The first results of using «3D» interferon-free therapy in real clinical practice in Russia: the experience of the Kirov Region


Tikhomolova E.G., Osokina A.A., Matveev D.A., Utemova E.D., Kulikova N.V., Fursova E.A., Zhuikova V.I.

1Kirov Clinical Hospital for Infectious Diseases; 2Ministry of Health of the Kirov Region, Kirov; 3Kirov Regional Territorial Compulsory Health Insurance Fund
Nowadays interferon-free therapy for chronic hepatitis C is being increasingly introduced into clinical practice worldwide. Due to its high efficiency and favorable safety profile, the therapy can be a treatment for advanced stages of the disease, including obvious liver fibrosis and cirrhosis. The use of traditional IFN-containing regimens in this patient category is problematic due to their limited efficiency and high risk of adverse events. The first interferon-free combination registered in Russia in April 2015 was 3D regimen containing 3 direct-acting antivirals: paritaprevir (a protease inhibitor), ombitasvir (a NS5A protein inhibitor), and dasabuvir (a polymerase inhibitor). The article describes the first experience with 3D interferon-free therapy in 30 patients with advanced-stage of liver fibrosis and cirrhosis in the Kirov Region.

По данным ВОЗ, около 3% жителей земного шара инфицированы вирусом гепатита С (ВГС). Около 170 млн человек в мире подвержены риску развития цирроза печени и/или гепатоцеллюлярной карциономы, связанных с хронической инфекцией ВГС [1]. Показано, что из числа вновь инфицированных у 70–90% пациентов развивается хроническая форма инфекции, которая в 10–20% случаев вызывает формирование цирроза. Цирроз печени, ассоциированный с хроническим гепатитом С (ХГС), в 20–25% случаев приводит к печеночной недостаточности и/или смерти. Гепатоцеллюлярная карцинома развивается у 1–5% пациентов с ХГС [2, 3].

Долгое время для лечения ХГС единственной терапевтической опцией была комбинация интерферона (ИФН) и рибавирина (РБВ). Исторически эта комбинация позволила сделать существенный рывок в развитии терапии и достичь определенных успехов. Однако у такой терапии есть свои ограничения, связанные с лимитированной эффективностью, частыми нежелательными явлениями, включая гриппоподобный синдром, депрессию и цитопению, и инъекционной лекарственной формой, существенно влияющей на удобство для пациента [4–7]. Внедрение в практику пегилированного интерферона (ПегИФН), которое произошло более 10 лет назад, повысило удобство, однако не решило других проблем.

Появление за рубежом, а затем и в Росии в 2012 г. первых препаратов прямого противовирусного действия (ППД), добавляемых к терапии ПегИФН/РБВ, позволило сделать очередной шаг вперед. Эффективность новой терапии повысилась, составляя у отдельных категорий 80–90%, однако сложности с безопасностью только увеличились. Первые ППД – ингибиторы протеазы телапревир и боцепревир – расширили список нежелательных явлений терапии и в определенной степени сделали ее еще более сложной благодаря внедрению правил отмены [8–10]. При этом эффективность лечения сложных категорий пациентов по-прежнему оставалась крайне низкой [11, 12].

Значимый прорыв произошел с внедрением в прак­тику полностью безинтерфероновых схем терапии ХГС, состоящих из комбинаций DAA различных классов.

Это позволило полностью исключить ИФН из схемы и достичь значительного повышения эффективности. При этом улучшились фактически все показатели: сократилась продолжительность лечения, повысилось удобство, исчезли правила отмены, отпала необходимость оценки большинства «старых» предикторов эффективности, появилась возможность назначать лечение пациентам с сопутствующей патологией, исключавшей возможность применения ИФН и, наконец, существенно повысилась безопасность и переносимость. Благодаря этому внедрение новой терапии некоторые авторы назвали «сменой парадигмы» лечения ХГС [13].

