Острые кишечные инфекции (ОКИ) и до настоящего времени не теряют своей актуальности в связи с частотой распространения, неуправляемостью, тяжестью течения, возможностью неблагоприятных исходов и огромным экономическим ущербом стране. На протяжении многих лет клинический отдел инфекционной патологии Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора занимается изучением проблем ОКИ по следующим четырем ключевым направлениям, которые будут разрабатываться и далее.

Этиологическая структура ОКИ среди госпитализированных больных [1, 2]. Установлено, что использование комплекса традиционных (бактериологического, серологического, ИФА) и современного (ПЦР) методов диагностики позволяет увеличить процент этиологической расшифровки диагноза в 2,5 раза – с 30,5 до 81,5%.

Установлено доминирование заболеваний вирусной этиологии, вызванных преимущественно ротавирусами, а также норо-, адено- и астровирусами, во все сезоны года, включая летние месяцы (при сохранении осеннее-зимне-весенней сезонности). При этом доказано, что эффективность лабораторной верификации ротавирусной инфекции повышается в 1,5 раза при одновременном использовании методов ИФА и ПЦР.

Среди бактериальных инфекций за последние годы выявлено преобладание сальмонеллезов над шигеллезами, что отражает эпидемическую ситуацию в стране – стабилизацию, а затем рост заболеваемости сальмонеллезами на фоне неуклонного снижения заболеваемости шигеллезами, что привело к превышению показателей заболеваемости первыми над вторыми, начиная с 2006 г. Начато – с использованием метода ПЦР – изучение роли кампилобактеров в структуре ОКИ у госпитализированных детей разного возраста в разные сезоны года.

Выявлена частота микст-инфекций, как бактериально-бактериальных, так и – особенно – вирусно-бактериальных (11%). У трети детей с бактериологически подтвержденным сальмонеллезом, обследованных на ротавирусы, выявлена сальмонеллезно-ротавирусная микст-инфекция, при этом установлен рост ее частоты, начиная с 2007 г. [3].

Продолжено изучение эволюции этиологической и возрастной структуры, а также клинико-эпидемиологических особенностей и свойств возбудителя при сальмонеллезах у детей (с акцентом на доминирующий ныне сальмонеллез, вызванный S. Еnteritidis).

Среди госпитализированных в профильный стационар детей с сальмонеллезом как и в прошлые годы в качестве возбудителя продолжает доминировать S. Enteritidis, что отражает структуру сальмонеллезов в подавляющем большинстве регионов страны. В отличие от сальмонеллезов, вызванных S. Typhimurium, при сальмонеллезе, вызванном S. Enteritidis, сохраняется небольшая доля больных детей в возрасте до 1 года – 18,5–22,3%, невелик и удельный вес детей школьного возраста. Во все годы среди заболевших преобладают дети в возрасте 1–7 лет, не посещающие детские учреждения – 54,4–68,3%. По-прежнему доминирует пищевой путь инфицирования, преимущественно в семейных очагах инфекции. Однако среди заболевших отмечается увеличение доли детей с отягощенным преморбидным фоном – 83,8% против 54% в 1992–2002 гг.

Тяжелые формы болезни при сальмонеллезе, вызванном S. Enteritidis, в отличие от сальмонеллеза, обусловленного S. Typhimurium, до 2007 г. по-прежнему чаще регистрировались у детей старше 1 года, чем у больных в возрасте до 1 года (9,3–17,3% против 4,2–9,7% соответственно), однако в 2007 г. отмечен рост частоты тяжелого сальмонеллеза у детей в возрасте до 1 года, которая превысила таковую у детей старших возрастных групп (15,6 и 11,25% соответственно). Тяжесть сальмонеллеза, вызванного S. Enteritidis, всегда определялась эксикозом II–III степени, нередко сопровождавшимся функциональной острой почечной недостаточностью (ОПН).

