По данным ВОЗ, около 3% жителей земного шара инфицированы вирусом гепатита С (ВГС). Около 170 млн человек в мире подвержены риску развития цирроза печени и/или гепатоцеллюлярной карциономы, связанных с хронической инфекцией ВГС [1]. Показано, что из числа вновь инфицированных у 70–90% пациентов развивается хроническая форма инфекции, которая в 10–20% случаев вызывает формирование цирроза. Цирроз печени, ассоциированный с хроническим гепатитом С (ХГС), в 20–25% случаев приводит к печеночной недостаточности и/или смерти. Гепатоцеллюлярная карцинома развивается у 1–5% пациентов с ХГС [2, 3].

Долгое время для лечения ХГС единственной терапевтической опцией была комбинация интерферона (ИФН) и рибавирина (РБВ). Исторически эта комбинация позволила сделать существенный рывок в развитии терапии и достичь определенных успехов. Однако у такой терапии есть свои ограничения, связанные с лимитированной эффективностью, частыми нежелательными явлениями, включая гриппоподобный синдром, депрессию и цитопению, и инъекционной лекарственной формой, существенно влияющей на удобство для пациента [4–7]. Внедрение в практику пегилированного интерферона (ПегИФН), которое произошло более 10 лет назад, повысило удобство, однако не решило других проблем.

Появление за рубежом, а затем и в Росии в 2012 г. первых препаратов прямого противовирусного действия (ППД), добавляемых к терапии ПегИФН/РБВ, позволило сделать очередной шаг вперед. Эффективность новой терапии повысилась, составляя у отдельных категорий 80–90%, однако сложности с безопасностью только увеличились. Первые ППД – ингибиторы протеазы телапревир и боцепревир – расширили список нежелательных явлений терапии и в определенной степени сделали ее еще более сложной благодаря внедрению правил отмены [8–10]. При этом эффективность лечения сложных категорий пациентов по-прежнему оставалась крайне низкой [11, 12].

Значимый прорыв произошел с внедрением в прак­тику полностью безинтерфероновых схем терапии ХГС, состоящих из комбинаций DAA различных классов.

Это позволило полностью исключить ИФН из схемы и достичь значительного повышения эффективности. При этом улучшились фактически все показатели: сократилась продолжительность лечения, повысилось удобство, исчезли правила отмены, отпала необходимость оценки большинства «старых» предикторов эффективности, появилась возможность назначать лечение пациентам с сопутствующей патологией, исключавшей возможность применения ИФН и, наконец, существенно повысилась безопасность и переносимость. Благодаря этому внедрение новой терапии некоторые авторы назвали «сменой парадигмы» лечения ХГС [13].

Первой безинтерфероновой комбинацией, зарегистрированной в России (апрель 2015) стала так называемая терапия «3D», получившая свое название от сокращени 3 DAA (в русскоязычном варианте – 3 ППД) [14]. В комбинацию входят 3 препарата прямого действия разных классов: паритапревир (ингибитор протеазы), омбитасвир (ингибитор белка NS5A) и дасабувир (ингибитор полимеразы). Терапия «3D» показана пациентам с ХГС, вызванным ВГС генотипа 1, включая пациентов, не ответивших на терапию ИФН/РБВ; пациентов с компенсированным циррозом печени; больных, перенесших трансплантацию печени, и пациентов с коинфекцией ВИЧ-1/ВГС [15]. По данным исследований III фазы [16], средняя эффективность «3D» у перечисленных категорий пациентов составляет 97%. При этом нужно отметить, что эффективность комбинации при ХГС, вызванным ВГС субтипа 1b, превышает среднюю и составляет около 99%. Осенью 2015 г. комбинация «3D» была назначена первым пациентам в России в рамках рутинной клинической практики, а в 2016 г. получены первые результаты, обсуждению которых посвящена данная статья.

В Кировской области заболеваемость ХГС превышает среднероссийские показатели: в 2014 г. она составила 43,52 на 100 тыс. населения. Ежегодно выявляется от 460 до 590 новых случаев заболевания. С 2010 г. в области действовала областная целевая программа, средства которой направлялись на приобретение препаратов для противовирусной терапии (ПегИФН). В эти же годы началось формирование областного регистра больных хроническими вирусными гепатитами. Это позволило определить ориентировочную потребность в противовирусной терапии данной категории пациентов, выделить приоритетные группы для проведения лечения. В 2015 г. возможности проведения терапии были расширены за счет использования средств ОМС.