Первой безинтерфероновой комбинацией, зарегистрированной в России (апрель 2015) стала так называемая терапия «3D», получившая свое название от сокращени 3 DAA (в русскоязычном варианте – 3 ППД) [14]. В комбинацию входят 3 препарата прямого действия разных классов: паритапревир (ингибитор протеазы), омбитасвир (ингибитор белка NS5A) и дасабувир (ингибитор полимеразы). Терапия «3D» показана пациентам с ХГС, вызванным ВГС генотипа 1, включая пациентов, не ответивших на терапию ИФН/РБВ; пациентов с компенсированным циррозом печени; больных, перенесших трансплантацию печени, и пациентов с коинфекцией ВИЧ-1/ВГС [15]. По данным исследований III фазы [16], средняя эффективность «3D» у перечисленных категорий пациентов составляет 97%. При этом нужно отметить, что эффективность комбинации при ХГС, вызванным ВГС субтипа 1b, превышает среднюю и составляет около 99%. Осенью 2015 г. комбинация «3D» была назначена первым пациентам в России в рамках рутинной клинической практики, а в 2016 г. получены первые результаты, обсуждению которых посвящена данная статья.

В Кировской области заболеваемость ХГС превышает среднероссийские показатели: в 2014 г. она составила 43,52 на 100 тыс. населения. Ежегодно выявляется от 460 до 590 новых случаев заболевания. С 2010 г. в области действовала областная целевая программа, средства которой направлялись на приобретение препаратов для противовирусной терапии (ПегИФН). В эти же годы началось формирование областного регистра больных хроническими вирусными гепатитами. Это позволило определить ориентировочную потребность в противовирусной терапии данной категории пациентов, выделить приоритетные группы для проведения лечения. В 2015 г. возможности проведения терапии были расширены за счет использования средств ОМС.

Материалы и методы

Таким образом в октябре 2015 г. была спланирована терапия по безинтерфероновой схеме, включающей комбинацию препаратов прямого действия: паритапрвира, бустированного ритонавиром, омбитасвира и дасабувира (3D: OBV/PTV/r + DSV) первым 30 пациентам с ХГС. В группу вошли 16 мужчин и 14 женщин в возрасте от 35 до 66 лет (средний возраст 51,3 ± 9,3 года) (табл. 1). Пациенты были включены в областной регистр и предварительно обследованы: им проведены клинические и биохимические анализы крови, определение белков и белковых фракций крови, альфа-фетопротеина, коагулограммы. Серологические маркеры вирусных гепатитов определяли методом ИФА. Проведены исследования крови на РНК ВГС методом ПЦР. Все пациенты прошли УЗИ брюшной полости и эластометрию печени. Лечение осуществляли в условиях дневного стационара при Кировской инфекционной клинической больнице с ежедневным врачебным наблюдением и лабораторным мониторингом.

У всех пациентов был диагностирован ХГС, вызванный ВГС генотипа 1. Ориентировочная давность инфицирования была от 10 до 40 лет, при этом абсолютное большинство составили «наивные» пациенты (26 человек), только 4 пациента получали ранее терапию ПегИФН и РБВ, при этом все они не ответили на лечение. По данным проведенной эластометрии, у 8 пациентов диагностирован фиброз F3 по шкале METAVIR, у 22 – фиброз F4 (цирроз печени). При этом среди пациентов с циррозом печени у 2 человек был установлен класс В по шкале Чайлда–Пью (9 баллов), остальные 20 человек имели компенсированный цирроз класса А (5–6 баллов). При дополнительном генотипировании у 1 женщины выявлен ВГС генотипа 1а, у 1 мужчины – смешанный генотип 1а + 1b (оба из 1-й группы). Все остальные пациенты имели ВГС генотипа 1b.

В соответствии с инструкцией по применению и имеющимся рекомендациям были назначены следующие курсы:

  • пациентам с фиброзом F3 и генотипом ВГС 1b – «3D» в виде монотерапии;
  • пациентам с фиброзом F3 и генотипами 1а и 1а + 1b – «3D» и РБВ;
  • пациентам с фиброзом F4 – «3D» и РБВ.

