The role of endothelial dysfunction in the pathogenesis of chronic hepatitis C and methods of its correction


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/epidem.2020.10.2.56-61

Grushko I.P., Romanova E.B., Tverdokhlebova T.I.

1) Rostov State Medical University, Rostov-оn-Don, Russia; 2) N.A. Semashko Hospital One in the City of Rostov-on-Don, Russia; 3) Rostov Research Institute of Microbiology and Parasitology, Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being, Rostov-on-Don, Russia
The paper presents the data available in Russian and foreign literature on the role of endothelial dysfunction in the mechanisms of progression of chronic HCV infection. Nitric oxide, endothelin-1, asymmetric dimethylarginine, and von Willebrand factor occupy a special place among the indicators of endothelial function. In chronic hepatitis C, nitric oxide deficiency is consistent with a simultaneous increase in the blood concentration of endothelin-1. The high level of von Willebrand factor is generally associated with destruction of the sinusoidal endothelium and disordered vascular platelet hemostasis. The markers of endothelial dysfunction have been ascertained to be associated with the severity of liver fibrosis and inflammation. The paper discusses the involvement of endothelial factors in the development of impairments in portohepatic hemodynamics and hepatic vascular remodeling with the formation of collateral blood flow. It considers the possibilities of pharmacological correction of endothelial dysfunction as a promising area of pathogenetic therapy for chronic hepatitis C.
Keywords: chronic hepatitis C, nitric oxide, liver cirrhosis, endothelial dysfunction, endothelin-1

Во всем мире хронический гепатит С (ХГС) представляет собой одну из наиболее важных медико-социальных проблем. По данным официальной статистики, в мире насчитывается около 200 млн человек, страдающих ХГС [1, 2]. С этим заболеванием и его тяжелыми последствиями связана частичная, а в ряде случаев полная потеря трудоспособности в молодом возрасте [3, 4]. При этом в РФ экономическое бремя ХГС составляет более 13 млрд руб. в год [5].

В последние годы разработаны принципиально новые подходы к лечению пациентов с ХГС. В их основе лежит применение препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) в составе различных схем этиотропной терапии. При этом частота устойчивого вирусологического ответа (УВО) составляет 95–97% [6]. Однако даже после достижения УВО в ряде случаев регистрируется прогрессирование фиброза, а также возможно развитие HCV-обусловленных внепеченочных поражений: криоглобулинемии и В-клеточной лимфомы [7].

В связи с этим становится совершенно очевидной необходимость дальнейшего изучения механизмов прогрессирования хронической HCV-инфекции.

В научной литературе последних лет активно обсуждается роль эндотелиальной дисфункции (ЭД) в патогенезе ХГС [7–10].

Как известно, эндотелию принадлежит важная роль не только в регуляции сосудистого тонуса, но и в выработке различных ростовых факторов. К числу последних относятся фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), щелочной фактор роста фибробластов (BFGF), фактор роста тромбоцитов (PDGF), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), трансформирующий фактор роста (TGF) и ряд других субстанций, имеющих непосредственное отношение к процессам воспаления и фиброзирования в ткани печени [11–15]. Дисбаланс между продукцией вазодилятирующих, ангиопротективных и ангиопролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстрикторных, протромботических, пролиферативных – с другой, получил название ЭД [16, 17].

Из числа известных в настоящее время маркеров ЭД особого внимания заслуживают оксид азота (NO), эндотелин-1 (Et-1) и фактор Виллебранда (vWF), роль которых в развитии гемодинамических нарушений у пациентов с портальной гипертензией совершенно очевидна [18–22]. Так, Et-1, обладая выраженным вазоконстрикторным эффектом, формирует локальные и системные сосудистые гипертензии. Причем наиболее чувствительными к его действию являются активированные звездчатые клетки и, как следствие этого, происходит усиление пролиферативных процессов. Этим объясняется значительное повышение в крови уровня Et-1 у больных ХГС с максимальными его значениями на стадии цирроза печени (ЦП) [23].

Также было показано, что развивающаяся у больных ЦП эндотоксинемия ассоциируется с экспрессией Et-1 на печеночных макрофагах [24].

В настоящее время является установленным факт, что у больных ХГС по мере прогрессирования заболевания в ответ на гиперпродукцию Et-1 происходит снижение уровня и биодоступности NO, обладающего вазодилятирующим действием [25]. В свою очередь дефицит NO способствует возникновению микроциркуляторных расстройств, приводящих к прогрессированию фиброза в ткани печени [26].

