Antiretroviral therapy regimens containing the HIV protease inhibitor saquinavir


Kravchenko A.V.

Central Research Institute of Epidemiology, Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare, Moscow
The paper gives the results of Russian and international clinical trials of antiretroviral therapy (ART) regimens including the HIV protease inhibitor (PI) ritonavir-enhanced saquinavir (SQV/r). The efficacy and safety of SQV/r 1000/100 mg twice daily have been clearly demonstrated by the results of both randomized trials (Gemini) and by the data obtained in real clinical practice (Rainbow), including those in special patient groups (pregnant women, patients with chronic viral hepatitides). Examination of the pharmacokinetics of SQV/r has indicated that the daily dose of the drug should not be changed in women in the third trimester and in patients with obvious liver fibrosis. The ART regimens containing SQV/r are noted to have a positive impact on lipid metabolic parameters, which can recommend the change of the current effective ART regimen, by replacing the used PI by SQV/r mainly in patients with high (third-to-fourth-degree toxicity) levels of triglycerides and total cholesterol.

Cхемы так называемой высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) для лечения больных ВИЧ-инфекцией широко используют уже около 20 лет. Применение таких схем стало возможно после регистрации первых препаратов из группы ингибиторов протеазы (ИП) ВИЧ в 1995–1996 гг. (препарат саквинавир был одобрен FDA к применению 06.12.1995). Как правило, в то время схема ВААРТ включала 2 препарата из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ) и 1 ИП ВИЧ. Одна из первых схем, которую испытывали в России, включала отечественный препарат азидотимидин (ZDV), еще 1 НИОТ (зальцитабин) и ИП ВИЧ саквинавир (SQV) [1]. Это было первое в России исследование антиретровирусной терапии (АРТ), полностью соответствовавшее требованиям качественной клинической практики. Об эффективности лечения свидетельствовало отсутствие клинических признаков прогрессирования заболевания, снижение уровня РНК ВИЧ ниже порога определения (< 400 копий/мл) почти у 50% пациентов и увеличение количества CD4+-лимфоцитов на 110–120 клеток/мкл к четвертому месяцу терапии [1]. В 1996–1997 гг. SQV выпускался в виде твердых капсул. С 1997 г. начали выпуск SQV в виде мягких желатиновых капсул, что в значительной степени повысило его эффективность.

Начиная с 2000-х годов широкое распространение получили терапевтические схемы, содержащие 2 ИП, одним из которых был ритонавир (RTV). Добавление RTV в маленькой дозе (100 мг 1 или 2 раза в день) к другому ИП [SQV, лопинавир (LPV), дарунавир (DRV), атазанавир (ATV), фосампренавир (FPV)] позволяло значительно повысить концентрацию последнего в крови и приводило к уменьшению его суточной дозы и кратности приема. Так, если препарат SQV в виде мягких желатиновых капсул назначали 3 раза в сутки в дозе 1200 мг (3600 мг в сутки – 18 капсул), то добавление 2 капсул RTV позволяло уменьшить дозу SQV до 1000 мг 2 раза в сутки (2000 мг в сутки – 10 капсул). Применение DRV или FPV в сочетании с RTV способствовало однократному приему препаратов в сутки. Первым комбинированным ИП, включающим LPV и SQV, был препарат калетра (LPV/r), который выпускали сначала в капсулах (133 мг LPV и 33 мг RTV), а затем в виде таблеток (200/50 мг соответственно).