Дозировка РБВ определялась в соответствии с весом пациентов (1000 и 1200 мг в 2 приема). Длительность курса у всех пациентов составила 12 недель. Во время лечения проводили мониторинг общего анализа крови, биохимических показателей каждые 2–4 недели, ПЦР-контроль – на 4-й, 8-й и 12-й неделе терапии.

Результаты

В рамках исследования пациенты были подразделены на группы в зависимости от стадии фиброза. В 1-ю вошли 8 больных (4 мужчины и 4 женщины) с фиброзом F3, во 2-ю – 22 больных (12 мужчин и 10 женщин) с фиброзом F4 (цирроз печени).

Средний возраст больных в группах не имел существенных отличий (50,3 и 51,6 лет), однако женщины оказались в более старшей возрастной группе (52,0 ± 6,0 года), чем мужчины (47,6 ± 10,1 года). 7 мужчин были в возрасте до 40 лет, при этом только один пациент 35 лет с фиброзом F4 был инфицирован вертикальным путем, и его состояние определялось длительностью заболевания. Ориентировочная давность инфицирования у других молодых мужчин составила от 7 до 15 лет, и тяжесть поражения печени была, возможно, обусловлена употреблением алкоголя в анамнезе.

Сопутствующие заболевания были зарегистрированы всего у 6 человек, при этом у 3 женщин был диагностирован сахарный диабет 2-го типа, у одной – хронический пиелонефрит, мочекаменная болезнь, еще у одной – хронический панкреатит. Один пациент наблюдается дерматологами по поводу распространенного псориаза. У одной из наших пациенток за 2 года до начала терапии была проведена мастэктомия по поводу рака молочной железы. Ни у кого из этих пациентов сопутствующая патология не являлась противопоказанием к терапии и не оказывала существенного влияния на переносимость препарата.

Во 2-й группе у нескольких пациентов были диагностированы осложнения заболевания печени. Синдром портальной гипертензии с варикозным расширением вен пищевода был выявлен у 2-х мужчин 37 и 38 лет, причем у последнего были в анамнезе желудочно-кишечные кровотечения, в связи с чем ему проведена операция дистального спленоренального венозного анастомоза за год до терапии. Из 2-х пациентов с циррозом класса В по шкале Чайлда–Пью у одного пациента 50 лет был выражен синдром гиперспленизма с тромбоцитопенией и лейкопенией, у другого пациента 57 лет в течение последнего года периодически определялись небольшой асцит, отечный синдром.

Перед началом терапии вирусная нагрузка во 2-й группе составляла от 1,3 х 104 до 6,4 х 106 МЕ/мл, при этом у 2 пациентов с ВГС генотипа 1а зарегистрированы минимальные уровни вирусемии (х 104 МЕ/ мл). В дальнейшем на протяжении всего курса терапии ни у одного пациента не было зарегистрировано определяемого количества РНК ВГС.

Скрининговое обследование не выявило значимых изменений показателей общего анализа крови, и в дальнейшем, независимо от схемы терапии, эти показатели оставались стабильными. До начала терапии у 6 (75%) пациентов был повышен уровень трансаминаз преимущественно до N, и только у одного из них это повышение достигло 4,8 N. На фоне терапии у всех пациентов уровень трансаминаз снизился до нормальных показателей. Уровень билирубина был нормальным и не повышался у 7 больных. Только у одной пациентки изначально повышенный до 1,5 N уровень билирубина оставался таким на протяжении всего периода наблюдения. Гипоальбуминемии не выявлено ни у одного пациента. Таким образом, ухудшения лабораторных показателей, связанных с получаемой терапией, в этой группе пациентов не выявлено.

Вирусная нагрузка у пациентов 2-й группы разнилась от 8,8 х 106 до 2,2 х 104 МЕ/мл, на фоне терапии у всех пациентов концентрация РНК ВГС была неопределяемой.

