Пациент С., 49 лет, обратился к врачу-инфекционисту в связи с обнаружением HBsAg в крови. В 2009 г. он находился на стационарном и амбулаторном лечении по поводу затяжного течения гнойного паротита (в течение 3 мес). Со слов пациента, за время болезни отметил снижение веса примерно на 10 кг. При углубленном обследовании выявлено повышение активности АлАТ до 843 Ед/л (20-кратное), АсАТ до 703 Ед/л (18-кратное) в крови, в связи с чем обследован на наличие маркеров вирусных гепатитов. Обнаружены HBsAg, анти-НВе, анти-HBcore IgM на фоне отсутствия HBeAg в крови. Маркеры ВИЧ, HCV- и HDV-инфекций не выявлены (анти-HCV, анти-HDV «–»). По данным клинического анализа крови на фоне нормального содержания лейкоцитов, эритроцитов и гемоглобина выявлена тромбоцитопения (110х109/л). При дополнительном обследовании: альбумин – 39 г/л, альфа-фетопротеин – 4,6 МЕ/мл (нормальное значение – до 10 МЕ/мл), высокий уровень вирусной нагрузки (2,6х105 МЕ/мл), генотип D HBV.

Объективно при осмотре: повышенного питания (ИМТ – 28 кг/м2), на коже воротниковой зоны единичные «сосудистые звездочки», пальмарной эритемы нет, печень выступает из-под края реберной дуги на 2 см, селезенка не увеличена. По данным УЗИ органов брюшной полости: незначительное увеличение печени и селезенки, диффузные изменения печени, увеличение желчного пузыря с перегибом и перетяжкой, портальной гипертензии нет.

Из анамнеза: по данным амбулаторной карты районной поликлиники в 2006 г. было зафиксировано повышение активности АлАТ до 94 Ед/л на фоне злоупотребления алкоголем (2–3 раза в неделю по 300–400 г крепких алкогольных напитков – виски, водка), жалоб на момент обследования не было. В тот период пациент не был обследован на наличие в крови маркеров вирусных гепатитов. Парентеральный анамнез: переливания крови, оперативные вмешательства и травмы отрицает. В 2007 г. однократно был донором крови. Сопутствующие заболевания: псориаз.

Таким образом, результаты клинико-лабораторного и инструментального обследования в 2009 г. указывали на необходимость проведения клиницистом дифференциальной диагностики между острым гепатитом В без дельта-агента, обострением хронического гепатита В без дельта-агента и циррозом печени смешанной этиологии (HBV + алкоголь). В данном случае, учитывая отсутствие данных о продолжительности HBsAg-емии, для постановки правильного клинического диагноза необходимо было динамическое наблюдение и обследование пациента. Также пациенту рекомендован полный отказ от приема алкоголя.

Данные динамического лабораторного обследования пациента С. представлены в табл. 1.

Несмотря на снижение активности АлАТ и АсАТ в крови до 1,5 норм, у пациента были зарегистрированы повышение уровня вирусной нагрузки до 4,0х107 МЕ/мл и стойкая тромбоцитопения (по данным клинического анализа крови). По результатам фиброэластометрии (фиброскан) 23.06.09 выявлена 4-я стадия фиброза печени (медиана эластичности – 46,4 кПа). Учитывая данные динамического наблюдения, по результатам консилиума пациенту назначена противовирусная терапия стандартным интерфероном (ИФН-α-2а) в дозе 3 млн ед ежедневно в течение 1 мес, а затем – в той же дозе через день. Больной получал назначенную противовирусную терапию в течение 3 мес, однако, переносимость лечения была плохой. В течение всего периода лечения отмечались субфебрилитет, снижение работоспособности, к началу 3-го месяца терапии диагностировано обострение псориаза. На фоне противовирусной терапии не выявлено снижения уровня виремии (3,8х107 МЕ/мл), активность АлАТ и АсАТ в крови сохранялась на прежнем уровне (в 1,5 раза выше верхней границы референсного значения), усугубилась тромбоцитопения (65 000х109/л), в связи с чем 02.10.09 ИФН-α-2а был отменен. В октябре 2009 г. повторно выполнена фиброэластометрия, по результатам которой также диагностирована 4-я стадия фиброза печени, однако медиана эластичности уменьшилась до 22 кПа.

Динамическое наблюдение в течение 6 мес показало, что у больного имеет место хроническая HBV-инфекция (сохраняющаяся HBsAg-емия в течение 6 мес). Очевидно, что в марте 2009 г. при первичном обнаружении HBsAg в крови у больного была клинико-лабораторная картина обострения на фоне уже имеющегося к тому времени хронического гепатита В и сформировавшегося цирроза печени. Данное заключение подтверждается наличием стойкой тромбоцитопении в течение 6 мес и результатами фиброэластометрии с интервалом в 4 мес. Изменения показателей медианы эластичности печени по данным фиброэластометрии можно объяснить стихающим воспалительным процессом в печени, о чем говорит снижение активности АлАТ и АсАТ в крови за 7 мес наблюдения. Это согласуется с данными исследований, показавших четкую связь между активностью печеночных трансаминаз и показателями эластичности печени по результатам фиброэластометрии [1–3].

