Cхемы так называемой высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) для лечения больных ВИЧ-инфекцией широко используют уже около 20 лет. Применение таких схем стало возможно после регистрации первых препаратов из группы ингибиторов протеазы (ИП) ВИЧ в 1995–1996 гг. (препарат саквинавир был одобрен FDA к применению 06.12.1995). Как правило, в то время схема ВААРТ включала 2 препарата из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ) и 1 ИП ВИЧ. Одна из первых схем, которую испытывали в России, включала отечественный препарат азидотимидин (ZDV), еще 1 НИОТ (зальцитабин) и ИП ВИЧ саквинавир (SQV) [1]. Это было первое в России исследование антиретровирусной терапии (АРТ), полностью соответствовавшее требованиям качественной клинической практики. Об эффективности лечения свидетельствовало отсутствие клинических признаков прогрессирования заболевания, снижение уровня РНК ВИЧ ниже порога определения (< 400 копий/мл) почти у 50% пациентов и увеличение количества CD4+-лимфоцитов на 110–120 клеток/мкл к четвертому месяцу терапии [1]. В 1996–1997 гг. SQV выпускался в виде твердых капсул. С 1997 г. начали выпуск SQV в виде мягких желатиновых капсул, что в значительной степени повысило его эффективность.

Начиная с 2000-х годов широкое распространение получили терапевтические схемы, содержащие 2 ИП, одним из которых был ритонавир (RTV). Добавление RTV в маленькой дозе (100 мг 1 или 2 раза в день) к другому ИП [SQV, лопинавир (LPV), дарунавир (DRV), атазанавир (ATV), фосампренавир (FPV)] позволяло значительно повысить концентрацию последнего в крови и приводило к уменьшению его суточной дозы и кратности приема. Так, если препарат SQV в виде мягких желатиновых капсул назначали 3 раза в сутки в дозе 1200 мг (3600 мг в сутки – 18 капсул), то добавление 2 капсул RTV позволяло уменьшить дозу SQV до 1000 мг 2 раза в сутки (2000 мг в сутки – 10 капсул). Применение DRV или FPV в сочетании с RTV способствовало однократному приему препаратов в сутки. Первым комбинированным ИП, включающим LPV и SQV, был препарат калетра (LPV/r), который выпускали сначала в капсулах (133 мг LPV и 33 мг RTV), а затем в виде таблеток (200/50 мг соответственно).

В 2002 г. в Федеральном центре по профилактике и борьбе со СПИДом Роспотребнадзора было проведено исследование схемы, включающей 2 НИОТ [отечественный препарат фосфазид (Ф-АЗТ) и препарат диданозин (ddI)] и ИП ВИЧ SQV, усиленный RTV, у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРТ [2]. Комбинированная терапия препаратами SQV/r + Ф-АЗТ + ddI была эффективной, поскольку через 24 недели лечения уровень РНК ВИЧ снизился на 2,01 log10 (по медиане), а у 63% больных – ниже уровня определения тест-системой (< 400 копий/мл). Медиана количества CD4+-лимфоцитов увеличилась на 220 клеток/мкл, что привело к существенному повышению иммунорегуляторного индекса (соотношение CD4/8-лимфоцитов). Схема АРТ, включавшая Ф-АЗТ + ddI + SQV/r, была безопасной. Большинство нежелательных явлений (НЯ) были со стороны желудочно-кишечного тракта, имели легкую степень выраженности и транзиторный характер. Повышение уровней АсАТ или АлАТ регистрировали лишь у пациентов, имевших в анамнезе хронические гепатиты В или С. Также не было обнаружено влияния данной схемы АРТ на показатели липидного обмена [2].

В середине 2000-х годов препарат SQV вместо мягких желатиновых капсул начали выпускать в виде таблеток по 500 мг (одобрено FDA к применению в декабре 2004 г.). Препарат рекомендуют принимать в составе схемы АРТ в дозе 1000 мг (2 таблетки) в сочетании с RTV (100 мг) 2 раза в день вместе с приемом пищи.