Важно отметить, что у больных ХГС на поздних этапах фиброгенеза возникают выраженные структурные изменения эндотелия [27]. В результате деструкции становятся открытыми участки субэндотелиального слоя, в котором синтезируется vWF. Уровень последнего повышается, что в конечном счете приводит к активации процессов гемостаза и спазму сосудов. В дальнейшем за счет активации адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов с образованием тромбов происходят уже необратимые изменения в системе сосудисто-тромбоцитарного гемостаза [28].

Наименее изученным маркером ЭД является асимметричный диметиларгинин (АДМА). Будучи структурным аналогом L-аргинина, он обладает способностью ингибировать все изоформы синтазы NO и тем самым приводит к уменьшению образования NO в эндотелии [29].

Существует точка зрения, что даже незначительные изменения уровня АДМА могут значительно менять характер и степень продукции NO эндотелиальными клетками. Возможным объяснением этого факта является высокая «резервная» внутриклеточная концентрация АДМА в эндотелии, которая в 5–10 раз превышает его уровень в крови [30].

В научной литературе последних лет появились единичные сообщения об участии АДМА в патогенезе ХГС. Так, повышенная его концентрация в плазме четко коррелирует с выраженностью гепатоцеллюлярных повреждений и портальной гипертензии [31]. В частности, наиболее высокие уровни АДМА регистрируются у пациентов с декомпенсированным ЦП (класс В и С по классификации Чайлда–Пью), особенно при наличии портосистемного трансъюгулярного шунта (TIPS). Также было установлено, что в случае развития у пациентов с ЦП гепаторенального синдрома чрезмерно возрастает продукция АДМА, который способствует еще большей вазоконстрикции сосудов почек с формированием функционального почечного блока [32]. В то же время остается неясным, в какой мере определение АДМА можно использовать в качестве прогностического критерия.

Обобщая данные литературы, следует подчеркнуть, что в норме большинство описанных факторов либо не синтезируются вообще, либо их продукция происходит в незначительных концентрациях с последующим накоплением в эндотелии. Активная экскреция эндотелиальных факторов начинается в ответ на стимуляцию или структурные изменения эндотелия [33]. Между тем своевременное выявление ЭД с помощью определения ее биохимических маркеров не всегда представляется возможным из-за «запаздывания» их выхода в системный кровоток. Поэтому наряду с лабораторными методами некоторые авторы предлагают использовать инструментальную диагностику, основанную на оценке эндотелий-зависимой вазодилятации, жесткости сосудистой стенки и распространения пульсовой волны [34].

Из числа инструментальных методов оценки функционального состояния эндотелия наиболее широкое распространение получила неинвазивная методика, предложенная в 1992 г. D.S. Celermajer и cоавт. [35], с использованием эндотелий-зависимой вазодилатации в условиях реактивной гиперемии плечевой или бедренной артерий. Для оценки эндотелий-независимой вазодилатации применяют сублингвальный прием нитроглицерина. Реактивная гиперемия моделируется манжеточной окклюзией плечевой артерии на 4–5 мин. Измерение диаметра сосуда проводят с помощью ультразвукового сосудистого датчика высокого разрешения (7 МГц). Однако существенным недостатком этого метода является его невысокая точность, связанная с погрешностью в измерениях. Кроме того, проба с реактивной гиперемией позволяет оценить только одну из функций эндотелия – регуляцию сосудистого тонуса [36].

Таким образом, представляется вполне очевидным, что для выявления ЭД должна проводиться комплексная оценка целого ряда биохимических маркеров в сочетании с методами инструментальной диагностики.

В связи с тем, что ЭД является важным фактором, влияющим на течение и исходы хронической HCV-инфекции, рядом авторов предпринимались попытки разработать способы коррекции нарушений функционального состояния эндотелия [37, 38]. Тем не менее специфических средств, избирательно воздействующих на сосудистый эндотелий, в настоящее время не существует. Показано, что эндотелиопротективное действие могут оказывать препараты, относящиеся к различным фармакологическим группам [39].

Согласно данным П.В. Корой [40], «двойная» противовирусная терапия у больных ХГС и ЦП оказывает положительное влияние на динамику уровней Et-1 и NO, что в большинстве случаев ассоциируется с достижением УВО. Что касается ПППД, то их эндотелиопротективные свойства пока еще не изучены.

