Topical problems, results, and prospects in the study of acute enteric infections


Maleev V.V., Gorelov A.V., Usenko D.V., Kuleshov K.V.

Central Research Institute of Epidemiology, Russian Inspectorate for the Protection of Consumer Rights and Human Welfare, Moscow
The paper presents long-term generalized data on the results and prospects in the study of acute enteric infections in children and adults at the Central Research Institute of Epidemiology, Russian Inspectorate for the Protection of Consumer Rights and Human Welfare.

Острые кишечные инфекции (ОКИ) и до настоящего времени не теряют своей актуальности в связи с частотой распространения, неуправляемостью, тяжестью течения, возможностью неблагоприятных исходов и огромным экономическим ущербом стране. На протяжении многих лет клинический отдел инфекционной патологии Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора занимается изучением проблем ОКИ по следующим четырем ключевым направлениям, которые будут разрабатываться и далее.

Этиологическая структура ОКИ среди госпитализированных больных [1, 2]. Установлено, что использование комплекса традиционных (бактериологического, серологического, ИФА) и современного (ПЦР) методов диагностики позволяет увеличить процент этиологической расшифровки диагноза в 2,5 раза – с 30,5 до 81,5%.

Установлено доминирование заболеваний вирусной этиологии, вызванных преимущественно ротавирусами, а также норо-, адено- и астровирусами, во все сезоны года, включая летние месяцы (при сохранении осеннее-зимне-весенней сезонности). При этом доказано, что эффективность лабораторной верификации ротавирусной инфекции повышается в 1,5 раза при одновременном использовании методов ИФА и ПЦР.

Среди бактериальных инфекций за последние годы выявлено преобладание сальмонеллезов над шигеллезами, что отражает эпидемическую ситуацию в стране – стабилизацию, а затем рост заболеваемости сальмонеллезами на фоне неуклонного снижения заболеваемости шигеллезами, что привело к превышению показателей заболеваемости первыми над вторыми, начиная с 2006 г. Начато – с использованием метода ПЦР – изучение роли кампилобактеров в структуре ОКИ у госпитализированных детей разного возраста в разные сезоны года.

Выявлена частота микст-инфекций, как бактериально-бактериальных, так и – особенно – вирусно-бактериальных (11%). У трети детей с бактериологически подтвержденным сальмонеллезом, обследованных на ротавирусы, выявлена сальмонеллезно-ротавирусная микст-инфекция, при этом установлен рост ее частоты, начиная с 2007 г. [3].

Продолжено изучение эволюции этиологической и возрастной структуры, а также клинико-эпидемиологических особенностей и свойств возбудителя при сальмонеллезах у детей (с акцентом на доминирующий ныне сальмонеллез, вызванный S. Еnteritidis).

Среди госпитализированных в профильный стационар детей с сальмонеллезом как и в прошлые годы в качестве возбудителя продолжает доминировать S. Enteritidis, что отражает структуру сальмонеллезов в подавляющем большинстве регионов страны. В отличие от сальмонеллезов, вызванных S. Typhimurium, при сальмонеллезе, вызванном S. Enteritidis, сохраняется небольшая доля больных детей в возрасте до 1 года – 18,5–22,3%, невелик и удельный вес детей школьного возраста. Во все годы среди заболевших преобладают дети в возрасте 1–7 лет, не посещающие детские учреждения – 54,4–68,3%. По-прежнему доминирует пищевой путь инфицирования, преимущественно в семейных очагах инфекции. Однако среди заболевших отмечается увеличение доли детей с отягощенным преморбидным фоном – 83,8% против 54% в 1992–2002 гг.

Тяжелые формы болезни при сальмонеллезе, вызванном S. Enteritidis, в отличие от сальмонеллеза, обусловленного S. Typhimurium, до 2007 г. по-прежнему чаще регистрировались у детей старше 1 года, чем у больных в возрасте до 1 года (9,3–17,3% против 4,2–9,7% соответственно), однако в 2007 г. отмечен рост частоты тяжелого сальмонеллеза у детей в возрасте до 1 года, которая превысила таковую у детей старших возрастных групп (15,6 и 11,25% соответственно). Тяжесть сальмонеллеза, вызванного S. Enteritidis, всегда определялась эксикозом II–III степени, нередко сопровождавшимся функциональной острой почечной недостаточностью (ОПН).