В 2002 г. в Федеральном центре по профилактике и борьбе со СПИДом Роспотребнадзора было проведено исследование схемы, включающей 2 НИОТ [отечественный препарат фосфазид (Ф-АЗТ) и препарат диданозин (ddI)] и ИП ВИЧ SQV, усиленный RTV, у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРТ [2]. Комбинированная терапия препаратами SQV/r + Ф-АЗТ + ddI была эффективной, поскольку через 24 недели лечения уровень РНК ВИЧ снизился на 2,01 log10 (по медиане), а у 63% больных – ниже уровня определения тест-системой (< 400 копий/мл). Медиана количества CD4+-лимфоцитов увеличилась на 220 клеток/мкл, что привело к существенному повышению иммунорегуляторного индекса (соотношение CD4/8-лимфоцитов). Схема АРТ, включавшая Ф-АЗТ + ddI + SQV/r, была безопасной. Большинство нежелательных явлений (НЯ) были со стороны желудочно-кишечного тракта, имели легкую степень выраженности и транзиторный характер. Повышение уровней АсАТ или АлАТ регистрировали лишь у пациентов, имевших в анамнезе хронические гепатиты В или С. Также не было обнаружено влияния данной схемы АРТ на показатели липидного обмена [2].

В середине 2000-х годов препарат SQV вместо мягких желатиновых капсул начали выпускать в виде таблеток по 500 мг (одобрено FDA к применению в декабре 2004 г.). Препарат рекомендуют принимать в составе схемы АРТ в дозе 1000 мг (2 таблетки) в сочетании с RTV (100 мг) 2 раза в день вместе с приемом пищи.

Исследование GEMINI – крупное многоцентровое рандомизированное открытое исследование IIIb-фазы, в котором было проведено сравнение эффективности и безопасности схем АРТ, включавших ИП (SQV и LPV), усиленные RTV (ИП/r) [3]. 337 больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРТ, были рандомизированы на 2 группы. 1-ю группу составили 167 больных, получавших SQV/r, 2-ю – 170 пациентов, получавших LPV/r. Помимо ИП пациенты обеих групп получали 2 препарата из группы НИОТ – тенофовир/эмтрицитабин (TDF/FTC). Критериями включения в исследование были количество CD4+-лимфоцитов (≤ 350 клеток/мкл) и уровень РНК ВИЧ (> 10 000 копий/мл).

Через 48 недель терапии у 64,7 и 63,5% пациентов обеих групп уровень РНК ВИЧ был < 50 копий/мл, а у 73% – < 400 копий/мл. Прирост количества CD4+-лимфоцитов (по медиане) составил 178 клеток/мкл у больных 1-й группы и 204 клетки/мкл у пациентов 2-й группы (р = 0,33). Таким образом была показана сопоставимая эффективность схем АРТ, включавших 2 НИОТ и ИП/r (SQV или LPV) [3].

Частота развития НЯ, обусловленных терапией, также была сопоставима у пациентов обеих групп. Вместе с тем у больных, получавших SQV, частота НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта была несколько меньше (17 и 27% соответственно). При оценке изменений показателей обмена липидов крови было показано, что у пациентов 1-й группы повышение медианы уровня триглицеридов (ТГ) крови было менее выражено (14 и 55 мг/дл; р = 0,0022). Изменения других показателей обмена липидов (общий холестерин – ОХ; липопротеиды высокой и низкой плотности) у пациентов обеих групп существенно не различались.

В исследовании RAINBOW изучали эффективность терапии SQV/r в условиях реальной клинической практики у 284 больных ВИЧ-инфекцией. 175 пациентов ранее АРТ не получали (1-я группа), а 109 больных уже получали схемы АРТ, не содержащие ИП (2-я группа) [4].

Через 96 недель терапии соответственно у 6 и 70,6% больных уровень РНК ВИЧ был < 400 копий/мл (ITT-анализ, учитывающий всех включенных в исследование больных). При оценке эффективности терапии при помощи ОТ-анализа, учитывающего только больных, завершивших исследование, доля пациентов с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ была существенно больше – 96,6 и 90,8% соответственно. Применение тест-систем с порогом чувствительности 50 копий/мл РНК ВИЧ позволило выявить неопределяемый уровень репликации соответственно у 61,1 и 56,9% (ITT-анализ) и у 84,0 и 75,2% (ОТ-анализ) больных. У пациентов 1-й группы через 96 недель лечения прирост количества CD4+-лимфоцитов (по медиане) составил 263 клетки/мкл, а у больных 2-й группы – 181 клетку/мкл (р < 0,0001 с исходными данными для пациентов обеих групп).