Исследование GEMINI – крупное многоцентровое рандомизированное открытое исследование IIIb-фазы, в котором было проведено сравнение эффективности и безопасности схем АРТ, включавших ИП (SQV и LPV), усиленные RTV (ИП/r) [3]. 337 больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРТ, были рандомизированы на 2 группы. 1-ю группу составили 167 больных, получавших SQV/r, 2-ю – 170 пациентов, получавших LPV/r. Помимо ИП пациенты обеих групп получали 2 препарата из группы НИОТ – тенофовир/эмтрицитабин (TDF/FTC). Критериями включения в исследование были количество CD4+-лимфоцитов (≤ 350 клеток/мкл) и уровень РНК ВИЧ (> 10 000 копий/мл).

Через 48 недель терапии у 64,7 и 63,5% пациентов обеих групп уровень РНК ВИЧ был < 50 копий/мл, а у 73% – < 400 копий/мл. Прирост количества CD4+-лимфоцитов (по медиане) составил 178 клеток/мкл у больных 1-й группы и 204 клетки/мкл у пациентов 2-й группы (р = 0,33). Таким образом была показана сопоставимая эффективность схем АРТ, включавших 2 НИОТ и ИП/r (SQV или LPV) [3].

Частота развития НЯ, обусловленных терапией, также была сопоставима у пациентов обеих групп. Вместе с тем у больных, получавших SQV, частота НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта была несколько меньше (17 и 27% соответственно). При оценке изменений показателей обмена липидов крови было показано, что у пациентов 1-й группы повышение медианы уровня триглицеридов (ТГ) крови было менее выражено (14 и 55 мг/дл; р = 0,0022). Изменения других показателей обмена липидов (общий холестерин – ОХ; липопротеиды высокой и низкой плотности) у пациентов обеих групп существенно не различались.

В исследовании RAINBOW изучали эффективность терапии SQV/r в условиях реальной клинической практики у 284 больных ВИЧ-инфекцией. 175 пациентов ранее АРТ не получали (1-я группа), а 109 больных уже получали схемы АРТ, не содержащие ИП (2-я группа) [4].

Через 96 недель терапии соответственно у 6 и 70,6% больных уровень РНК ВИЧ был < 400 копий/мл (ITT-анализ, учитывающий всех включенных в исследование больных). При оценке эффективности терапии при помощи ОТ-анализа, учитывающего только больных, завершивших исследование, доля пациентов с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ была существенно больше – 96,6 и 90,8% соответственно. Применение тест-систем с порогом чувствительности 50 копий/мл РНК ВИЧ позволило выявить неопределяемый уровень репликации соответственно у 61,1 и 56,9% (ITT-анализ) и у 84,0 и 75,2% (ОТ-анализ) больных. У пациентов 1-й группы через 96 недель лечения прирост количества CD4+-лимфоцитов (по медиане) составил 263 клетки/мкл, а у больных 2-й группы – 181 клетку/мкл (р < 0,0001 с исходными данными для пациентов обеих групп).

Переносимость схем АРТ была неплохой, поскольку только 2,5% больных прервали лечение из-за развития НЯ. Не было выявлено клинически значимого повышения уровней аминотрансфераз. К 96 неделям терапии было зарегистрировано повышение средних значений уровней ОХ, ТГ, липопротеидов высокой и низкой плотности. При этом у большинства больных обеих групп показатели обмена липидов не превышали верхней границы нормальных значений [4].

Таким образом, эффективность и безопасность схем АРТ, включавших SQV/r, была убедительно доказана как при клинических исследованиях, так в условиях реальной клинической практики.

Назначение SQV/r показано особым категориям больных ВИЧ-инфекцией, в частности беременным. Так, согласно европейским рекомендациям по терапии больных ВИЧ-инфекцией, женщинам, у которых на фоне АРТ не исключена беременность и рождение ребенка, при подборе оптимальной схемы АРТ рекомендуется назначение препаратов, наиболее безопасных для плода или беременной. Среди ИП/r предпочтительными препаратами являются LPV/r, или SQV/r, или ATV/r [5].

В соответствии с российскими рекомендациями при назначении АРТ беременным предпочтение отдается препаратам с доказанной безопасностью для плода и беременной и с хорошо изученной фармакокинетикой у беременных. При непереносимости LPV/r или ATV/r можно использовать (в порядке приоритетности) DRV/r, SQV/r, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ) невирапин (NVP; при количестве CD4+-лимфоцитов < 250 клеток/мкл и нормальном уровне АлАТ и АсАТ), эфавиренз (EFV; только при сроке беременности более 13 недель). Если беременность наступила на фоне уже проводимой терапии, включающей DRV/r, SQV/r, NVP, абакавир (АВС), TDF проводить замену этих препаратов не рекомендуется [6].