Клиническая симптоматика сальмонеллезов, в том числе вызванных S. Enteritidis, существенно не изменялась. По-прежнему преобладали клинические формы болезни с поражением толстой кишки (энтероколиты – у детей раннего возраста и гастроэнтероколиты – у детей старших возрастных групп) с дизентериеподобным симптомокомплексом (у половины детей). Однако в последние годы увеличилось число больных с осложнениями (инфекционный миокардит, нодозная эритема, кишечное кровотечение).

Традиционно продолжается изучение свойств сальмонелл – их антибиотикорезистентности и энтеротоксигенности [4, 5].

В результате изучения чувствительности сальмонелл к 24 антибактериальным препаратам методом разведения в агаре (в Федеральном центре по сальмонеллезам совместно с д-ром мед. наук С.Ш. Рожновой) впервые установлен рост лекарственной резистентности доминирующих в настоящее время S. Еnteritidis. В 2005–2007 гг. по сравнению с 1993–1995 гг. в 20 раз снизилась доля чувствительных (резистентных к 0–2 препаратам) штаммов, увеличился удельный вес штаммов, резистентных к 3–5 препаратам (37,5% против 8,7% соответственно) и впервые появились штаммы, резистентные к 6 и более препаратам (28,4%), в том числе к 11–15 препаратам (4,7%), т. е. «мультирезистентные», что было характерно ранее только для госпитальных штаммов S. Typhimurium Сopengagen. Наиболее часто резистентность выявлялась к аминогликозидам (тобрамицину и гентамицину), цефалоспоринам I поколения и налидиксовой кислоте. Большинство штаммов были высоко чувствительными только к карбопенемам, некоторым фторхинолонам, полусинтетическим пенициллинам и цефалоспоринам III поколения. К остальным препаратам доля чувствительных штаммов колебалась от 58,8 до 77,9%. За 14 лет наблюдений удалось выявить рост резистентности S.Еnteritidis к налидиксовой кислоте, гентамицину, амикацину, тобрамицину и котримоксазолу.

Лекарственная резистентность S. Typhimurium, снизившаяся в конце 80-х годов и вновь возросшая в 90-х годах, в 2005–2007 гг. оставалась высокой – 2/3 штаммов были резистентны к 6 и более препаратам, в том числе половина – «мультирезистентны». Уровень резистентности прочих сальмонелл приближается к таковому у S. Enteritidis. Целесообразно продолжать следить за антибиотикорезистентностью сальмонелл, поскольку возможно формирование «госпитальных» штаммов, что может повлечь за собой изменение эпидемиологических закономерностей и клинической картины болезни, как это было при сальмонеллезах, вызванных S. Typhimurium.

Энтеротоксигенность сальмонелл изучали в НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН (совместно с проф. Ф.С. Флуером) с использованием современных методов – метода двойной диффузии в геле и метода коагглютинации в модификации Флуера [6]. Получены данные о продукции термолабильного энтеротоксина большинством штаммов сальмонелл, независимо от их серовара, в том числе редко встречающимися. Однако по сравнению с данными, полученными нами в прошлые годы, установлена бóльшая частота выявления энтеротоксигенных штаммов у S. Enteritidis, чем у S. Typhimurium (86,1 и 63,2% соответственно) и рост их доли. При этом штаммы с высокой концентрацией ТЛТ выявлены только у S. Enteritidis и достоверно чаще при тяжелых формах болезни, чем при среднетяжелых. Это может быть одним из факторов, определяющих более тяжелое течение сальмонеллеза, вызванного S. Enteritidis, в последние годы даже у детей старшего возраста и преобладание эксикоза II и III степени среди синдромов, определяющих тяжесть заболевания.

Важным направлением изучения эволюции сальмонеллезов у детей была и остается проблема бактериовыделения и реконвалесцентного бактерионосительства [7]. Обращает на себя внимание значительный рост доли детей, у которых повторно выделяются сальмонеллы после проведенного курса терапии, причем независимо от тяжести и клинического варианта болезни, возраста и вида возбудителя (особенно при сальмонеллезе, вызванном S. Enteritidis – с 25,5 до 63,5%). При обследовании детей, перенесших сальмонеллез, оказалось, что у половины из них продолжали высеваться сальмонеллы и после выписки из стационара, при этом у каждого четвертого – дольше 1,5 мес. (затяжное течение сальмонеллеза). У 2/3 детей – реконвалесцентных бактерионосителей – сохранялись кишечные дисфункции в течение 7–10 дней, в дальнейшем бактериовыделение не сопровождалось клиническими проявлениями болезни. Предполается, что факторами, влияющими на затягивание санации от возбудителя, являются неадекватная этиотропная терапия в начальном периоде болезни, связанная с ростом лекарственной резистентности сальмонелл; снижение иммунореактивности заболевших, о чем косвенно свидетельствует увеличение числа детей с отягощенным преморбидным фоном; возросшая частота сочетанного течения сальмонеллеза с ротавирусной инфекцией у детей раннего возраста. Выявлена тенденция к росту частоты реконвалесцентного бактерионосительства у детей с врожденными аномалиями желчного пузыря [8]. Полученные данные обосновывают необходимость диспансерного наблюдения и бактериологического обследования детей, перенесших сальмонеллез, в течение не менее 6 мес. Работа в этом направлении продолжается.