Н.М. Бурдули и соавт. [41] с целью коррекции ЭД у 120 больных хроническими вирусными гепатитами использовали низкоинтенсивную лазерную терапию. Применив указанный вид лечения, авторы отметили отчетливое усиление NO-продуцирующей функции эндотелия и уменьшение выраженности микроциркуляторных нарушений.

В настоящее время продолжается активный поиск средств фармакологической коррекции ЭД. Перспективными препаратами, существенно улучшающими функции эндотелия, являются антиоксиданты [42].

В ряде исследований было показано, что субстратные антигипоксанты – сукцинатсодержащие препараты – реализуют антиоксидантный и мембраностабилизирующий эффекты [43, 44]. Эта группа препаратов (ремаксол, реамберин), разработанная на основе янтарной кислоты, положительно зарекомендовала себя в качестве средств патогенетической терапии при ХГС и ЦП [45–47]. Это проявляется быстрым темпом снижения уровней сывороточных трансаминаз (АлАТ, АсАТ), детоксицирующим эффектом, улучшением белок-синтетической функции печени [48, 49]. Однако вопрос о влиянии сукцинатсодержащих препаратов на функциональное состояние эндотелия пока практически не изучен.

Заключение

ЭД представляет собой комплекс универсальных патогенетических реакций – вазомоторных, гемостатических, иммунных и ангиогенных с последующим ремоделированием сосудистой стенки.

Несмотря на многочисленные исследования, механизмы развития ЭД при хронических формах HCV-инфекции до сих пор окончательно не выяснены. Не разработаны критерии оценки функционального состояния эндотелия у данного контингента больных. Четко не определена роль ЭД в прогнозе неблагоприятных исходов ХГС. В связи с этим необходимо продолжать исследования в этом направлении, что в дальнейшем может стать основой для усовершенствования патогенетической терапии этого заболевания.


Literature

1. Lanini S., Easterbrook P.J., Zumla A., Ippolito G. Hepatitis C: global epidemiology and strategies for control. Clin. Microbiol. Infect. 2016; 22(10): 833–8. DOI: 10.1016/j.cmi.2016.07.035


2. Соболева Н.В., Карлсен А.А., Кожанова Т.В., Кичатова В.С., Клушкина В.В., Исаева О.В., Игнатьева М.Е., Романенко В.В., Ооржак Н.Д., Малинникова Е.Ю., Кюрегян К.К., Михайлов М.И. Распространенность вируса гепатита C среди условно здорового населения Российской Федерации. Журнал инфектологии 2017; 9(2): 56‒64. DOI: 10.22625/2072-6732-2017-9-2-56-64

Soboleva N.V., Karlsen A.A., Kozhanova Т.V., Kichatova V.S., Klushkina V.V., Isaeva O.V., Ignatieva M.E., Romanenko V.V., Oorzhak N.D., Malinnikova E.Yu., Kuregyan K.К., Mikhailov M.I. [The prevalence of the hepatitis C virus among the conditionally healthy population of the Russian Federation]. Zhurnal infektologii 2017; 9(2): 56‒64. (In Russ.). DOI: 10.22625/2072-6732-2017-9-2-56-64. (In Russ.).


3. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Мациевич М.В., Петраченкова М.Ю., Воронкова Н.В., Коблов С.В., Кокина К.Ю., Безносенко В.Д., Федосова Е.В. Эпидемиология гепатита С в Московской области: данные регионального регистра и скрининга на антитела к HCV. Альманах клинической медицины 2016; 44(6): 689‒96. DOI: 10.18786/2072-0505-2016-44-6-689-696

Bogomolov P.O., Bueverov A.O., Matsievich M.V., Petrachenkova M.Yu., Voronkova N.V., Koblov S.V., Kokina K.Yu., Beznosenko V.D., Fedosova E.V. [Epidemiology of hepatitis C in the Moscow Region: data from the Moscow Regional Registry and screening for HCV antibodies]. Almanakh klinicheskoy meditsiny 2016; 44(6): 689‒96. (In Russ.). DOI: 10.18786/2072- 0505-2016-44-6-689-696


4. Westbrook R.H., Dusheiko G. Natural history of hepatitis C. J. Hepatol. 2014; 61(1): S58‒68. DOI: 10.1016/j.jhep.2014.07.012


5. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Якушечкина Н.А., Дудина К.Р., Шутько С.А., Козина А.Н., Сафиуллина Н.Х., Федосеева Н.В., Белый П.А., Луговских Е.А., Рахманова А.Г., Хубутия М.Ш., Пименов Н.Н., Чуланов В.П., Чесноков Е.В., Огарев В.В. Оценка социально-экономического бремени гепатита С в Российской Федерации. Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2013; 2(69): 18‒33.