В исследовании французских специалистов INEMA cohort в течение 2007–2009 гг. 62 ВИЧ-инфицированные беременные в составе схемы АРТ получали SQV/r (1000/100 мг 2 раза в сутки) [7]. В 1-ю группу были включены 36 женщин, ранее не получавших АРТ; во 2 группу – 20 женщин, у которых текущая схема АРТ была изменена с заменой на SQV/r; 3-ю группу составили 6 женщин, у которых беременность развилась на фоне терапии SQV/r.

У 58 женщин беременность закончилась родами на фоне терапии SQV/r (медиана продолжительности беременности – 39 недель). На момент родов у 80% женщин уровень РНК ВИЧ был < 50 копий/мл, а у 93% – < 400 копий/мл. Так, у женщин 1-й группы уровень РНК ВИЧ был < 50 копий/мл в 77% случаев, < 400 копий/мл – в 93,5%, у женщин 2-й группы – в 83 и 89%, 3-й группы – в 83 и 100% соответственно. Медиана минимальной концентрации SQV в крови (Сmin), измеренная в III триместре и в момент родов, была вполне достаточной для эффективного подавления репликации вируса (0,91 и 0,86 мг/л соответственно).

У большинства женщин роды проходили естест­венным образом, у 12 – путем кесарева сечения, причем у 8 из них для проведения кесарева сечения были акушерские показания. Ни у одного новорожденного на момент 6 месяцев наблюдения не был установлен диагноз ВИЧ-инфекции. В целом терапия SQV/r была безопасной. Только у одной женщины имела место гепатотоксичность 3-й степени тяжести, обусловленная приемом SQV/r [7].

В заключении авторы исследования указывают, что применение в составе схемы АРТ препарата SQV/r в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки у ВИЧ-инфицированных беременных женщин эффективно и безопасно, а Сmin SQV вполне достаточна для эффективного подавления репликации вируса.

У 14 ВИЧ-инфицированных беременных, получавших SQV/r + 2 НИОТ, сравнивали параметры фармакокинетики SQV (Cmin, Cmax, AUC₀-₁₂, Т1/2) на сроке беременности 24 и 34 недели и после родов [8]. Показатели на сроке беременности 24 недели и после родов были схожи, тогда как на сроке беременности 34 недели было отмечено их снижение: Cmin – на 71,20%, Cmax – на 30,61%, AUC₀-₁₂ – на 48,73% и Т1/2 – на 5,81%. Поскольку не было выявлено статистически достоверных различий в концентрациях SQV/r в 24 и 34 недели беременности, а также учитывая тот факт, что все дети родились здоровыми, авторы исследования не рекомендовали увеличивать суточную дозу SQV в III триместре беременности, однако полагали, что в этот период женщине следует предложить терапевтический мониторинг содержания SQV.

Исследование, аналогичное когорте INEMA, было проведено в 2010–2011 гг. О.И. Салминской в Ульяновской области [9]. Автором был осуществлен ретроспективный анализ амбулаторных карт ВИЧ-инфицированных женщин, которые с целью перинатальной профилактики получали SQV/r в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки в сочетании с ламивудином (3ТС) и ZDV или ставудином (d4T). На основании проведенного анализа О.И. Салминская включила в исследование 98 женщин, из которых 86 начали АРТ с 15-й по 28-ю неделю беременности, а 12 женщин – в более ранние сроки. В соответствии с российской клинической классификацией ВИЧ-инфекции у 85 женщин была установлена 3 (субклиническая) стадия заболевания, а у 13 – стадия вторичных заболеваний 4А. У 18 женщин имело место сочетание ВИЧ-инфекции и хронического гепатита С. До начала лечения у 73 (74,4%) женщин уровень РНК ВИЧ в плазме крови был > 1000 копий/мл (из них у 16 – > 50 000 копий/мл). У 8 женщин (8,2%) до начала лечения содержание РНК ВИЧ в крови определено не было. У 39 женщин (39,8%) перед назначением АРТ количество CD4+-лимфоцитов было < 350 клеток/мкл, а у 7 (7,1%) – < 200 клеток/мкл.