Переносимость схем АРТ была неплохой, поскольку только 2,5% больных прервали лечение из-за развития НЯ. Не было выявлено клинически значимого повышения уровней аминотрансфераз. К 96 неделям терапии было зарегистрировано повышение средних значений уровней ОХ, ТГ, липопротеидов высокой и низкой плотности. При этом у большинства больных обеих групп показатели обмена липидов не превышали верхней границы нормальных значений [4].

Таким образом, эффективность и безопасность схем АРТ, включавших SQV/r, была убедительно доказана как при клинических исследованиях, так в условиях реальной клинической практики.

Назначение SQV/r показано особым категориям больных ВИЧ-инфекцией, в частности беременным. Так, согласно европейским рекомендациям по терапии больных ВИЧ-инфекцией, женщинам, у которых на фоне АРТ не исключена беременность и рождение ребенка, при подборе оптимальной схемы АРТ рекомендуется назначение препаратов, наиболее безопасных для плода или беременной. Среди ИП/r предпочтительными препаратами являются LPV/r, или SQV/r, или ATV/r [5].

В соответствии с российскими рекомендациями при назначении АРТ беременным предпочтение отдается препаратам с доказанной безопасностью для плода и беременной и с хорошо изученной фармакокинетикой у беременных. При непереносимости LPV/r или ATV/r можно использовать (в порядке приоритетности) DRV/r, SQV/r, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ) невирапин (NVP; при количестве CD4+-лимфоцитов < 250 клеток/мкл и нормальном уровне АлАТ и АсАТ), эфавиренз (EFV; только при сроке беременности более 13 недель). Если беременность наступила на фоне уже проводимой терапии, включающей DRV/r, SQV/r, NVP, абакавир (АВС), TDF проводить замену этих препаратов не рекомендуется [6].

В исследовании французских специалистов INEMA cohort в течение 2007–2009 гг. 62 ВИЧ-инфицированные беременные в составе схемы АРТ получали SQV/r (1000/100 мг 2 раза в сутки) [7]. В 1-ю группу были включены 36 женщин, ранее не получавших АРТ; во 2 группу – 20 женщин, у которых текущая схема АРТ была изменена с заменой на SQV/r; 3-ю группу составили 6 женщин, у которых беременность развилась на фоне терапии SQV/r.

У 58 женщин беременность закончилась родами на фоне терапии SQV/r (медиана продолжительности беременности – 39 недель). На момент родов у 80% женщин уровень РНК ВИЧ был < 50 копий/мл, а у 93% – < 400 копий/мл. Так, у женщин 1-й группы уровень РНК ВИЧ был < 50 копий/мл в 77% случаев, < 400 копий/мл – в 93,5%, у женщин 2-й группы – в 83 и 89%, 3-й группы – в 83 и 100% соответственно. Медиана минимальной концентрации SQV в крови (Сmin), измеренная в III триместре и в момент родов, была вполне достаточной для эффективного подавления репликации вируса (0,91 и 0,86 мг/л соответственно).

У большинства женщин роды проходили естест­венным образом, у 12 – путем кесарева сечения, причем у 8 из них для проведения кесарева сечения были акушерские показания. Ни у одного новорожденного на момент 6 месяцев наблюдения не был установлен диагноз ВИЧ-инфекции. В целом терапия SQV/r была безопасной. Только у одной женщины имела место гепатотоксичность 3-й степени тяжести, обусловленная приемом SQV/r [7].

В заключении авторы исследования указывают, что применение в составе схемы АРТ препарата SQV/r в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки у ВИЧ-инфицированных беременных женщин эффективно и безопасно, а Сmin SQV вполне достаточна для эффективного подавления репликации вируса.