Yuschuk N.D., Znoyko O.O., Yakushechkina N.A., Dudina K.R., Shut’ko S.A., Kozina A.N., Safiullina N.H., Fedoseeva N.V., Bely P.A., Luhauskikh Ye.A., Rahmanova A.G., Hubutiya M.Sh., Pimenov N.N., Chulanov V.P., Chesnokov E.V., Ogarev V.V. [Assessment of the Socio-Economic Burden of Hepatitis C in the Russian Federation]. Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika 2013; 2(69): 18‒33. (In Russ.).


6. Афонина Е.С., Смекалкина Л.В. Современное состояние проблемы лечения пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (обзор литературы). Вестник новых медицинских технологий 2015; 22(2): 116–21.

Afonina E.S., Smekalkina L.V. [Current state of the treatment problem of patients with chronic hepatitis C (literature review)]. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy 2015; 22(2): 116–21. (In Russ.).


7. Игнатова Т.М., Лопаткина Т.Н., Чуланов В.П., Гайдашева Е.В., Бацких С.Н., Михайловская Г.В., Абдурахманов Д.Т., Карпов С.Ю., Никулкина Е.Н., Чернова О.А. Отдаленные результаты противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С, достигших стойкого вирусологического ответа. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2013; (4): 30‒6.

Ignatova T.M., Lopatkina T.N., Chulanov V.P., Gaydasheva Ye.V., Batskikh S.N., Mikhaylovskaya G.V., Abdurakhmanov D.T., Karpov S.Yu., Nikulkina Ye.N., Chernova O.A. [Long-term results of antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C with sustained virologic response]. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii. gepatologii. koloproktologii 2013; (4): 30‒6. (In Russ.).


8. Антонова Т.В., Романова М.А., Лымарь Ю.В. Маркеры активации эндотелия (VCAM-1, vWF) при хроническом гепатите С. Тер. архив 2013; 85(12): 86–9.

Antonova T.V., Romanova M.A., Lymar Yu.V. [Endothelial dysfunction markers (VCAM-1, vWF) in chronic hepatitis C]. Terapevticheskiy arkhiv 2013; 85(12): 86–9. (In Russ.).


9. Булатова И.А., Щекотов В.В., Щекотова А.П. Функциональное состояние эндотелия при хроническом гепатите С. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2009; 19(3): 42‒6.

Bulatova I.A., Schekotov V.V., Schekotova A.P. [The functional state of endothelium at chronic hepatitis C]. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii. gepatologii. koloproktologii 2009; 19(3): 42‒6. (In Russ.).


10. Freeman B.D., Machado F.S., Tanowitz H.B., Desruisseaux M.S. Endothelin-1 and its role in the pathogenesis of infectious diseases. Life Sci. 2014; 118(2): 110‒9. DOI: 10.1016/j.lfs.2014.04.021.


11. Каде А.Х., Занин С.А., Губарева Е.А., Туровая А.Ю., Богданова Ю.А., Апсалямова С.О., Мерзлякова С.Р. Физиологические функции сосудистого эндотелия. Фундаментальные исследования 2011; (11-3): 611–17.

Kade A.K., Zanin S.A., Gubareva E.A., Turovaja A.Y., Bogdanova Y.A., Apsalyamova S.O., Merzlyakova S.N. [Physiological functions vascular endothelium]. Fundamentalnyye issledovaniya 2011; (11-3): 611–7. (In Russ.).


12. Deleve L.D. Liver sinusoidal endothelial cells and liver regeneration. J. Clin. Invest. 2013; 123(5): 1861‒6. DOI: 10.1172/JCI66025


13. Таратина О.В., Краснова Т.Н., Самоходская Л.М., Лопаткина Т.Н., Ткачук В.А., Мухин Н.А. Полиморфизм генов дисфункции эндотелия и скорость прогрессирования фиброза печени при хроническом гепатите С. Тер. архив 2014; (4): 45‒51.

