English
Во всем мире хронический гепатит С (ХГС) представляет собой одну из наиболее важных медико-социальных проблем. По данным официальной статистики, в мире насчитывается около 200 млн человек, страдающих ХГС [1, 2]. С этим заболеванием и его тяжелыми последствиями связана частичная, а в ряде случаев полная потеря трудоспособности в молодом возрасте [3, 4]. При этом в РФ экономическое бремя ХГС составляет более 13 млрд руб. в год [5].
В последние годы разработаны принципиально новые подходы к лечению пациентов с ХГС. В их основе лежит применение препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) в составе различных схем этиотропной терапии. При этом частота устойчивого вирусологического ответа (УВО) составляет 95–97% [6]. Однако даже после достижения УВО в ряде случаев регистрируется прогрессирование фиброза, а также возможно развитие HCV-обусловленных внепеченочных поражений: криоглобулинемии и В-клеточной лимфомы [7].
В связи с этим становится совершенно очевидной необходимость дальнейшего изучения механизмов прогрессирования хронической HCV-инфекции.
В научной литературе последних лет активно обсуждается роль эндотелиальной дисфункции (ЭД) в патогенезе ХГС [7–10].
Как известно, эндотелию принадлежит важная роль не только в регуляции сосудистого тонуса, но и в выработке различных ростовых факторов. К числу последних относятся фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), щелочной фактор роста фибробластов (BFGF), фактор роста тромбоцитов (PDGF), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), трансформирующий фактор роста (TGF) и ряд других субстанций, имеющих непосредственное отношение к процессам воспаления и фиброзирования в ткани печени [11–15]. Дисбаланс между продукцией вазодилятирующих, ангиопротективных и ангиопролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстрикторных, протромботических, пролиферативных – с другой, получил название ЭД [16, 17].
Из числа известных в настоящее время маркеров ЭД особого внимания заслуживают оксид азота (NO), эндотелин-1 (Et-1) и фактор Виллебранда (vWF), роль которых в развитии гемодинамических нарушений у пациентов с портальной гипертензией совершенно очевидна [18–22]. Так, Et-1, обладая выраженным вазоконстрикторным эффектом, формирует локальные и системные сосудистые гипертензии. Причем наиболее чувствительными к его действию являются активированные звездчатые клетки и, как следствие этого, происходит усиление пролиферативных процессов. Этим объясняется значительное повышение в крови уровня Et-1 у больных ХГС с максимальными его значениями на стадии цирроза печени (ЦП) [23].
Также было показано, что развивающаяся у больных ЦП эндотоксинемия ассоциируется с экспрессией Et-1 на печеночных макрофагах [24].
В настоящее время является установленным факт, что у больных ХГС по мере прогрессирования заболевания в ответ на гиперпродукцию Et-1 происходит снижение уровня и биодоступности NO, обладающего вазодилятирующим действием [25]. В свою очередь дефицит NO способствует возникновению микроциркуляторных расстройств, приводящих к прогрессированию фиброза в ткани печени [26].
Важно отметить, что у больных ХГС на поздних этапах фиброгенеза возникают выраженные структурные изменения эндотелия [27]. В результате деструкции становятся открытыми участки субэндотелиального слоя, в котором синтезируется vWF. Уровень последнего повышается, что в конечном счете приводит к активации процессов гемостаза и спазму сосудов. В дальнейшем за счет активации адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов с образованием тромбов происходят уже необратимые изменения в системе сосудисто-тромбоцитарного гемостаза [28].
Наименее изученным маркером ЭД является асимметричный диметиларгинин (АДМА). Будучи структурным аналогом L-аргинина, он обладает способностью ингибировать все изоформы синтазы NO и тем самым приводит к уменьшению образования NO в эндотелии [29].
Существует точка зрения, что даже незначительные изменения уровня АДМА могут значительно менять характер и степень продукции NO эндотелиальными клетками. Возможным объяснением этого факта является высокая «резервная» внутриклеточная концентрация АДМА в эндотелии, которая в 5–10 раз превышает его уровень в крови [30].
В научной литературе последних лет появились единичные сообщения об участии АДМА в патогенезе ХГС. Так, повышенная его концентрация в плазме четко коррелирует с выраженностью гепатоцеллюлярных повреждений и портальной гипертензии [31]. В частности, наиболее высокие уровни АДМА регистрируются у пациентов с декомпенсированным ЦП (класс В и С по классификации Чайлда–Пью), особенно при наличии портосистемного трансъюгулярного шунта (TIPS). Также было установлено, что в случае развития у пациентов с ЦП гепаторенального синдрома чрезмерно возрастает продукция АДМА, который способствует еще большей вазоконстрикции сосудов почек с формированием функционального почечного блока [32]. В то же время остается неясным, в какой мере определение АДМА можно использовать в качестве прогностического критерия.