У 14 ВИЧ-инфицированных беременных, получавших SQV/r + 2 НИОТ, сравнивали параметры фармакокинетики SQV (Cmin, Cmax, AUC₀-₁₂, Т1/2) на сроке беременности 24 и 34 недели и после родов [8]. Показатели на сроке беременности 24 недели и после родов были схожи, тогда как на сроке беременности 34 недели было отмечено их снижение: Cmin – на 71,20%, Cmax – на 30,61%, AUC₀-₁₂ – на 48,73% и Т1/2 – на 5,81%. Поскольку не было выявлено статистически достоверных различий в концентрациях SQV/r в 24 и 34 недели беременности, а также учитывая тот факт, что все дети родились здоровыми, авторы исследования не рекомендовали увеличивать суточную дозу SQV в III триместре беременности, однако полагали, что в этот период женщине следует предложить терапевтический мониторинг содержания SQV.

Исследование, аналогичное когорте INEMA, было проведено в 2010–2011 гг. О.И. Салминской в Ульяновской области [9]. Автором был осуществлен ретроспективный анализ амбулаторных карт ВИЧ-инфицированных женщин, которые с целью перинатальной профилактики получали SQV/r в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки в сочетании с ламивудином (3ТС) и ZDV или ставудином (d4T). На основании проведенного анализа О.И. Салминская включила в исследование 98 женщин, из которых 86 начали АРТ с 15-й по 28-ю неделю беременности, а 12 женщин – в более ранние сроки. В соответствии с российской клинической классификацией ВИЧ-инфекции у 85 женщин была установлена 3 (субклиническая) стадия заболевания, а у 13 – стадия вторичных заболеваний 4А. У 18 женщин имело место сочетание ВИЧ-инфекции и хронического гепатита С. До начала лечения у 73 (74,4%) женщин уровень РНК ВИЧ в плазме крови был > 1000 копий/мл (из них у 16 – > 50 000 копий/мл). У 8 женщин (8,2%) до начала лечения содержание РНК ВИЧ в крови определено не было. У 39 женщин (39,8%) перед назначением АРТ количество CD4+-лимфоцитов было < 350 клеток/мкл, а у 7 (7,1%) – < 200 клеток/мкл.

После 8–12 недель АРТ у 82 (84%) женщин уровень РНК ВИЧ снизился до неопределяемых значений, у 7 (7,1%) женщин колебался в пределах 1000–10 000 копий/мл, и лишь у 1 пациентки с низкой приверженностью к терапии составил 100 000 копий/мл. Доля женщин с исходно низким (< 350 клеток/мкл) количеством CD4+-лимфоцитов через 8–12 недель лечения уменьшилась в 2 раза (с 39 до 20%), причем у всех женщин оно превышало 200 клеток/мкл.

Из 99 рожденных детей (в 1 случае родилась двойня) через 18 месяцев наблюдения 93 ребенка (в том числе двойня) были сняты с диспансерного наблюдения в виду отсутствия ВИЧ-инфекции. В 3 случаях имела место антенатальная гибель плода, а в 3 – смерть новорожденных из-за врожденной патологии центральной нервной и сердечно-сосудистой систем. Ни в одном случае летальный исход не был связан в ВИЧ-инфекцией или назначенной АРТ [9].

Проводимая АРТ, включающая SQV/r, была безопасной. Только у женщин с сочетанной патологией (ВИЧ-инфекция и хронический гепатит С) регист­рировали повышение уровней аминотрансфераз в 3–5 раз по сравнению с исходными значениями, которое ни в одном случае не привело к отмене терапии или изменению схемы лечения [9].