Taratina O.V., Krasnova T.N., Samokhodskaya L.M., Lopatkina T.N., Tkachuk V.A., Mukhin N.A. [Endothelial dysfunction gene polymorphisms and the rate of liver fibrosis in chronic hepatitis C]. Terapevticheskiy arkhiv 2014; (4): 45‒51. (In Russ.).


14. Васина Л.В., Власов Т.Д., Петрищев Н.Н. Функциональная гетерогенность эндотелия (обзор). Артериальная гипертензия 2017; 23(2): 88–102. DOI: 10.18705/1607-419Х-2017-23-2-88--102.

Vasina L.V., Vlasov T.D., Petrishchev N.N. [Functional heterogeneity of the endothelium (the review)]. Arterialnaya gipertenziya 2017; 23(2): 88–102. (In Russ.). DOI: 10.18705/1607-419X-2017-23-2-88-102.


15. Poisson J., Lemoinne S., Boulanger C., Durand F., Moreau R., Valla D., Rautou P.E. Liver sinusoidal endothelial cells: Physiology and role in liver diseases. J. Hepatol. 2017; 66(1): 212‒27. DOI: 10.1016/j.jhep.2016.07.009


16. Дзугкоев С.Г., Можаева И.В., Такоева Е.А., Дзугкоева Ф.С., Маргиева О.И. Механизмы развития эндотелиальной дисфункции и перспективы коррекции. Фундаментальные исследования 2014; (4-1): 198‒204.

Dzugkoev S.G., Mozhayeva I.V., Takoeva E.A., Dzugkoeva F.S., Marghieva O.I. [Mechanisms of development of endothelial dysfunction and prospects of correction]. Fundamentalnyye issledovaniya 2014; (4-1): 198‒204. (In Russ.).


17. Петрищев Н.Н., Васина Л.В. Нарушение адгезионной активности как форма эндотелиальной дисфункции. Трансляционная медицина 2014; (3): 5‒15. DOI: 10.18705/2311-4495-2014-0-3-5-15

Petrishchev N.N., Vasina L.V. [Disorders of adhesive activity as a form of endothelial dysfunction]. Translyatsionnaya meditsina 2014; (3): 5‒15. (In Russ.). DOI: 10.18705/2311-4495-2014-0-3-5-15.


18. Зафирова В.Б. Взаимосвязь состояния микроциркуляторного русла и эндотелиальных маркеров с гистологическими изменениями печени при хронической вирусной патологии. Медицинский вестник Северного Кавказа 2010; (4): 74–5.

Zafirova V.B. [Correlation of microcirculation and endothelial mediators with hictological changes in chronic viral liver disease]. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza 2010; (4): 74–75. (In Russ.).


19. Морозова Т.С. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии хронических диффузных заболеваний печени (обзор литературы). Уральский медицинский журнал 2016; (8): 145–52.

Morozova T.S. [The role of endothelial dysfunction in the development of chronic diffuse liver diseases (literature review)]. Uralskiy meditsinskiy zhurnal 2016; (8): 145–52. (In Russ.).


20. Радаева Е.В., Говорин А.В., Чистякова М.В. Микроциркуляторные нарушения у больных хроническим вирусным гепатитом. Сибирское медицинское обозрение 2015; (2): 59–63.

Radaeva E. V., Govorin A. V., Chistyakovа M. V. [Microcirculatory disorders in patients with chronic viral hepatitis]. Sibirskoye meditsinskoye obozreniye 2015; (2): 59–63. (In Russ.).


21. Iwakiri Y. Endothelial dysfunction in the regulation of cirrhosis and portal hypertension. Liver Int. 2012; 32(2): 199‒213. DOI: 10.1111/j.1478-3231.2011.02579.x


22. Marrone G., Shah V.H., Gracia-Sancho J. Sinusoidal communication in liver fibrosis and regeneration. J. Hepatol. 2016; 65(3): 608‒17. DOI: 10.1016/j.jhep.2016.04.018


23. Сирчак Е.С. Лабораторные маркеры эндотелиальной дисфункции при циррозе печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; (7): 43–7.

Sirchak Y.S. [Changes in laboratory markers of endothelial dysfunction in patients with liver cirrhosis]. Eksperimentalnaya i klinicheskaya gastroenterologiya 2016; (7): 43–7. (In Russ.).