Обобщая данные литературы, следует подчеркнуть, что в норме большинство описанных факторов либо не синтезируются вообще, либо их продукция происходит в незначительных концентрациях с последующим накоплением в эндотелии. Активная экскреция эндотелиальных факторов начинается в ответ на стимуляцию или структурные изменения эндотелия [33]. Между тем своевременное выявление ЭД с помощью определения ее биохимических маркеров не всегда представляется возможным из-за «запаздывания» их выхода в системный кровоток. Поэтому наряду с лабораторными методами некоторые авторы предлагают использовать инструментальную диагностику, основанную на оценке эндотелий-зависимой вазодилятации, жесткости сосудистой стенки и распространения пульсовой волны [34].
Из числа инструментальных методов оценки функционального состояния эндотелия наиболее широкое распространение получила неинвазивная методика, предложенная в 1992 г. D.S. Celermajer и cоавт. [35], с использованием эндотелий-зависимой вазодилатации в условиях реактивной гиперемии плечевой или бедренной артерий. Для оценки эндотелий-независимой вазодилатации применяют сублингвальный прием нитроглицерина. Реактивная гиперемия моделируется манжеточной окклюзией плечевой артерии на 4–5 мин. Измерение диаметра сосуда проводят с помощью ультразвукового сосудистого датчика высокого разрешения (7 МГц). Однако существенным недостатком этого метода является его невысокая точность, связанная с погрешностью в измерениях. Кроме того, проба с реактивной гиперемией позволяет оценить только одну из функций эндотелия – регуляцию сосудистого тонуса [36].
Таким образом, представляется вполне очевидным, что для выявления ЭД должна проводиться комплексная оценка целого ряда биохимических маркеров в сочетании с методами инструментальной диагностики.
В связи с тем, что ЭД является важным фактором, влияющим на течение и исходы хронической HCV-инфекции, рядом авторов предпринимались попытки разработать способы коррекции нарушений функционального состояния эндотелия [37, 38]. Тем не менее специфических средств, избирательно воздействующих на сосудистый эндотелий, в настоящее время не существует. Показано, что эндотелиопротективное действие могут оказывать препараты, относящиеся к различным фармакологическим группам [39].
Согласно данным П.В. Корой [40], «двойная» противовирусная терапия у больных ХГС и ЦП оказывает положительное влияние на динамику уровней Et-1 и NO, что в большинстве случаев ассоциируется с достижением УВО. Что касается ПППД, то их эндотелиопротективные свойства пока еще не изучены.
Н.М. Бурдули и соавт. [41] с целью коррекции ЭД у 120 больных хроническими вирусными гепатитами использовали низкоинтенсивную лазерную терапию. Применив указанный вид лечения, авторы отметили отчетливое усиление NO-продуцирующей функции эндотелия и уменьшение выраженности микроциркуляторных нарушений.
В настоящее время продолжается активный поиск средств фармакологической коррекции ЭД. Перспективными препаратами, существенно улучшающими функции эндотелия, являются антиоксиданты [42].
В ряде исследований было показано, что субстратные антигипоксанты – сукцинатсодержащие препараты – реализуют антиоксидантный и мембраностабилизирующий эффекты [43, 44]. Эта группа препаратов (ремаксол, реамберин), разработанная на основе янтарной кислоты, положительно зарекомендовала себя в качестве средств патогенетической терапии при ХГС и ЦП [45–47]. Это проявляется быстрым темпом снижения уровней сывороточных трансаминаз (АлАТ, АсАТ), детоксицирующим эффектом, улучшением белок-синтетической функции печени [48, 49]. Однако вопрос о влиянии сукцинатсодержащих препаратов на функциональное состояние эндотелия пока практически не изучен.
Заключение
ЭД представляет собой комплекс универсальных патогенетических реакций – вазомоторных, гемостатических, иммунных и ангиогенных с последующим ремоделированием сосудистой стенки.
Несмотря на многочисленные исследования, механизмы развития ЭД при хронических формах HCV-инфекции до сих пор окончательно не выяснены. Не разработаны критерии оценки функционального состояния эндотелия у данного контингента больных. Четко не определена роль ЭД в прогнозе неблагоприятных исходов ХГС. В связи с этим необходимо продолжать исследования в этом направлении, что в дальнейшем может стать основой для усовершенствования патогенетической терапии этого заболевания.