Важным направлением в изучении ОКИ является оптимизация комплексной терапии, что нашло отражение в трех методических пособиях для врачей [9–11]. Разработана и внедрена в практику стратегия и тактика этиотропной терапии ОКИ у детей с дифференцированным подходом к назначению различных этиотропных препаратов (антибиотиков и химиопрепаратов, специфических бактериофагов, энтеросорбентов) в зависимости от этиологии и патогенеза инфекции, возраста и преморбидного фона детей, фазы и тяжести заболевания, свойств возбудителя. Четко сформулированы показания и противопоказания к антибиотикотерапии при инвазивных ОКИ, в том числе при сальмонеллезе, в которой дети нуждаются чаще, чем взрослые в связи с особенностями течения у них сальмонеллеза (частота дизентериеподобных форм болезни). Установлена наибольшая клиническая эффективность при сальмонеллезе норфлоксацина (у детей старшего возраста), рифампицина и нетромицина, которые рекомендуются в качестве «препаратов резерва», и наиболее низкая эффективность у препаратов, до настоящего времени широко используемых в амбулаторной практике (фуразолидон, эрсефурил, левомицетин) – 81,3 и 12,9% соответственно. Клиническая эффективность стартовых препаратов, широко применяемых в нашей клинике (амикацин и налидиксовая кислота), в последние годы значительно снизилась (до 56,4%), что обусловлено снижением чувствительности к ним сальмонелл. Санирующая активность всех препаратов, включая «препараты резерва», ниже клинической эффективности. В связи с этим был проведен поиск альтернативных препаратов и изучена эффективность цефалоспоринов III поколения – оральных и парентеральных (цефиксим, цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон) [12]. Установлена высокая клиническая эффективность цефалоспоринов (полный клинический эффект в 86,7% случаев), сопоставимая с таковой у «препаратов резерва», а их санирующая активность была даже выше (77,8 и 54,15% соответственно). В связи с этим они могут рекомендоваться и в качестве стартовой терапии (оральные), и как «препараты резерва» (парентеральные).

Было показано, что безопасной и эффективной альтернативой фуразолидону в начальной фазе инвазивных ОКИ могут быть нитрофураны нового поколения: нифурател (макмирор) – у детей старше 1 года и нифураксозид (энтерофурил) – у детей, начиная с месячного возраста. Установлена их клиническая эффективность и положительное влияние на микробиоценоз кишечника [1].

Проведен широкий диапазон исследований по изучению патогенеза ОКИ у детей и оптимизации патогенетической терапии.

С помощью комплекса методов (традиционного бактериологического и современного – газожидкостной хроматографии) на базе Медицинского Центра Управлениями делами Президента РФ (совместно с д-ром мед. наук М.Д. Ардатской) проводили изучение микробиоценоза кишечника и профиля короткоцепочечных жирных кислот при ОКИ у детей [1, 2, 6]. У 96% таких детей выявлены нарушения микрофлоры с преобладанием дисбактериоза 2-й и 3-й степени (56 и 24% соответственно), что сопровождалось абсолютным и относительным повышением содержания пропионовой и масляной кислот и абсолютным и относительным снижением уровня уксусной кислоты, которые связанны с нарушением утилизации этих кислот колоноцитами, а также с повышением численности и активности анаэробного звена микрофлоры. В связи с этим была показана патогенетическая обоснованность и клиническая эффективность пребиотиков (дюфалак в пребиотических дозах) и пробиотиков, в том числе моно- и поликомпонентных продуктов питания, содержащих различные штаммы бифидо- и лактобактерий, как в периоде реконвалесценции (продукт «Гармония жизни» – для детей старше 1 года, смесь НАН-2 – для больных детей в возрасте от 6 мес. до 1 года), так и в острой фазе болезни (кисломолочный продукт «Актимель», содержащий лактобактерии – детям старше 3 лет).