24. McKenna S., Gossling M., Bugarini A., Hill E., Anderson A.L., Rancourt R.C., Balasubramaniyan N., El Kasmi K.C., Wright C.J. Endotoxemia induces IκBβ/NFκB dependent Endothelin-1 expression in hepatic macrophages. Immunol. 2015; 195(8): 3866‒79. DOI: 10.4049/jimmunol. 1501017


25. Щекотова А.П. Клинико-лабораторные показатели и эндотелиальная дисфункция при заболеваниях печени, их диагностическая, прогностическая значимость и возможности использования для оценки эффективности терапии. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2014; (5): 50–1.

Schyokotova A.P. [Clinical and laboratory parameters and endothelial dysfunction in liver diseases, their diagnostic, prognostic significance and possibilities of use for assessing the effectiveness of therapy]. Klinicheskiye perspektivy gastroenterologii, gepatologii 2014; (5): 50–1. (In Russ.).


26. Васина Л.В., Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Эндотелиальная дисфункция и ее основные маркеры. Регионарное кровообращение и микроциркуляция 2017; 16(1): 4–15. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2017-16-1-4-15

Vasina L.V., Petrishchev N.N., Vlasov T.D. [Markers of endothelial dysfunction]. Regionarnoe krovoobraŝenie i mikrocirkulâciâ 2017; 16(1): 4–15. (In Russ.). https://doi.org/10.24884/1682-6655-2017-16-1-4-15


27. Морозова Т.С., Гришина И.Ф., Постникова Т.Н., Гурикова И.А. Характеристика структурно-функционального состояния сосудистой стенки и функции эндотелия у пациентов с хроническими гепатитами и циррозами печени, ассоциированными с HBV, HCV-инфекцией. Уральский медицинский журнал 2013; (8): 93‒8.

Morozova T.S., Grishina I.F., Postnikova T.N., Gurikova I.A. [Characteristic of Structually-Functional Condition of a Vascular Wall and an Endothelien Function for the Patients with Chronic Hepatitis and Liver Cirrhosis with HBV, HCV Infections]. Uralskiy meditsinskiy zhurnal 2013; (8): 93‒8. (In Russ.).


28. La Mura V., Reverter J.C., Flores-Arroyo A., Raffa S., Reverter E., Seijo S., Abraldes J.G., Bosch J., García-Pagán J.C. Von Willebrand factor levels predict clinical outcome in patients with cirrhosis and portal hypertension. Gut 2011; 60(8): 1133‒8. DOI: 10.1136/gut.2010.235689


29. Milewski K., Hilgier W., Albrecht J., Zielińska M. The dimethylarginine (ADMA)/nitric oxide pathway in the brain and periphery of rats with thioacetamide-induced acute liver failure: Modulation by histidine. Neurochem Int. 2015; 88: 26‒31. DOI: 10.1016/j.neuint.2014.12.004


30. Szlachcic A., Krzysiek-Maczka G., Pajdo R., Targosz A., Magierowski M., Jasnos K., Drozdowicz D., Kwiecien S., Brzozowski T. The impact of asymmetric dimethylarginine (ADAMA), the endogenous nitric oxide (NO) synthase inhibitor, to the pathogenesis of gastric mucosal damage. Curr. Pharm. Des. 2013; 19(1): 90‒7.


31. Lluch P., Segarra G., Medina P. Asymmetric dimethylarginine as a mediator of vascular dysfunction in cirrhosis. World J. Gastroenterol. 2015; 28; 21(32): 9466‒75. DOI: 10.3748/wjg.v21.i32.9466


32. Yang Y.Y., Lee T.Y., Huang Y.T., Chan C.C., Yeh Y.C., Lee F.Y., Lee S.D., Lin H.C. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) determines the improvement of hepatic endothelial dysfunction by vitamin E in cirrhotic rats. Liver Int. 2012; 32(1): 48‒57. DOI: 10.1111/j.1478-3231.2011.02651.x


33. Касьянова Т.Р., Левитан Б.Н., Титаренко Ю.Б. Маркеры эндотелиальной дисфункции при хронических заболеваниях печени. Кубанский научный медицинский вестник 2012; 3: 70–4.

Kasyanova T.R., Levitan B.N., Titarenko J.B. [The endothelial dysfunction markers at patients of chronic diseases of the liver]. Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik 2012; 3: 70–4. (In Russ.).