Несмотря на то что средние значения показателей общего анализа крови не имели достоверных различий с показателями 1-й группы, уровни гемоглобина и эритроцитов на фоне терапии имели тенденцию к снижению к 8-й неделе, что, вероятно, связано с приемом РБВ. Кроме того, исходная тромбоцитопения отмечалась у 11 больных. У 5 (23%) пациентов до лечения уровень билирубинa был повышен до 1,5 N, и у 20 (91%) человек до 2–5 N был повышен уровень трансаминаз. У 2 пациентов с циррозом класса В уровень альбумина был снижен до 28–35 г/л, у этих же пациентов было увеличено МНО.

Нарастание уровня билирубина было зарегистрировано у 4 (18%) пациентов на фоне терапии, причем у 2 из них стартовые показатели не превышали нормы. Значительное повышение уровня трансаминаз (до 268 ЕД/л) было отмечено у одного пациента (в сочетании с развитием дерматита). Повышение уровня билирубина не было связано с повышением концентрации трансаминаз. Максимум лабораторных изменений пришелся на 8-ю неделю наблюдения.

Степень изменения лабораторных показателей не превышала средней степени тяжести нежелательных явлений, поэтому схему OBV/PTV/r + DSV не отменяли (табл. 2). Однако было принято решение отменить РБВ у пациентов при повышении уровня билирубина, нарастании цитолиза и нарастании анемии. Учитывая отсутствие виремии и данных о негативном влиянии отмены РБВ на формирование устойчивого вирусологического ответа [17], была проведена коррекция схемы лечения (полная отмена РБВ) у 8 (36%) пациентов 2-й группы.

Те или иные жалобы на развитие нежелательных явлений во время лечения предъявляли 28 (93%) пациентов (табл. 3). Существенно большее число нежелательных явлений отмечено во 2-й группе. При этом ни один из пациентов не прекратил лечения из-за нежелательных явлений и не прерывал курса терапии. 8 пациентам (26% от общего числа) в связи с лабораторными отклонениями и другими нежелательными явлениями был отменен РБВ.

Как видно из табл. 3, наиболее часто пациенты предъявляли жалобы на утомляемость, которую отмечали в течение всего курса терапии и которая у половины пациентов сопровождалась головной болью и головокружением. Вторым по частоте встречаемости нежелательным явлением стал кожний зуд, интенсивность которого была различной: от незначительного, эпизодического, до генерализованного, приводящего к бессоннице, значительно беспокоящего больных. У одного пациента с циррозом печени класса А зуд сопровождался развитием дерматита в виде обильной пятнисто-папулезной сыпи на туловище и конечностях (площадь поражения – до 50%) с расчесами и лихенизацией. Дерматит не сопровождался эозинофилией и другими изменением показателей общего анализа крови, системными реакциями. Однако именно у этого единственного пациента параллельно с развитием дерматита произошло нарастание уровня АЛТ до 6 N. Реакция была расценена как нежелательное явление средней тяжести. Пациент был проконсультирован дерматологом. Местное применение кортикостероидов в сочетании с антигистаминными препаратами привело к регрессии сыпи. Прерывания или отмены приема «3D» не потребовалось.

Сухость слизистых оболочек отмечалась только у пациентов, получавших РБВ (с циррозом и ВГС генотипа 1а). У одной пациентки развился афтозный стоматит, возможно, герпетический, протекавший на фоне незначительных катаральных явлений, однако лабораторно герпетическая инфекция не была подтверждена. Лабиальный герпес также был отмечен у одной пациентки. Других поражений кожи и слизистых оболочек зарегистрировано не было.

Со стороны желудочно-кишечного тракта пациенты предъявляли жалобы на боли в животе (13%) и изжогу (13%), такие же жалобы были у пациентов, не принимавших РБВ. Развившаяся у одного пациента диарея с частым водянистым стулом 5–6 раз в сутки сопровождалась фебрильной кратковременной лихорадкой в течение 2 дней и была связана с развитием острой кишечной инфекции (клинико-эпидемиологически). Жолобы на артралгии были редки (3%).