Отсутствие выраженной гепатотоксичности при применении ИП, усиленных RTV (в том числе SQV/r), позволило рекомендовать включать препараты этой группы в состав схем АРТ у больных с сочетанной патологией (ВИЧ-инфекция и хронический гепатит С) даже при исходно повышенных уровнях аминотрансфераз. Так, в соответствии с российскими рекомендациями больным ВИЧ-инфекцией при исходно нормальных или незначительно повышенных (не более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы) уровнях активности АЛТ или АСТ рекомендуется назначать EFV в сочетании с Ф-АЗТ, или АВС, или TDF, или ZDV + 3TC, или FTC; при более высоких уровнях АЛТ или АСТ – рилпивирин (RPV) или ИП, усиленный RTV, или ралтегравир (RAL) [6].

Оценка частоты развития гепатотоксичности в процессе АРТ была проведена у 720 российских больных ВИЧ-инфекцией, в том числе у 371 пациента, получавшего ИП/r [10]. У 55–75% больных был установлен диагноз хронического вирусного гепатита. Применение ATV, DRV/r и нелфинавира (NFV) в течение 48 недель лечения оказывало минимальное влияние на уровни АсАТ и АлАТ. При использовании LPV/r и SQV/r в составе схем АРТ через 24 недели терапии повышение уровней аминотрансфераз было отмечено у 40–50% больных. У большинства пациентов повышение уровней аминотрансфераз было 1–2-й степени токсичности и не потребовало каких-либо терапевтических вмешательств. Повышение уровней аминотрансфераз 3-й степени регистрировали только у 2–3% больных, получавших LPV/r, и у 8–12% получавших SQV/r (p < 0,05 с другими ИП). Необходимо отметить, что уровни АсАТ и/или АлАТ были повышены исключительно у пациентов, страдавших хроническими вирусными гепатитами или имевших исходно повышенные значения этих показателей. В целом переносимость всех схем АРТ, включавших ИП, была неплохой, поскольку к 12 месяцам терапии не было отмечено повышения частоты гепатотоксичности по сравнению с данными до начала лечения, а также развития тяжелой гепатотоксичности (4-я степень токсичности) [10].

При наличии хронического заболевания печени нет необходимости модифицировать суточную дозу SQV/r даже у больных с выраженным фиброзом печени. Испанскими исследователями была проведена оценка фармакокинетики SQV и RTV у больных ВИЧ-инфекцией при наличии или отсутствии хронического вирусного гепатита [11]. В плазме крови 168 больных (67 – без гепатита и 71 – с гепатитом В или С), получавших схему АРТ, включавшую SQV/r (1000/100 мг 2 раза в сутки), определяли Ctrough и RTV. Для сравнения концентраций препаратов у пациентов обеих групп использовали среднее геометрическое соотношение (geometric mean ratio – GMR). Ctrough SQV было сопоставимо у больных с вирусным гепатитом и без него (GMR 0,91; 95% ДИ 0,60–1,37; p = 0,655). Сходные результаты были получены и для Ctrough RTV. Авторы исследования отметили, что наличие выраженного фиброза печения существенно не повышало Ctrough SQV, в связи с чем не следует уменьшать суточную дозу препарата [11].

Развитие нарушений обмена липидов при использовании схем АРТ, содержащих ИП/r, является показанием для изменения режима терапии. Усиленный RTV ИП в схеме АРТ можно заменить на препараты других классов (ННИОТ или ингибиторы интегразы), а также на ИП, усиленные (ATV/r или SQV/r) или не усиленные RTV (ATV), с более благоприятным профилем безопасности. При изменении схемы АРТ важно не только улучшить переносимость терапии, но и сохранить высокую эффективность применяемого режима лечения [6].

В международное наблюдательное исследование RAINBOW было включено 426 больных ВИЧ-инфекцией из Германии, получавших АРТ на основе ИП/r [12]. Всем больным режим терапии был изменен: применяемый ИП был заменен на SQV/r в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки. Через 48 недель лечения у пациентов оценивали уровень РНК ВИЧ (< 400 и < 50 копий/мл), изменение количества CD4+-лимфоцитов, показателей обмена липидов и уровней аминотрансфераз.