После 8–12 недель АРТ у 82 (84%) женщин уровень РНК ВИЧ снизился до неопределяемых значений, у 7 (7,1%) женщин колебался в пределах 1000–10 000 копий/мл, и лишь у 1 пациентки с низкой приверженностью к терапии составил 100 000 копий/мл. Доля женщин с исходно низким (< 350 клеток/мкл) количеством CD4+-лимфоцитов через 8–12 недель лечения уменьшилась в 2 раза (с 39 до 20%), причем у всех женщин оно превышало 200 клеток/мкл.

Из 99 рожденных детей (в 1 случае родилась двойня) через 18 месяцев наблюдения 93 ребенка (в том числе двойня) были сняты с диспансерного наблюдения в виду отсутствия ВИЧ-инфекции. В 3 случаях имела место антенатальная гибель плода, а в 3 – смерть новорожденных из-за врожденной патологии центральной нервной и сердечно-сосудистой систем. Ни в одном случае летальный исход не был связан в ВИЧ-инфекцией или назначенной АРТ [9].

Проводимая АРТ, включающая SQV/r, была безопасной. Только у женщин с сочетанной патологией (ВИЧ-инфекция и хронический гепатит С) регист­рировали повышение уровней аминотрансфераз в 3–5 раз по сравнению с исходными значениями, которое ни в одном случае не привело к отмене терапии или изменению схемы лечения [9].

Отсутствие выраженной гепатотоксичности при применении ИП, усиленных RTV (в том числе SQV/r), позволило рекомендовать включать препараты этой группы в состав схем АРТ у больных с сочетанной патологией (ВИЧ-инфекция и хронический гепатит С) даже при исходно повышенных уровнях аминотрансфераз. Так, в соответствии с российскими рекомендациями больным ВИЧ-инфекцией при исходно нормальных или незначительно повышенных (не более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы) уровнях активности АЛТ или АСТ рекомендуется назначать EFV в сочетании с Ф-АЗТ, или АВС, или TDF, или ZDV + 3TC, или FTC; при более высоких уровнях АЛТ или АСТ – рилпивирин (RPV) или ИП, усиленный RTV, или ралтегравир (RAL) [6].

Оценка частоты развития гепатотоксичности в процессе АРТ была проведена у 720 российских больных ВИЧ-инфекцией, в том числе у 371 пациента, получавшего ИП/r [10]. У 55–75% больных был установлен диагноз хронического вирусного гепатита. Применение ATV, DRV/r и нелфинавира (NFV) в течение 48 недель лечения оказывало минимальное влияние на уровни АсАТ и АлАТ. При использовании LPV/r и SQV/r в составе схем АРТ через 24 недели терапии повышение уровней аминотрансфераз было отмечено у 40–50% больных. У большинства пациентов повышение уровней аминотрансфераз было 1–2-й степени токсичности и не потребовало каких-либо терапевтических вмешательств. Повышение уровней аминотрансфераз 3-й степени регистрировали только у 2–3% больных, получавших LPV/r, и у 8–12% получавших SQV/r (p < 0,05 с другими ИП). Необходимо отметить, что уровни АсАТ и/или АлАТ были повышены исключительно у пациентов, страдавших хроническими вирусными гепатитами или имевших исходно повышенные значения этих показателей. В целом переносимость всех схем АРТ, включавших ИП, была неплохой, поскольку к 12 месяцам терапии не было отмечено повышения частоты гепатотоксичности по сравнению с данными до начала лечения, а также развития тяжелой гепатотоксичности (4-я степень токсичности) [10].

При наличии хронического заболевания печени нет необходимости модифицировать суточную дозу SQV/r даже у больных с выраженным фиброзом печени. Испанскими исследователями была проведена оценка фармакокинетики SQV и RTV у больных ВИЧ-инфекцией при наличии или отсутствии хронического вирусного гепатита [11]. В плазме крови 168 больных (67 – без гепатита и 71 – с гепатитом В или С), получавших схему АРТ, включавшую SQV/r (1000/100 мг 2 раза в сутки), определяли Ctrough и RTV. Для сравнения концентраций препаратов у пациентов обеих групп использовали среднее геометрическое соотношение (geometric mean ratio – GMR). Ctrough SQV было сопоставимо у больных с вирусным гепатитом и без него (GMR 0,91; 95% ДИ 0,60–1,37; p = 0,655). Сходные результаты были получены и для Ctrough RTV. Авторы исследования отметили, что наличие выраженного фиброза печения существенно не повышало Ctrough SQV, в связи с чем не следует уменьшать суточную дозу препарата [11].