34. Иванов А.Н., Гречихин А.А., Норкин И.А., Пучиньян Д.М. Методы диагностики эндотелиальной дисфункции. Регионарное кровообращение и микроциркуляция 2014; 13(4): 4‒11. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2014-13-4-4-11

Ivanov A.N., Grechikhin A.A., Norkin I.A., Puchinyan D.M. [Methods of endothelial dysfunction diagnosis]. Regionarnoye krovoobrashcheniye i mikrotsirkulyatsiya 2014; 13(4): 4‒11. (In Russ.). https://doi.org/ 10.24884/1682-6655-2014-13-4-4-11


35. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M., Spiegelhalter D.J., Miller O.I., Sullivan I.D., Lloyd J.K., Deanfield J.E. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 7; 340(8828): 1111‒5.


36. Бережной В.В., Романкевич И.В. Изучение функционального состояния эндотелия с помощью комплекса показателей пробы с реактивной гиперемией. Современная педиатрия 2016; 2(74): 112‒5.

Berezhnоy V.V., Romankevych I.V. [The study of the functional state of the endothelium via a complex of markers with reactive hyperemia]. Sovremennaya pediatrya 2016; 2(74): 112‒115. (In Ukr.).


37. Сучков И.А. Коррекция эндотелиальной дисфункции: современное состояние проблемы (обзор литературы). Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова 2012; (4): 151‒7.

Suchkov I.A. [Correction of endothelial dysfunction: current status of the problem (literature review)]. Rossiyskiy mediko-biologicheskiy vestnik imeni akademika I.P. Pavlova 2012; (4): 151‒7. (In Russ.).


38. Герасимов А.А. Последние достижения в коррекции функционального состояния эндотелия. Современные проблемы науки и образования 2015; (3). https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=19398

Gerasimov A.A. [State-of-the art in correction of endothelial dysfunction]. Sovremennyye problemy nauki i obrazovaniya 2015; (3). (In Russ.). https://www. science-education.ru/ru/article/view?id=19398


39. Абдуллаев Р.Ю., Комиссарова О.Г., Коняева О.О. Влияние пентоксифиллина на метаболический статус сосудистого эндотелия у больных туберкулезом легких, сочетанным с сахарным диабетом. Материалы IX Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням с международным участием. М., 2017; 3.

Abdullaev R.Yu., Komissarova O.G., Konyaeva O.O. [The effect of pentoxifylline on the metabolic status of the vascular endothelium in patients with pulmonary tuberculosis combined with diabetes mellitus. Abstracts of the IX annual All-Russia Congress on Infectious Diseases with international participation]. Moscow: 2017; 3. (In Russ.).


40. Корой П.В. Влияние противовирусной терапии на функциональные показатели эндотелия при HCV-ассоциированной патологии печени. Медицинский вестник Северного Кавказа 2009; (2): 43‒8.

Koroy P.V. [Influence of antiviral therapy on the functional endothelial parameters in the chronic liver diseases, associated with HCV]. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza 2009; (2): 43‒8. (In Russ.).


41. Бурдули Н.М., Крифариди А.С., Гутнова С.К. Дисфункция эндотелия у больных хроническими вирусными гепатитами и ее коррекция низкоинтенсивной лазерной терапией. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2015; 11(123): 45–9.

Burduli N.M., Krifaridi A.S., Gutnova S.K. [Endothelial dysfunction and its low-level laser therapy correction in patients with chronic viral hepatitis]. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya 2015; 11(123): 45–9. (In Russ.).


42. Тюренков И.Н., Воронков А.В., Слиецанс А.А., Доркина Е.Г., Снигур Г.Л. Антиоксидантная терапия эндотелиальной дисфункции. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии 2013; 11(1): 14‒25.

Tyurenkov I. N., Voronkov A. V., Sliyetsans A. A., Dorkina Ye. G., Snigur G. L. [Antioxidant therapy of endothelial dysfunction]. Obzory po klinicheskoy farmakologii i lekarstvennoy terapii 2013; 11(1): 14‒25. (In Russ.).


43. Суханов Д.С., Петров А.Ю., Романцов М.Г., Бизенкова М.Н., Саватеев А.В., Александрова Л.Н., Коваленко А.Л. Фармакологическая активность сукцинатсодержащих препаратов при хроническом поражении печени различными инициирующими агентами. Фундаментальные исследования 2011; (5): 159‒68.

Suhanov D.S., Petrov A.J., Romantsov M.G., Bizenkova M.N., Savateev A.V., Aleksandrova L.N., Kovalenko A.L. [Pharmacological activity of succinate-containing drugs in chronic hepatic impairment causes various agents]. Fundamentalnyye issledovaniya 2011; (5): 159‒68. (In Russ.).