Перед назначением SQV/r только у 31,7% больных уровень РНК ВИЧ был < 50 копий/мл, тогда как через 48 недель применения новой схемы лечения – у 60,3% (ITT-анализ). Прирост количества CD4+-лимфоцитов по медиане составил 61 клетку/мкл (p < 0,01).

Изменение уровней ТГ и ОХ зависело от их исходных значений. Так, изменение медианы уровней ТГ, исследованных натощак, через 48 недель лечения составило при исходном уровне ТГ < 200 мг/ дл +14 мг/дл (IQR -8; 57); 200–750 мг/дл – -50 мг/дл (IQR -139; 0); > 750 мг/дл – -656 мг/дл (IQR -1024; 0) (p < 0,01 для всех групп).

Медиана изменения уровня ОХ, исследованного натощак, спустя 48 недель лечения при исходном уровне ОХ < 200 мг/дл была равна +16 мг/дл (IQR -3; 43) (p < 0,01); 200–300 мг/дл – -3 мг/дл (IQR -25; 25) (p = 0,4); > 300 мг/дл – -47 мг/дл (IQR -87; -4) (p < 0,01) [12].

В процессе исследования не было отмечено сущест­венного повышения уровней аминотрансфераз и билирубина. Лечение SQV/r прервали 22% больных, в том числе только 6% – из-за развития НЯ. Авторы отмечают высокую эффективность и хорошую переносимость схемы АРТ на основе SQV/r. Существенное улучшение показателей уровней ТГ и ОХ в первую очередь было зарегистрировано у больных с исходно повышенными их уровнями 3–4-й степени токсичности [12].

Таким образом, ИП SQV/r является препаратом, успешно применяемым в составе альтернативных схем АРТ, в том числе у беременных и больных хроническими вирусными гепатитами. Эффективность и безопасность SQV/r в дозе 1000/100 мг 2 раза в сутки убедительно продемонстрирована результатами как рандомизированных исследований, так и данными, полученными в условиях реальной клинической практики. Изучение фармакокинетики препарата показало, что женщинам в III триместре беременности и больным с выраженным фиброзом печени не следует изменять суточную дозу SQV/r.

При использовании схем АРТ, включавших SQV/r, отмечено благоприятное воздействие терапии на показатели обмена липидов, что позволило рекомендовать изменение текущей эффективной схемы АРТ с заменой используемого ИП на SQV/r, в первую очередь у больных с высокими (3–4-й степени токсичности) уровнями ТГ и ОХ.

С 2015 г. SQV (интерфаст) в виде таблеток по 500 мг, покрытых оболочкой, производится в Российской Федерации (ОАО «Фармасинтез»). Препарат назначается только в комбинации с RTV в дозе SQV 1000 мг (2 таблетки) + RTV 100 мг (1 капсула) 2 раза в сутки (для взрослых или подростков старше 16 лет) во время или не позже 2 ч после приема пищи.

При наличии у больного печеночной недостаточности средней степени тяжести или почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести коррекции дозы SQV не требуется.


Literature



  1. Кравченко А.В., Серебровская Л.В., Голохвастова Л.Е., Шипулин Г.А., Богословская Е.В., Горбачева Э.С. Тимазид в сочетании с хивидом и инвиразой в комплексной терапии больных ВИЧ-инфекцией. Эпидемиология и инфекционные болезни 1998; 5: 51–53.

  2. Кравченко А.В., Ситдыкова Ю.Р., Серебровская Л.В., Богословская Е.В., Иванова Л.А., Покровский В.В. Комбинированная антиретровирусная терапия больных ВИЧ-инфекцией с использованием «усиленных» ингибиторов протеазы ВИЧ. Инфекционные болезни 2003; 1(1): 14–19.