Клиническая симптоматика сальмонеллезов, в том числе вызванных S. Enteritidis, существенно не изменялась. По-прежнему преобладали клинические формы болезни с поражением толстой кишки (энтероколиты – у детей раннего возраста и гастроэнтероколиты – у детей старших возрастных групп) с дизентериеподобным симптомокомплексом (у половины детей). Однако в последние годы увеличилось число больных с осложнениями (инфекционный миокардит, нодозная эритема, кишечное кровотечение).

Традиционно продолжается изучение свойств сальмонелл – их антибиотикорезистентности и энтеротоксигенности [4, 5].

В результате изучения чувствительности сальмонелл к 24 антибактериальным препаратам методом разведения в агаре (в Федеральном центре по сальмонеллезам совместно с д-ром мед. наук С.Ш. Рожновой) впервые установлен рост лекарственной резистентности доминирующих в настоящее время S. Еnteritidis. В 2005–2007 гг. по сравнению с 1993–1995 гг. в 20 раз снизилась доля чувствительных (резистентных к 0–2 препаратам) штаммов, увеличился удельный вес штаммов, резистентных к 3–5 препаратам (37,5% против 8,7% соответственно) и впервые появились штаммы, резистентные к 6 и более препаратам (28,4%), в том числе к 11–15 препаратам (4,7%), т. е. «мультирезистентные», что было характерно ранее только для госпитальных штаммов S. Typhimurium Сopengagen. Наиболее часто резистентность выявлялась к аминогликозидам (тобрамицину и гентамицину), цефалоспоринам I поколения и налидиксовой кислоте. Большинство штаммов были высоко чувствительными только к карбопенемам, некоторым фторхинолонам, полусинтетическим пенициллинам и цефалоспоринам III поколения. К остальным препаратам доля чувствительных штаммов колебалась от 58,8 до 77,9%. За 14 лет наблюдений удалось выявить рост резистентности S.Еnteritidis к налидиксовой кислоте, гентамицину, амикацину, тобрамицину и котримоксазолу.

Лекарственная резистентность S. Typhimurium, снизившаяся в конце 80-х годов и вновь возросшая в 90-х годах, в 2005–2007 гг. оставалась высокой – 2/3 штаммов были резистентны к 6 и более препаратам, в том числе половина – «мультирезистентны». Уровень резистентности прочих сальмонелл приближается к таковому у S. Enteritidis. Целесообразно продолжать следить за антибиотикорезистентностью сальмонелл, поскольку возможно формирование «госпитальных» штаммов, что может повлечь за собой изменение эпидемиологических закономерностей и клинической картины болезни, как это было при сальмонеллезах, вызванных S. Typhimurium.

Энтеротоксигенность сальмонелл изучали в НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН (совместно с проф. Ф.С. Флуером) с использованием современных методов – метода двойной диффузии в геле и метода коагглютинации в модификации Флуера [6]. Получены данные о продукции термолабильного энтеротоксина большинством штаммов сальмонелл, независимо от их серовара, в том числе редко встречающимися. Однако по сравнению с данными, полученными нами в прошлые годы, установлена бóльшая частота выявления энтеротоксигенных штаммов у S. Enteritidis, чем у S. Typhimurium (86,1 и 63,2% соответственно) и рост их доли. При этом штаммы с высокой концентрацией ТЛТ выявлены только у S. Enteritidis и достоверно чаще при тяжелых формах болезни, чем при среднетяжелых. Это может быть одним из факторов, определяющих более тяжелое течение сальмонеллеза, вызванного S. Enteritidis, в последние годы даже у детей старшего возраста и преобладание эксикоза II и III степени среди синдромов, определяющих тяжесть заболевания.