44. Ильченко Л.Ю., Оковитый С.В. Ремаксол: механизмы действия и применение в клинической практике. Часть 1. Архивъ внутренней медицины 2016; 6(2): 16‒21. DOI: 10.20514/2226-6704-2016-6-2-16-21

Ilchenko L.Yu., Okovity S.B. [Remaxol: mechanisms of action and application in real clinical practice. Part I]. Arkhiv vnutrenney meditsiny 2016; 6(2): 16‒21. (In Russ.). DOI: 10.20514/2226-6704-2016-6-2-16-21


45. Мазина Н.К., Мазин П.В., Суханов Д.С. Клиническая эффективность сукцинатсодержащего инфузионного препарата при фармакотерапии поражений печени разного генеза: результаты метаанализа. Тер. архив 2013; 85(1): 56‒61.

Mazina N.K., Mazin P.V., Sukhanov D.S. [The clinical efficacy of a succinate-containing infusion drug during pharmacotherapy for hepatic lesions of varying genesis: results of meta-analysis]. Terapevticheskiy arkhiv 2013; 85(1): 56‒61. (In Russ.).


46. Гридчик И.Е., Курдяков А.В., Матвеев А.И. Опыт применения гепатопротектора Ремаксол в лечении цирроза печени. Экспериментальная и клиническая фармакология 2015; 78(12): 11–4. DOI: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2015-78-12-11-14

Gridchik I.E., Kurdyakov A.V., Matveev A.I. [Experience In Use Of Hepatoprotector Remaxol For Treating Liver Cirrhosis]. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya 2015; 78(12): 11–4. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2015-78-12-11-14


47. Стельмах В.В., Козлов В.К., Иванова В.Ф., Самусенко И.А. Эффективность инфузионного гепатотропного препарата ремаксол в патогенетической терапии хронических вирусных гепатитов на цирротической стадии. Тер. архив 2015; 87(8): 67–72. DOI: 10.17116/terarkh201587867-72

Stelmakh V.V., Kozlov V.K., Ivanova V.F., Samusenko I.A. [Efficacy of the infusion hepatotropic drug remaxol in the pathogenetic therapy for cirrhotic stage chronic viral hepatitides]. Terapevticheskiy arkhiv 2015; 87(8): 67–72. (In Russ.). DOI: 10.17116/terarkh201587867-72


48. Баранова И.П., Зыкова О.А., Краснова Л.И., Романцов М.Г., Никольская М.В., Афтаева Л.Н. Ремаксол в коррекции нежелательных явлений противовирусной терапии хронического гепатита С. Экспериментальная и клиническая фармакология 2013; 76(11): 44–6.

Baranova I.P., Zykova O.A., Krasnova L.I., Romantsov M.G., Nikol¢skaya M.V., Aftaeva L.N. [Efficiency of remaxol in preventing unwanted side effects of the antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C]. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya 2013; 76(11): 44–6. (In Russ.).


49. Заривчацкий М.Ф., Каменских Е.Д., Мугатаров И.Н. Оценка эффективности применения ремаксола у больных циррозом печени. Хирургия. Журнал имени Н.И. Пирогова 2013; (3): 79–82.

Zarivtchatskiy M.F., Kamenskikh E.D., Mugatarov I.N. [The effecacy of remaxol in patients with liver cirrhosis]. Khirurgiya. Zhurnal imeni N.I. Pirogova 2013; (3): 79–82. (In Russ.).


About the Autors

Information about the authors:
Irina P. Grushko, Chief Methodologist, Faculty of Advanced Training of Physicians, Rostov-on-Don Medical University, Rostov-on-Don, Russia; e-mail: gip75@rambler.ru; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-1133-667Х
Elena B. Romanova, MD, Associate Professor, Infectiologist, Infectious Disease Department №. 4, N.A. Semashko the city hospital number 1, Rostov-on-Don, Russia; e-mail: eromanova1961 @yandex.ru; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6885-6126
Tatiana I. Tverdokhlebova, MD, Associate Professor, Director, Rostov Scientific Research Institute of Microbiology and Parasitology, Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rithts Protection and Human Well-Being, Rostov-on-Don, Russia; e-mail: niimicrodouble@yandex.ru; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-3912-0291


Similar Articles

Back to Content

Бионика Медиа