  3. Walmsely S., Avihingsanon A., Slim J., Ward D.J., Ruxrungtham K., Brunetta J., Bredeek U.F., Jayaweera D., Guittari C.J., Larson P., Schutz M., Raffi F. GEMINI: a noninferiority study of saquinavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir as initial HIV-1 therapy in adults. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2009; 50(4): 367–374.

  4. Knechten H., Stephan C., Mosthaf F.A., Jaeger H., Carganico A., Lutz T., Schewe K., Mayr C., Wolf E., Wellmann E., Tappe A. The rainbow cohort: 96 week follow-up of saquinavir-containing regimens in previously antiretroviral therapy (ART)-naive and pre-treated but protease inhibitor (PI)-naive HIV-infected patients. Eur. J. Me.d Res. 2011; 16(3): 93–100.

  5. Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV-infected Adults in Europe (Version 7.1; November, 2014). European AIDS Clinical Society. http://www.eacsociety.net

  6. Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В., Беляева В.В., Канестри В.Г., Афонина Л.Ю., Ермак Т.Н., Буравцова Е.В., Шахгильдян В.И., Козырина Н.В., Нарсия Р.С., Зимина В.Н., Покровская А.В., Ефремова О.С. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией. Эпидемиол. инфекц. болезни. Актуал. вопр. 2014; 6, приложение. 48 с.

  7. Brunet C., Reliquet V., Jovelin T., Venisse N., Winer N., Bui E., Le Moal G., Perfezou P., De Saint Martin L., Raffi F. Effectiveness and safety of saquinavir/ritonavir in HIV-infected pregnant women: INEMA cohort. Med. Mal. Infect. 2012; 42(9): 421–428.

  8. Martinez-Rebollar M., Lonca M., Perez I., Soy D., Brunet M., Martin R., Coll O., Hernandez S., Laguno M., Milinkovic A., Larrousse M., Calvo M., Blanco J.L., Martínez E., Gatell J.M., Mallolas J. Pharmacokinetic study of saquinavir 500 mg plus ritonavir (1000/100 mg twice a day) in HIV-positive pregnant women. Ther. Drug. Monit. 2011; 33(6): 772–777.

  9. Салминская О.И. Опыт применения Инвиразы в составе трехкомпонентной терапии как препарата выбора при перинатальной профилактике передачи ВИЧ-инфекции в Ульяновской области. Тер. архив 2013; 85(11): 16–20.

  10. Канестри В.Г., Кравченко А.В., Ганкина Н.Ю. Гепатотоксичность антиреровирусной терапии больных ВИЧ-инфекцией. Эпидемиол. инфекц. болезни. Актуал. вопр. 2015; 1: 31–36.

  11. Moltó J., Llibre J.M., Ribera E., Mínguez C., del Río J.S., Pedrol E., Vallecillo G., Cedeño S., Valle M., Miranda C., Negredo E., Clotet B. Saquinavir exposure in HIV-infected patients with chronic viral hepatitis. J. Antimicrob. Chemother. 2009; 63(5): 992–997.

  12. Stephan C., Jaeger H., Carganico A., Knecht G., Lutz T., Mayr C., Mosthaf F.A., Koeppe S., Mueller M., Wolf E., Tappe A., Wellmann E., Knechten H. Safety and efficacy after switch to a saquinavir-containing antiretroviral regimen in protease inhibitor pretreated HIV-positive patients Eur. J. Med. Res. 2010; 15(9): 369–376.


About the Autors


For correspondence:
Prof. Kravchenko Aleksey Viktorovich, MD; Leading Researcher, Specialized Research Department of AIDS Epidemiology and Prevention, Central Research Institute of Epidemiology, Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare
Address: 15, Eighth Sokolinaya Gora St., Build. 2, Moscow 105275
Telephone: +7(495) 366-05-18
E-mail: kravtchenko@hivrussia.net


Similar Articles


Бионика Медиа