Развитие нарушений обмена липидов при использовании схем АРТ, содержащих ИП/r, является показанием для изменения режима терапии. Усиленный RTV ИП в схеме АРТ можно заменить на препараты других классов (ННИОТ или ингибиторы интегразы), а также на ИП, усиленные (ATV/r или SQV/r) или не усиленные RTV (ATV), с более благоприятным профилем безопасности. При изменении схемы АРТ важно не только улучшить переносимость терапии, но и сохранить высокую эффективность применяемого режима лечения [6].

В международное наблюдательное исследование RAINBOW было включено 426 больных ВИЧ-инфекцией из Германии, получавших АРТ на основе ИП/r [12]. Всем больным режим терапии был изменен: применяемый ИП был заменен на SQV/r в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки. Через 48 недель лечения у пациентов оценивали уровень РНК ВИЧ (< 400 и < 50 копий/мл), изменение количества CD4+-лимфоцитов, показателей обмена липидов и уровней аминотрансфераз.

Перед назначением SQV/r только у 31,7% больных уровень РНК ВИЧ был < 50 копий/мл, тогда как через 48 недель применения новой схемы лечения – у 60,3% (ITT-анализ). Прирост количества CD4+-лимфоцитов по медиане составил 61 клетку/мкл (p < 0,01).

Изменение уровней ТГ и ОХ зависело от их исходных значений. Так, изменение медианы уровней ТГ, исследованных натощак, через 48 недель лечения составило при исходном уровне ТГ < 200 мг/ дл +14 мг/дл (IQR -8; 57); 200–750 мг/дл – -50 мг/дл (IQR -139; 0); > 750 мг/дл – -656 мг/дл (IQR -1024; 0) (p < 0,01 для всех групп).

Медиана изменения уровня ОХ, исследованного натощак, спустя 48 недель лечения при исходном уровне ОХ < 200 мг/дл была равна +16 мг/дл (IQR -3; 43) (p < 0,01); 200–300 мг/дл – -3 мг/дл (IQR -25; 25) (p = 0,4); > 300 мг/дл – -47 мг/дл (IQR -87; -4) (p < 0,01) [12].

В процессе исследования не было отмечено сущест­венного повышения уровней аминотрансфераз и билирубина. Лечение SQV/r прервали 22% больных, в том числе только 6% – из-за развития НЯ. Авторы отмечают высокую эффективность и хорошую переносимость схемы АРТ на основе SQV/r. Существенное улучшение показателей уровней ТГ и ОХ в первую очередь было зарегистрировано у больных с исходно повышенными их уровнями 3–4-й степени токсичности [12].

Таким образом, ИП SQV/r является препаратом, успешно применяемым в составе альтернативных схем АРТ, в том числе у беременных и больных хроническими вирусными гепатитами. Эффективность и безопасность SQV/r в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки убедительно продемонстрирована результатами как рандомизированных исследований, так и данными, полученными в условиях реальной клинической практики. Изучение фармакокинетики препарата показало, что женщинам в III триместре беременности и больным с выраженным фиброзом печени не следует изменять суточную дозу SQV/r.

При использовании схем АРТ, включавших SQV/r, отмечено благоприятное воздействие терапии на показатели обмена липидов, что позволило рекомендовать изменение текущей эффективной схемы АРТ с заменой используемого ИП на SQV/r, в первую очередь у больных с высокими (3–4-й степени токсичности) уровнями ТГ и ОХ.

С 2015 г. SQV (интерфаст) в виде таблеток по 500 мг, покрытых оболочкой, производится в Российской Федерации (ОАО «Фармасинтез»). Препарат назначается только в комбинации с RTV в дозе SQV 1000 мг (2 таблетки) + RTV 100 мг (1 капсула) 2 раза в сутки (для взрослых или подростков старше 16 лет) во время или не позже 2 ч после приема пищи.

При наличии у больного печеночной недостаточности средней степени тяжести или почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести коррекции дозы SQV не требуется.