Материалы и методы

Таким образом в октябре 2015 г. была спланирована терапия по безинтерфероновой схеме, включающей комбинацию препаратов прямого действия: паритапрвира, бустированного ритонавиром, омбитасвира и дасабувира (3D: OBV/PTV/r + DSV) первым 30 пациентам с ХГС. В группу вошли 16 мужчин и 14 женщин в возрасте от 35 до 66 лет (средний возраст 51,3 ± 9,3 года) (табл. 1). Пациенты были включены в областной регистр и предварительно обследованы: им проведены клинические и биохимические анализы крови, определение белков и белковых фракций крови, альфа-фетопротеина, коагулограммы. Серологические маркеры вирусных гепатитов определяли методом ИФА. Проведены исследования крови на РНК ВГС методом ПЦР. Все пациенты прошли УЗИ брюшной полости и эластометрию печени. Лечение осуществляли в условиях дневного стационара при Кировской инфекционной клинической больнице с ежедневным врачебным наблюдением и лабораторным мониторингом.

У всех пациентов был диагностирован ХГС, вызванный ВГС генотипа 1. Ориентировочная давность инфицирования была от 10 до 40 лет, при этом абсолютное большинство составили «наивные» пациенты (26 человек), только 4 пациента получали ранее терапию ПегИФН и РБВ, при этом все они не ответили на лечение. По данным проведенной эластометрии, у 8 пациентов диагностирован фиброз F3 по шкале METAVIR, у 22 – фиброз F4 (цирроз печени). При этом среди пациентов с циррозом печени у 2 человек был установлен класс В по шкале Чайлда–Пью (9 баллов), остальные 20 человек имели компенсированный цирроз класса А (5–6 баллов). При дополнительном генотипировании у 1 женщины выявлен ВГС генотипа 1а, у 1 мужчины – смешанный генотип 1а + 1b (оба из 1-й группы). Все остальные пациенты имели ВГС генотипа 1b.

В соответствии с инструкцией по применению и имеющимся рекомендациям были назначены следующие курсы:

• пациентам с фиброзом F3 и генотипом ВГС 1b – «3D» в виде монотерапии;
• пациентам с фиброзом F3 и генотипами 1а и 1а + 1b – «3D» и РБВ;
• пациентам с фиброзом F4 – «3D» и РБВ.

Дозировка РБВ определялась в соответствии с весом пациентов (1000 и 1200 мг в 2 приема). Длительность курса у всех пациентов составила 12 недель. Во время лечения проводили мониторинг общего анализа крови, биохимических показателей каждые 2–4 недели, ПЦР-контроль – на 4-й, 8-й и 12-й неделе терапии.

Результаты

В рамках исследования пациенты были подразделены на группы в зависимости от стадии фиброза. В 1-ю вошли 8 больных (4 мужчины и 4 женщины) с фиброзом F3, во 2-ю – 22 больных (12 мужчин и 10 женщин) с фиброзом F4 (цирроз печени).

Средний возраст больных в группах не имел существенных отличий (50,3 и 51,6 лет), однако женщины оказались в более старшей возрастной группе (52,0 ± 6,0 года), чем мужчины (47,6 ± 10,1 года). 7 мужчин были в возрасте до 40 лет, при этом только один пациент 35 лет с фиброзом F4 был инфицирован вертикальным путем, и его состояние определялось длительностью заболевания. Ориентировочная давность инфицирования у других молодых мужчин составила от 7 до 15 лет, и тяжесть поражения печени была, возможно, обусловлена употреблением алкоголя в анамнезе.

Сопутствующие заболевания были зарегистрированы всего у 6 человек, при этом у 3 женщин был диагностирован сахарный диабет 2-го типа, у одной – хронический пиелонефрит, мочекаменная болезнь, еще у одной – хронический панкреатит. Один пациент наблюдается дерматологами по поводу распространенного псориаза. У одной из наших пациенток за 2 года до начала терапии была проведена мастэктомия по поводу рака молочной железы. Ни у кого из этих пациентов сопутствующая патология не являлась противопоказанием к терапии и не оказывала существенного влияния на переносимость препарата.

Во 2-й группе у нескольких пациентов были диагностированы осложнения заболевания печени. Синдром портальной гипертензии с варикозным расширением вен пищевода был выявлен у 2-х мужчин 37 и 38 лет, причем у последнего были в анамнезе желудочно-кишечные кровотечения, в связи с чем ему проведена операция дистального спленоренального венозного анастомоза за год до терапии. Из 2-х пациентов с циррозом класса В по шкале Чайлда–Пью у одного пациента 50 лет был выражен синдром гиперспленизма с тромбоцитопенией и лейкопенией, у другого пациента 57 лет в течение последнего года периодически определялись небольшой асцит, отечный синдром.