За пациентами с циррозом класса В по шкале Чайлда–Пью осуществлялся пристальный врачебный контроль с более частым мониторингом анализов крови и проведением дополнительных инструментальных исследований. При субъективно хорошей переносимости терапии отмечалось нарастание уровня билирубина у одного из пациентов до 79,8 мкмоль/л (прямой – 24,7 мкмоль/л) при нормальных уровнях трансаминаз и появление отеков голеностопов на фоне самостоятельного прекращения приема верошпирона. Нарастания асцита не отмечено. После коррекции дозы диуретика и отмены РБВ состояние купировалось. К завершению курса терапии биохимические анализы пациента нормализовались. У второго пациента к 8-й неделе терапии уровень альбумина снизился с 30,7 до 26 г/л, в связи с чем он получал в стационаре инфузии альбумина. Уровень общего билирубина повышался до 1,5 N без нарастания синдрома цитолиза. Прием РБВ был прекращен с 4-й недели лечения. Тромбоцитопения, которая перед началом терапии составила 58 х 109/л, не нарастала в процессе терапии, а к окончанию курса уровень тромбоцитов составил 79 х 109/л. Прерывания или отмены приема «3D» у обоих пациентов не было.

Таким образом, в группе пациентов, получавших терапию «3D», прерывания или отмены лечения не потребовалось ни в одном случае. Все пациенты получили полный 12-недельный курс под ежедневным контролем в условиях дневного стационара. На 12-й неделе терапии у всех пациентов вирусная нагрузка была неопределяемой.

Устойчивый вирусологический ответ (УВО)

По окончании противовирусной терапии конт­рольные биохимические и вирусологические исследования проведены через 12 недель. При этом УВО зарегистрирован у 28 (93,3%) из 30 пролеченных больных. У 2 пациентов выявлен рецидив виремии. Оба – мужчина 55 лет и женщина 54 лет – имели цирроз печени класса А по шкале Чайлда–Пью (6 и 5 баллов соответственно), ВГС генотипа 1b с высоким уровнем виремии (4,2 и 6,7 х 106 МЕ/мл). С 4-й недели терапии вирусная нагрузка у них была не­определяемой, не повысился уровень трансаминаз при умеренно (в 2 раза) повышенном уровне общего билирубина на 8-й неделе лечения. У обоих пациентов была высокая приверженность к терапии, они не получали каких-либо иммуносупрессивных препаратов и другой лекарственной терапии, хотя у мужчины в течение многих лет был распространенный псориаз.

Пациентам был отменен РБВ с 6-й и 8-й недели терапии в связи с субъективно плохой переносимостью.

Виремия на 12-й неделе после окончания терапии зарегистрирована на уровне 1,8 х 105 и 5,5 х 104 МЕ/мл и сопровождалась умеренным повышением уровней АЛТ и АСТ до 3–2 N при отсутствии нарушений самочувствия.

Таким образом, можно констатировать, что результаты применения комбинации OBV/PTV/r + DSV ± РБВ в условиях реальной клинической практики в России коррелируют с данным международных клинических исследований III фазы [16]. Первый удачный опыт использования безинтерфероновой терапии вселяет оптимизм и позволяет с надеждой смотреть на перспективу более широкого применения комбинаций ППД у широкого круга пациентов с ХГС.

Выводы:

  1. Применение «3D» (OBV/PTV/r + DSV ± РБВ) в течение 12 недель у 30 пациентов с ХГС, вызванным ВГС генотипа 1 с тяжелым фиброзом и компенсированным циррозом печени, включая пациентов, ранее получавших двойную терапию с ИФН (4 пациента), позволило достичь УВО в 93,3% случаев.
  2. Лечение хорошо переносилось, не было случаев преждевременного завершения терапии, лабораторные отклонения были клинически незначимы
  3. Бόльшая частота нежелательных явлений регистрировалась у пациентов с циррозом печени, принимавших РБВ.
  4. Полученные данные дают основания полагать, что терапия является эффективной и характеризуется хорошим профилем безопасности.


Literature


1. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection. http://www.who.int/hiv/pub/hepatitis/hepatitis-c-guidelines/ en/

2. WHO Hepatitis C Fact sheet № 164. http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs164/en/

3. Freeman A.J., Dore G.J., Law M.G., Thorpe M., Von Overbeck J., Lloyd A.R., Marinos G., Kaldor J.M. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 2001; 34: 809–816 [PMID: 11584380 DOI: 10.1053/jhep.2001.27831].