Важным направлением изучения эволюции сальмонеллезов у детей была и остается проблема бактериовыделения и реконвалесцентного бактерионосительства [7]. Обращает на себя внимание значительный рост доли детей, у которых повторно выделяются сальмонеллы после проведенного курса терапии, причем независимо от тяжести и клинического варианта болезни, возраста и вида возбудителя (особенно при сальмонеллезе, вызванном S. Enteritidis – с 25,5 до 63,5%). При обследовании детей, перенесших сальмонеллез, оказалось, что у половины из них продолжали высеваться сальмонеллы и после выписки из стационара, при этом у каждого четвертого – дольше 1,5 мес. (затяжное течение сальмонеллеза). У 2/3 детей – реконвалесцентных бактерионосителей – сохранялись кишечные дисфункции в течение 7–10 дней, в дальнейшем бактериовыделение не сопровождалось клиническими проявлениями болезни. Предполается, что факторами, влияющими на затягивание санации от возбудителя, являются неадекватная этиотропная терапия в начальном периоде болезни, связанная с ростом лекарственной резистентности сальмонелл; снижение иммунореактивности заболевших, о чем косвенно свидетельствует увеличение числа детей с отягощенным преморбидным фоном; возросшая частота сочетанного течения сальмонеллеза с ротавирусной инфекцией у детей раннего возраста. Выявлена тенденция к росту частоты реконвалесцентного бактерионосительства у детей с врожденными аномалиями желчного пузыря [8]. Полученные данные обосновывают необходимость диспансерного наблюдения и бактериологического обследования детей, перенесших сальмонеллез, в течение не менее 6 мес. Работа в этом направлении продолжается.

Важным направлением в изучении ОКИ является оптимизация комплексной терапии, что нашло отражение в трех методических пособиях для врачей [9–11]. Разработана и внедрена в практику стратегия и тактика этиотропной терапии ОКИ у детей с дифференцированным подходом к назначению различных этиотропных препаратов (антибиотиков и химиопрепаратов, специфических бактериофагов, энтеросорбентов) в зависимости от этиологии и патогенеза инфекции, возраста и преморбидного фона детей, фазы и тяжести заболевания, свойств возбудителя. Четко сформулированы показания и противопоказания к антибиотикотерапии при инвазивных ОКИ, в том числе при сальмонеллезе, в которой дети нуждаются чаще, чем взрослые в связи с особенностями течения у них сальмонеллеза (частота дизентериеподобных форм болезни). Установлена наибольшая клиническая эффективность при сальмонеллезе норфлоксацина (у детей старшего возраста), рифампицина и нетромицина, которые рекомендуются в качестве «препаратов резерва», и наиболее низкая эффективность у препаратов, до настоящего времени широко используемых в амбулаторной практике (фуразолидон, эрсефурил, левомицетин) – 81,3 и 12,9% соответственно. Клиническая эффективность стартовых препаратов, широко применяемых в нашей клинике (амикацин и налидиксовая кислота), в последние годы значительно снизилась (до 56,4%), что обусловлено снижением чувствительности к ним сальмонелл. Санирующая активность всех препаратов, включая «препараты резерва», ниже клинической эффективности. В связи с этим был проведен поиск альтернативных препаратов и изучена эффективность цефалоспоринов III поколения – оральных и парентеральных (цефиксим, цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон) [12]. Установлена высокая клиническая эффективность цефалоспоринов (полный клинический эффект в 86,7% случаев), сопоставимая с таковой у «препаратов резерва», а их санирующая активность была даже выше (77,8 и 54,15% соответственно). В связи с этим они могут рекомендоваться и в качестве стартовой терапии (оральные), и как «препараты резерва» (парентеральные).

Было показано, что безопасной и эффективной альтернативой фуразолидону в начальной фазе инвазивных ОКИ могут быть нитрофураны нового поколения: нифурател (макмирор) – у детей старше 1 года и нифураксозид (энтерофурил) – у детей, начиная с месячного возраста. Установлена их клиническая эффективность и положительное влияние на микробиоценоз кишечника [1].

Проведен широкий диапазон исследований по изучению патогенеза ОКИ у детей и оптимизации патогенетической терапии.