Перед началом терапии вирусная нагрузка во 2-й группе составляла от 1,3 х 104 до 6,4 х 106 МЕ/мл, при этом у 2 пациентов с ВГС генотипа 1а зарегистрированы минимальные уровни вирусемии (х 104 МЕ/ мл). В дальнейшем на протяжении всего курса терапии ни у одного пациента не было зарегистрировано определяемого количества РНК ВГС.

Скрининговое обследование не выявило значимых изменений показателей общего анализа крови, и в дальнейшем, независимо от схемы терапии, эти показатели оставались стабильными. До начала терапии у 6 (75%) пациентов был повышен уровень трансаминаз преимущественно до N, и только у одного из них это повышение достигло 4,8 N. На фоне терапии у всех пациентов уровень трансаминаз снизился до нормальных показателей. Уровень билирубина был нормальным и не повышался у 7 больных. Только у одной пациентки изначально повышенный до 1,5 N уровень билирубина оставался таким на протяжении всего периода наблюдения. Гипоальбуминемии не выявлено ни у одного пациента. Таким образом, ухудшения лабораторных показателей, связанных с получаемой терапией, в этой группе пациентов не выявлено.

Вирусная нагрузка у пациентов 2-й группы разнилась от 8,8 х 106 до 2,2 х 104 МЕ/мл, на фоне терапии у всех пациентов концентрация РНК ВГС была неопределяемой.

Несмотря на то что средние значения показателей общего анализа крови не имели достоверных различий с показателями 1-й группы, уровни гемоглобина и эритроцитов на фоне терапии имели тенденцию к снижению к 8-й неделе, что, вероятно, связано с приемом РБВ. Кроме того, исходная тромбоцитопения отмечалась у 11 больных. У 5 (23%) пациентов до лечения уровень билирубинa был повышен до 1,5 N, и у 20 (91%) человек до 2–5 N был повышен уровень трансаминаз. У 2 пациентов с циррозом класса В уровень альбумина был снижен до 28–35 г/л, у этих же пациентов было увеличено МНО.

Нарастание уровня билирубина было зарегистрировано у 4 (18%) пациентов на фоне терапии, причем у 2 из них стартовые показатели не превышали нормы. Значительное повышение уровня трансаминаз (до 268 ЕД/л) было отмечено у одного пациента (в сочетании с развитием дерматита). Повышение уровня билирубина не было связано с повышением концентрации трансаминаз. Максимум лабораторных изменений пришелся на 8-ю неделю наблюдения.

Степень изменения лабораторных показателей не превышала средней степени тяжести нежелательных явлений, поэтому схему OBV/PTV/r + DSV не отменяли (табл. 2). Однако было принято решение отменить РБВ у пациентов при повышении уровня билирубина, нарастании цитолиза и нарастании анемии. Учитывая отсутствие виремии и данных о негативном влиянии отмены РБВ на формирование устойчивого вирусологического ответа [17], была проведена коррекция схемы лечения (полная отмена РБВ) у 8 (36%) пациентов 2-й группы.

Те или иные жалобы на развитие нежелательных явлений во время лечения предъявляли 28 (93%) пациентов (табл. 3). Существенно большее число нежелательных явлений отмечено во 2-й группе. При этом ни один из пациентов не прекратил лечения из-за нежелательных явлений и не прерывал курса терапии. 8 пациентам (26% от общего числа) в связи с лабораторными отклонениями и другими нежелательными явлениями был отменен РБВ.

Как видно из табл. 3, наиболее часто пациенты предъявляли жалобы на утомляемость, которую отмечали в течение всего курса терапии и которая у половины пациентов сопровождалась головной болью и головокружением. Вторым по частоте встречаемости нежелательным явлением стал кожний зуд, интенсивность которого была различной: от незначительного, эпизодического, до генерализованного, приводящего к бессоннице, значительно беспокоящего больных. У одного пациента с циррозом печени класса А зуд сопровождался развитием дерматита в виде обильной пятнисто-папулезной сыпи на туловище и конечностях (площадь поражения – до 50%) с расчесами и лихенизацией. Дерматит не сопровождался эозинофилией и другими изменением показателей общего анализа крови, системными реакциями. Однако именно у этого единственного пациента параллельно с развитием дерматита произошло нарастание уровня АЛТ до 6 N. Реакция была расценена как нежелательное явление средней тяжести. Пациент был проконсультирован дерматологом. Местное применение кортикостероидов в сочетании с антигистаминными препаратами привело к регрессии сыпи. Прерывания или отмены приема «3D» не потребовалось.

Сухость слизистых оболочек отмечалась только у пациентов, получавших РБВ (с циррозом и ВГС генотипа 1а). У одной пациентки развился афтозный стоматит, возможно, герпетический, протекавший на фоне незначительных катаральных явлений, однако лабораторно герпетическая инфекция не была подтверждена. Лабиальный герпес также был отмечен у одной пациентки. Других поражений кожи и слизистых оболочек зарегистрировано не было.

