публикациях, посвященных внепеченочным проявлениям ГС [14, 18–20]. В работах М. Ramos-Casals и соавт. [19], С. Jacobi и соавт. [14] и P. Brito-Zerón и соавт. [21] подчеркивается, что патогенез роговично-конъюнктивального ксероза, развивающийся на фоне ХГС, иной, чем при классическом СС. Скорее можно утверждать, что при ХГС развивается «съегреноподобный» синдром. В исследование Р. Brito-Zerón и соавт. были включены 783 пациента с СС, из которых только 13% оказались инфицированы ВГС. Таким образом, авторы четко различают эти 2 заболевания. В исследовании С. Jacobi и соавт. [14] пациенты с СС не были включены в протокол, лабораторным критерием СС служило обнаружение анти-Ro/анти-La-антител. Европейское общество по изучению СС исключило постановку диагноза первичного СС у пациентов, инфицированных ВГС [22].

Не исключено, что развитие необъяснимого другими причинами (менопауза, сахарный диабет, эндокринная офтальмопатия) синдрома сухого глаза среднетяжелого течения в возрастной группе от 20 до 40 лет может являться первым и единственным внепеченочным проявлением ХГС. В этой связи интересна работа A.R. Rajalakshmy и соавт. [23], исследовавших слезную жидкость пациентов с ССД, не имеющих указаний в анамнезе на наличие ГС. Согласно данным авторов, при доказанном отсутствии анти-ВГС-антител в сыворотке крови, РНК ВГС удалось обнаружить методом ПЦР в режиме реального времени в 58,3% случаев. Экспериментальные данные этих же авторов позволяют полагать, что в клетках конъюнктивы и роговицы in vitro под воздействием антигенов ВГС (core и NS3) активируется продукция провоспалительных цитокинов, что можно считать одним из возможных патогенетических механизмов развития ССД при ХГС. Т.Е. Полунина с соавт. в своих работах отмечают, что ведущую роль в структуре глазной патологии при ХГВ и ХГС играют синдром сухого глаза и воспалительные заболевания глаз (кератиты и увеиты) [9]. Авторы подчеркивает, что возникновение ССД средней степени тяжести (25% случаев) и воспалительной патологии глаз (20% случаев) явились первыми клиническими внепеченочными проявлениями инфекционной патологии печени.

В 2015 г. W.J. Yang и соавт. [24] провели поиск всех возможных независимых факторов риска развития ССД (в исследовании приняли участие 1908 человек) и получили, на наш взгляд, неожиданные результаты. Исследование показало, что среди возможных причин ССД ГС стоит на втором месте после сахарного диабета, а на третьем месте в данном исследовании оказались заболевания соединительной ткани. В этом же году E.S. Karaman с соавт. [25], проводя офтальмологическое обследование пациентов с ХГС на стадиях начального фиброза, выявили значительное по сравнению с группой контроля снижение общей слезопродукции.

Еще одной глазной патологией, упоминающийся в доступной литературе в связи с ВГС, является редко встречающаяся язва Мурена – асептическая периферическая язва роговицы, в ряде случаев приводящая к перфорации роговицы. В ранних работах [26–28] это состояние четко связывали с ХГС, но M.E. Zegans и соавт. [29] провели клинический и лабораторный анализ 21 пациента с язвой Мурена, не подтвердив этой взаимосвязи ни в одном случае. Такого же мнения придерживаются A.K. Jain и соавт. [30].

Поиску возможных параллелей между патологическими процессами в переднем сегменте глазного яблока (в частности, происходящих во влаге передней камеры глаза, которая считается средой с заведомым «низким» иммунитетом) и изменениями в заднем сегменте (в центральной области собственно сосудистой оболочки – хориоидеи), а также выявлению степени повреждения гематоофтальмического барьера у пациентов с нелеченым ХГС при отсутствии активных жалоб на орган зрения посвящена публикация E. Strobbe и соавт. [31]. Данные, полученные объективными методами (флер-фотометрия и оптическая когерентная томография макулярной области), подтвердили наличие у всех пациентов с ХГС значительных субклинических патологических изменений: снижение прозрачности влаги передней камеры и утолщение субфовеолярной (центральной) хориоидеи. При этом авторы выявили корреляционной связи между степенью фиброза печени и выраженностью указанных изменений тканей глазного яблока.