Таким образом, к октябрю 2009 г. у пациента диагноз цирроза печени (класс А по Чайлду-Пью) в исходе хронического гепатита В на фоне злоупотребления алкоголем не вызывал сомнения. По рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени, больным хроническим гепатитом В с исходом в цирроз печени рекомендовано лечение нуклеозидными аналогами с высоким барьером к развитию резистентности (энтекавир, тенофовир) на фоне динамического контроля уровня вирусной нагрузки HBV для предупреждения прогрессирования цирроза печени до стадии декомпенсации и уменьшения риска развития гепатоцеллюлярной карциномы [4]. При этом в рекомендациях указано, что у больных хроническим HBе-негативным гепатитом В с исходом в цирроз печени терапия должна быть долгосрочной, возможно пожизненной. В соответствии с данными рекомендациями пациенту предложено лечение энтекавиром в дозе 0,5 мг, от которого он отказался в октябре 2009 г., так как планировал зачатие ребенка.

В декабре 2009 г. в связи с ухудшением самочувствия (слабость, снижение работоспособности) вновь обратился к инфекционисту. С 26.01.10 назначен энтекавир (бараклюд®) в дозе 0,5 мг ежедневно 1 раз в сутки. На фоне проводимой терапии в течение 11 мес отмечено снижение уровня ДНК HBV до неопределяемого, увеличение количества тромбоцитов крови до 130х109/л при сохраняющемся волнообразно повышенном уровне активности АлАТ и АсАТ в диапазоне от нормального до 1,5–2-кратного превышения верхней границы референсного значения (табл. 2).

На протяжении проводимой противовирусной терапии не было выявлено мутаций в позициях 169, 173, 180, 184, 202, 204, 233, 236 и 250 RT-домена гена полимеразы вируса гепатита В, которые могут обусловливать возникновение устойчивости вируса к энтекавиру.

С декабря 2010 г. пациент не являлся на контрольное обследование, однако продолжал терапию энтекавиром. В сентябре 2012 г. он вновь обратился к лечащему врачу за консультацией, при этом сообщил, что с 14.08.12 самостоятельно прервал терапию бараклюдом в связи с планированием зачатия ребенка. Объективно при осмотре: повышенного питания (ИМТ – 31 кг/м2), «сосудистых звездочек», пальмарной эритемы нет, печень выступает из-под края реберной дуги на 1 см, селезенка не увеличена.

Через 2 нед после отмены противовирусной терапии по данным лабораторного обследования отмечены повышение активности АлАТ (50 Ед/л), нормальные значения АсАТ (31 Ед/л), общего билирубина (12 ммоль/л), тромбоцитов (200х109/л). ДНК HBV в крови обнаруживается только при ультрачувствительном исследовании (вирусная нагрузка < 150 МЕ/мл). В специальном лабораторном исследовании выявлена вирусная нагрузка 2 МЕ/мл. Эти данные говорят о глубоком подавлении вирусной репликации. Для оценки фиброзных изменений ткани печени на фоне трехлетней терапии бараклюдом назначена фиброэластометрия, результаты которой выявили выраженное изменение эластичности печени по сравнению с результатами 2009 г.: медиана плотности печени – 5,9 кПа, что соответствует 1-й стадии фиброза печени [5]. Положительная динамика выраженности фиброзных изменений в печени на фоне долгосрочной терапии энтекавиром была показана ранее в работах других исследователей [6, 7].

Данный клинический пример демонстрирует, что в результате долгосрочной (в течение 3 лет) терапии энтекавиром произошло значительное уменьшение выраженности фиброза печени на фоне положительной динамики клинико-лабораторных показателей, включая нормализацию количества тромбоцитов крови. Однако учитывая повышенную активность АлАТ, наличие минимального уровня виремии, сохраняется угроза обострения хронического гепатита В с нарастанием вирусной нагрузки. Пациенту рекомендовано контролировать активность АлАТ и АсАТ в крови каждые 2 нед. Очередной контроль уровня ДНК HBV – через месяц. Учитывая, что на фоне отмены терапии бараклюдом вероятность рецидива заболевания достаточно велика, пациенту рекомендовано возобновить лечение, как только будет решен вопрос с зачатием ребенка. Риска развития резистентности к терапии бараклюдом в данном случае нет, так как исходно мутаций резистентности к препарату выявлено не было, а терапию другими нуклеозидными аналогами пациент не получал.