4. Fried M.W. Side effects of therapy of hepatitis C and theirmanagement. Hepatology 2002; 36: 237–244.

5. Sulkowski M.S., Cooper C., Hunyady B., Jia J., Ogurtsov P., Peck-Radosavljevic M., Shiffman M.L., Yurdaydin C., Dalgard O. Management of adverse effects of Peg-IFN and ribavirintherapy for hepatitis C. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011; (8): 212–223.

6. Noureddin M., Ghany M.G. Pharmacokinetics andpharmacodynamics of peginterferon and ribavirin:implications for clinical efficacy in the treatment of chronichepatitis C. Gastroenterol. Clin. North. Am. 2010; 39: 649–658.

7. Reddy K.R., Nelson D.R., Zeuzem S. Ribavirin: current role in theoptimal clinical management of chronic hepatitis C. J. Hepatol. 2009; 50: 402–411.

8. Cooper C.L., Druyts E., Thorlund K., Nachega J.B., El Khoury A.C., O’Regan C., Mills E.J. Boceprevir and telaprevir for the treatmentof chronic hepatitis C genotype 1 infection: an indirect comparison meta-analysis. Therapeutics and Clinical Risk Management 2012: (8); 105–130.

9. Boceprevir US PI. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/ 2011/202258lbl.pdf

10. Telaprevir US PI. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/ 2011/201917lbl.pdf

11. Zeuzem S., Andreone P., Pol S., Lawitz E, Diago M, Roberts S., Focaccia R., Younossi Z., Foster G.R., Horban A., Ferenci P., Nevens F., Müllhaupt B., Pockros P., Terg R., Shouval D., van Hoek B., Weiland O., Van Heeswijk R., De Meyer S., Luo D., Boogaerts G., Polo R., Picchio G., Beumont M.; REALIZE Study Team. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N. Engl. J. Med. 2011; 364: 2417–2428. doi: 10.1056/NEJMoa1013086

12. Vierling J.M., Helmond F.A., Wahl J. Sustained Virologic Response (SVR) in Prior Peginterferon/Ribavirin (PR) Treatment Failures After Retreatment With Boceprevir (BOC) PR: Final Results of the Provide Study. Digestive Disease Week (DDW 2013). Orlando, May 18–21, 2013. Abstract 869 р.

13. Backih S.N. [IFN-free therapy of HCV: a change of drugs or a change of treatment paradigm?]. Rossijkij Zhurnal Gastrojenterologii, Gepatologii, Koloproktologii 2014; (4): 23–31. (In Russ.)

14. Local (Russian) registration certificate of «Vikeyra Pak»» LP-002965 21.04.2015. grls.rosminzdrav.ru

15. Local (Russian) Package insert for «Vikeyra Pak». grls.rosminzdrav.ru

16. SmPC from 09.03.2015 (EMA). http://ec.europa.eu/health/documents/ community- register/2015/ 20150115130406/anx_130406_en.pdf

17. Kumada H., Chayama K., Rodrigues L. Jr., Suzuki F., Ikeda K., Toyoda H., Sato K., Karino Y., Matsuzaki Y., Kioka K., Setze C., Pilot-Matias T., Patwardhan M., Vilchez R.A., Burroughs M., Redman R. Randomized phase 3 trial of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir for hepatitis C virus genotype 1b-infected Japanese patients with or without cirrhosis. Hepatology 2015; 62(4): 1037–1046.


About the Autors


For correspondence:
Tikhomolova Elena Gennadievna, Cand. Med. Sci.; Associate Professor, Head, Department, Kirov Clinical Hospital for Infectious Diseases
Address: 207, Lenin St., Kirov 610008
Telephone: +7(8332) 35-68-15
Е-mail: e.tikhomolova@mail.ru, kikb43@rambler.ru


Similar Articles


Бионика Медиа