Одними из первых в 1993 г. проблему контаминации медицинских инструментов ВГС посредством внутриглазной жидкости при хирургии катаракты начали изучать японские исследователи S. Kobayakawa и соавт. [32].

Взаимосвязи помутнения хрусталика и ХГС у пациентов, инфицированных ВГС, посвящена работа японских авторов K. Yoshida и соавт. [33]. Согласно результатам проведенного ими ретроспективного статистического анализа, во всех возрастных группах при инфицировании ВГС (по данным ИФА-диагностики) имеется повышенный риск формирования катаракты. Тему возможной инфицированности и связанной с ней интраоперационной контаминации медицинских инструментов и ятрогенной передачи ВГС продолжают работы S.S. Naeem и соавт. [34] и M.A. Tahir и соавт. [35], чьи данные свидетельствуют о том, что доля больных ХГС и ХГВ (c иннапарантным течением) среди пациентов, направляемых на операции по удалению катаракты, может составлять до 13%. В 2016 г. M. Atas и соавт. [36] опубликовали результаты одновременной детекции РНК ВГС методом ПЦР в режиме реального времени в сыворотке крови, влаге передней камеры и слезной жидкости у пациентов с ХГС при хирургическом лечении катаракты. В указанных биологических жидкостях вирусная нагрузка составляла соответственно 6,00 ± 1,06, 2,76 ± 0,36 и 1,91 ± 0,93 log10. Очевидно, что ее показатели в глазных средах значительно ниже, чем в сывороточных, как это уже отмечалось в работах других исследователей. Авторы отмечают, что РНК ВГС была обнаружена в слезной жидкости (у 1 пациента) и влаге передней камеры (у 1 пациент) при отсутствии ее в сыворотке крови. При этом уровни анти-ВГС-антител в обоих случаях были высокими [14, 23].

Если работ, посвященных проблемам, возникающим в переднем сегменте глаза при ХГС, в доступной литературе достаточно много, то информация, касающаяся патологии сетчатки и зрительного нерва, обусловленной ВГС, крайне скудна. Т. Abe и соавт. [37] впервые описали ишемическую ретинопатию при ХГС, которая проявляется в виде ретинальных геморрагий и белых «ватообразных» очагов. В 1995 г. эти авторы провели проспективное рандомизированное исследование с участием 85 пациентов с нелеченным ХГС. В 51,9% случаев наблюдалась билатеральное поражение сетчатки вышеописанного характера. Развитие ретинопатии предположительно связано с микроэмболией мелких сосудов сетчатки патологическими иммунными комплексами [37, 38], но эта гипотеза нуждается в доказательствах.

Таким образом, литературные источники свидетельствуют о значительном интересе офтальмологов к тематике, касающейся ГС и понимания важности той роли, которую он играет в развитии патологии глаз. Учитывая масштаб распространения ГС, достаточными знаниями об особенностях клинического течения этого заболевания, без сомнения, должны обладать врачи любой специальности. Помимо статуса «смежного специалиста», офтальмологи могут стать теми первыми врачами, которые столкнутся с внепеченочными проявлениями ХГС (ССД у лиц в возрасте от 20 до 40 лет, рецидивирующими воспалительными заболеваниями глаз, сосудистыми заболеваниями заднего отдела глаза), тогда как выраженность поражения печени может быть в этот момент сугубо субклинической. В связи с бурным развитием офтальмохирургии немаловажное значение имеет и возможность передачи этой инфекции при глазных операциях.