С помощью комплекса методов (традиционного бактериологического и современного – газожидкостной хроматографии) на базе Медицинского Центра Управлениями делами Президента РФ (совместно с д-ром мед. наук М.Д. Ардатской) проводили изучение микробиоценоза кишечника и профиля короткоцепочечных жирных кислот при ОКИ у детей [1, 2, 6]. У 96% таких детей выявлены нарушения микрофлоры с преобладанием дисбактериоза 2-й и 3-й степени (56 и 24% соответственно), что сопровождалось абсолютным и относительным повышением содержания пропионовой и масляной кислот и абсолютным и относительным снижением уровня уксусной кислоты, которые связанны с нарушением утилизации этих кислот колоноцитами, а также с повышением численности и активности анаэробного звена микрофлоры. В связи с этим была показана патогенетическая обоснованность и клиническая эффективность пребиотиков (дюфалак в пребиотических дозах) и пробиотиков, в том числе моно- и поликомпонентных продуктов питания, содержащих различные штаммы бифидо- и лактобактерий, как в периоде реконвалесценции (продукт «Гармония жизни» – для детей старше 1 года, смесь НАН-2 – для больных детей в возрасте от 6 мес. до 1 года), так и в острой фазе болезни (кисломолочный продукт «Актимель», содержащий лактобактерии – детям старше 3 лет).

С помощью современных методов (УЗИ с изучением моторной функции желчного пузыря и развернутой копроцитограммы) изучали состояние билиарной системы при ОКИ у детей [8]. Установлено негативное влияние врожденных аномалий желчного пузыря на клиническое течение ОКИ во все фазы инфекционного процесса: в начальном периоде (рвота чаще предшествует другим симптомам); в разгар болезни (более часты и длительны рвота, интоксикация, диарея, эксикоз) и в периоде реконвалесценции (запоры). Установлена и бóльшая частота тяжелых форм болезни у детей до 1 года с аномалиями желчного пузыря по сравнению с детьми без таковых. С другой стороны показано неблагоприятное влияние ОКИ на функции билиарной системы у детей, до этого не страдавших этой патологией. В острой фазе болезни у 10,7% детей выявлены эхографические признаки стаза желчи в желчном пузыре, а у 2,4% – его увеличение. В периоде реконвалесценции у 76% детей, перенесших ОКИ, развилась гипомоторная дискинезия желчного пузыря, сохранявшаяся в течение 1–3 мес., клиническими проявлениями которой были запоры и абдоминальные боли. Впервые патогенетически обоснована и показана эффективность использования в периоде реконвалесценции ОКИ у детей с этими осложнениями (с 3-летнего возраста) селективного миотропного спазмолитика мебеверина (дюспаталина). Его назначение способствует купированию клинических симптомов и восстановлению моторики желчного пузыря.

Изучено состояние миокарда при ОКИ у детей [13] и показана частота развития инфекционных миокардитов, сроки их появления (на 3–5-й и 10–20-й дни болезни) и зависимость от этиологии ОКИ (чаще при бактериальных, чем при вирусных инфекциях) и пола ребенка (чаще у мальчиков, чем у девочек). Разработаны клинические критерии диагностики инфекционных миокардитов, их электрокардиографические признаки и зависимость последних от этиологии болезни (диффузные изменения при бактериальных и очаговые – при вирусных ОКИ). Установлена диагностическая значимость повышения «кардиоспецифических» ферментов (КФК-МВ, альфа-ГДГБ, АСТ), уровень которых повышается при инфекционных миокардитах, осложняющих течение бактериальных ОКИ. Определены прогностические критерии развития инфекционного миокардита при ОКИ (длительный лихорадочный период) и выявлена длительность сохранения клинических и электрокардиографических изменений даже после нормализации уровня кардиоспецифических ферментов (срок наблюдения – 6 мес.). Доказана патогенетическая обоснованность и клиническая эффективность терапии инфекционного миокардита метаболическим препаратом элькарнитин (элькар), который превосходит по этим показателям традиционно применяемый рибоксин. Своевременное его назначение позволяет осуществлять профилактику прогрессирования этого осложнения.

Мукозальный иммунитет при ОКИ у детей изучали путем определения количества IgG, IgA и sIgA в слюне методом иммунодиффузии по Манчини на базе Научно-исследовательского института вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова [13]. Показано снижение этих показателей в ходе традиционного лечения. Установлено, что употребление кисломолочного продукта, содержащего штамм L. casei DN114001, способствует нормализации мукозального иммунитета, что проявляется статистически достоверным нарастанием уровня IgA в слюне.