Со стороны желудочно-кишечного тракта пациенты предъявляли жалобы на боли в животе (13%) и изжогу (13%), такие же жалобы были у пациентов, не принимавших РБВ. Развившаяся у одного пациента диарея с частым водянистым стулом 5–6 раз в сутки сопровождалась фебрильной кратковременной лихорадкой в течение 2 дней и была связана с развитием острой кишечной инфекции (клинико-эпидемиологически). Жолобы на артралгии были редки (3%).

За пациентами с циррозом класса В по шкале Чайлда–Пью осуществлялся пристальный врачебный контроль с более частым мониторингом анализов крови и проведением дополнительных инструментальных исследований. При субъективно хорошей переносимости терапии отмечалось нарастание уровня билирубина у одного из пациентов до 79,8 мкмоль/л (прямой – 24,7 мкмоль/л) при нормальных уровнях трансаминаз и появление отеков голеностопов на фоне самостоятельного прекращения приема верошпирона. Нарастания асцита не отмечено. После коррекции дозы диуретика и отмены РБВ состояние купировалось. К завершению курса терапии биохимические анализы пациента нормализовались. У второго пациента к 8-й неделе терапии уровень альбумина снизился с 30,7 до 26 г/л, в связи с чем он получал в стационаре инфузии альбумина. Уровень общего билирубина повышался до 1,5 N без нарастания синдрома цитолиза. Прием РБВ был прекращен с 4-й недели лечения. Тромбоцитопения, которая перед началом терапии составила 58 х 109/л, не нарастала в процессе терапии, а к окончанию курса уровень тромбоцитов составил 79 х 109/л. Прерывания или отмены приема «3D» у обоих пациентов не было.

Таким образом, в группе пациентов, получавших терапию «3D», прерывания или отмены лечения не потребовалось ни в одном случае. Все пациенты получили полный 12-недельный курс под ежедневным контролем в условиях дневного стационара. На 12-й неделе терапии у всех пациентов вирусная нагрузка была неопределяемой.

Устойчивый вирусологический ответ (УВО)

По окончании противовирусной терапии конт­рольные биохимические и вирусологические исследования проведены через 12 недель. При этом УВО зарегистрирован у 28 (93,3%) из 30 пролеченных больных. У 2 пациентов выявлен рецидив виремии. Оба – мужчина 55 лет и женщина 54 лет – имели цирроз печени класса А по шкале Чайлда–Пью (6 и 5 баллов соответственно), ВГС генотипа 1b с высоким уровнем виремии (4,2 и 6,7 х 106 МЕ/мл). С 4-й недели терапии вирусная нагрузка у них была не­определяемой, не повысился уровень трансаминаз при умеренно (в 2 раза) повышенном уровне общего билирубина на 8-й неделе лечения. У обоих пациентов была высокая приверженность к терапии, они не получали каких-либо иммуносупрессивных препаратов и другой лекарственной терапии, хотя у мужчины в течение многих лет был распространенный псориаз.

Пациентам был отменен РБВ с 6-й и 8-й недели терапии в связи с субъективно плохой переносимостью.

Виремия на 12-й неделе после окончания терапии зарегистрирована на уровне 1,8 х 105 и 5,5 х 104 МЕ/мл и сопровождалась умеренным повышением уровней АЛТ и АСТ до 3–2 N при отсутствии нарушений самочувствия.

Таким образом, можно констатировать, что результаты применения комбинации OBV/PTV/r + DSV ± РБВ в условиях реальной клинической практики в России коррелируют с данным международных клинических исследований III фазы [16]. Первый удачный опыт использования безинтерфероновой терапии вселяет оптимизм и позволяет с надеждой смотреть на перспективу более широкого применения комбинаций ППД у широкого круга пациентов с ХГС.

Выводы:

1. Применение «3D» (OBV/PTV/r + DSV ± РБВ) в течение 12 недель у 30 пациентов с ХГС, вызванным ВГС генотипа 1 с тяжелым фиброзом и компенсированным циррозом печени, включая пациентов, ранее получавших двойную терапию с ИФН (4 пациента), позволило достичь УВО в 93,3% случаев.
2. Лечение хорошо переносилось, не было случаев преждевременного завершения терапии, лабораторные отклонения были клинически незначимы
3. Бόльшая частота нежелательных явлений регистрировалась у пациентов с циррозом печени, принимавших РБВ.
4. Полученные данные дают основания полагать, что терапия является эффективной и характеризуется хорошим профилем безопасности.