Продолжено изучение в современных условиях состояния иммунной реактивности (качественные и количественные показатели фагоцитоза, уровень и соотношение СD4 и СD8, содержание иммуноглобулинов разных классов) у детей с моно- и микст-сальмонеллезной (сальмонеллез-ротавирусной) инфекцией в острой фазе болезни и в ходе катамнестического наблюдения в периоде реконвалесценции. Исследование проводили на базе Института иммунологии. Начата разработка показаний к назначению и изучение клинико-иммунологической эффективности иммунокоррегирующих препаратов (кипферон, ликопид, полиоксидоний) для лечения этой патологии, а также для профилактики и лечения длительного бактерионосительства у детей, перенесших моно- и микст-сальмонеллезную инфекцию.

Большое научное и практическое значение имели клинические и патогенетические исследования холеры Эль-Тор, в том числе в условиях массовых эпидемий в СССР и в ряде зарубежных стран. Академиками РАМН В.И. Покровским и В.В. Малеевым была предложена оригинальная классификация клиники болезни, основанная на оценке степени обезвоживания организма, которая способствовала пересмотру существовавшей ранее практики и внедрению системы регидратационной терапии. Были впервые разработаны и внедрены в практику отечественные полиионные растворы, предложены критерии оценки необходимого объема и оптимальной скорости регидратации и мониторинга её эффективности. В результате применения разработанной стратегии и тактики терапии холеры впервые даже в условиях крупных эпидемий удалось практически предотвратить летальные исходы. Одним из существенных достижений этого периода явились рекомендации по лечению холеры у детей, особенно в раннем возрасте, с более продолжительными периодами регидратации и двухэтапной системой ее проведения. Впервые в практике реанимационных мероприятий в полевых условиях предложено применение интраперитонеального метода введения жидкости.

Дальнейшим развитием тактики регидрационной терапии явилась разработка лекарственных препаратов и методики пероральной терапии, отличающейся своей физиологичностью и безопасностью, что особенно важно для детей раннего возраста. Учениками школы профессора Н.В. Воротынцевой была усовершенствована методика водно-солевой терапии ВОЗ и предложены варианты, адаптированные для различных регионов страны и для детей с сочетанной патологией. Впервые в южных областях были созданы центры оральной регидратации при педиатрических стационарах и поликлиниках. Предложенные разработки оказались инновационными не только для лечения больных холерой, но и для комплексной терапии ОКИ различной этиологии у взрослых и детей. Дальнейшим их развитием является поиск различных составов жидкостей для оральной регидратации у детей, разработка оптимальных рекомендаций по раннему началу диетотерапии. По результатам представленных исследований группе сотрудников института в 1996 г. была присуждена Премия Правительства РФ за разработку комплекса лечебных мероприятий при холере и других ОКИ.

Изучение генетических особенностей штаммов особо опасных инфекций (ООИ), в частности штаммов холерного вибриона – одно из приоритетных направлений исследований в области борьбы, предупреждения и ликвидации распространения ООИ не только на территории Российской Федерации, но и в мировом масштабе. Согласно оценкам экспертов ВОЗ, период с 2005 г. и по сегодняшний день характеризуется появлением новых штаммов, приводящих к заболеванию с более тяжелым клиническим течением и обладающих повышенным уровнем антибиотикорезистентности, что выводит холеру на центральное место среди проблем глобального здравоохранения. При этом одной из первоочередных задач, связанных со своевременным предупреждением распространения и выявлением территорий заноса являются разработка и внедрение методов генотипирования и генетической характеристики изучаемых штаммов холерного вибриона, основанных на новых методологических подходах, в частности на методах крупномасштабного секвенирования.

Впервые в России совместно с сотрудниками Ростовского противочумного института проведено секвенирование геномов штаммов холерного вибриона. Определено их близкое филогенетическое положение относительно существующих эпидемически значимых штаммов, циркулирующих в Пакистане и Южной Африке. Проведена сравнительная характеристика набора генетических локусов, кодирующих различные факторы вирулентности и антибиотикорезистентности [14].