С помощью современных методов (УЗИ с изучением моторной функции желчного пузыря и развернутой копроцитограммы) изучали состояние билиарной системы при ОКИ у детей [8]. Установлено негативное влияние врожденных аномалий желчного пузыря на клиническое течение ОКИ во все фазы инфекционного процесса: в начальном периоде (рвота чаще предшествует другим симптомам); в разгар болезни (более часты и длительны рвота, интоксикация, диарея, эксикоз) и в периоде реконвалесценции (запоры). Установлена и бóльшая частота тяжелых форм болезни у детей до 1 года с аномалиями желчного пузыря по сравнению с детьми без таковых. С другой стороны показано неблагоприятное влияние ОКИ на функции билиарной системы у детей, до этого не страдавших этой патологией. В острой фазе болезни у 10,7% детей выявлены эхографические признаки стаза желчи в желчном пузыре, а у 2,4% – его увеличение. В периоде реконвалесценции у 76% детей, перенесших ОКИ, развилась гипомоторная дискинезия желчного пузыря, сохранявшаяся в течение 1–3 мес., клиническими проявлениями которой были запоры и абдоминальные боли. Впервые патогенетически обоснована и показана эффективность использования в периоде реконвалесценции ОКИ у детей с этими осложнениями (с 3-летнего возраста) селективного миотропного спазмолитика мебеверина (дюспаталина). Его назначение способствует купированию клинических симптомов и восстановлению моторики желчного пузыря.

Изучено состояние миокарда при ОКИ у детей [13] и показана частота развития инфекционных миокардитов, сроки их появления (на 3–5-й и 10–20-й дни болезни) и зависимость от этиологии ОКИ (чаще при бактериальных, чем при вирусных инфекциях) и пола ребенка (чаще у мальчиков, чем у девочек). Разработаны клинические критерии диагностики инфекционных миокардитов, их электрокардиографические признаки и зависимость последних от этиологии болезни (диффузные изменения при бактериальных и очаговые – при вирусных ОКИ). Установлена диагностическая значимость повышения «кардиоспецифических» ферментов (КФК-МВ, альфа-ГДГБ, АСТ), уровень которых повышается при инфекционных миокардитах, осложняющих течение бактериальных ОКИ. Определены прогностические критерии развития инфекционного миокардита при ОКИ (длительный лихорадочный период) и выявлена длительность сохранения клинических и электрокардиографических изменений даже после нормализации уровня кардиоспецифических ферментов (срок наблюдения – 6 мес.). Доказана патогенетическая обоснованность и клиническая эффективность терапии инфекционного миокардита метаболическим препаратом элькарнитин (элькар), который превосходит по этим показателям традиционно применяемый рибоксин. Своевременное его назначение позволяет осуществлять профилактику прогрессирования этого осложнения.

Мукозальный иммунитет при ОКИ у детей изучали путем определения количества IgG, IgA и sIgA в слюне методом иммунодиффузии по Манчини на базе Научно-исследовательского института вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова [13]. Показано снижение этих показателей в ходе традиционного лечения. Установлено, что употребление кисломолочного продукта, содержащего штамм L. casei DN114001, способствует нормализации мукозального иммунитета, что проявляется статистически достоверным нарастанием уровня IgA в слюне.

Продолжено изучение в современных условиях состояния иммунной реактивности (качественные и количественные показатели фагоцитоза, уровень и соотношение СD4 и СD8, содержание иммуноглобулинов разных классов) у детей с моно- и микст-сальмонеллезной (сальмонеллез-ротавирусной) инфекцией в острой фазе болезни и в ходе катамнестического наблюдения в периоде реконвалесценции. Исследование проводили на базе Института иммунологии. Начата разработка показаний к назначению и изучение клинико-иммунологической эффективности иммунокоррегирующих препаратов (кипферон, ликопид, полиоксидоний) для лечения этой патологии, а также для профилактики и лечения длительного бактерионосительства у детей, перенесших моно- и микст-сальмонеллезную инфекцию.

Большое научное и практическое значение имели клинические и патогенетические исследования холеры Эль-Тор, в том числе в условиях массовых эпидемий в СССР и в ряде зарубежных стран. Академиками РАМН В.И. Покровским и В.В. Малеевым была предложена оригинальная классификация клиники болезни, основанная на оценке степени обезвоживания организма, которая способствовала пересмотру существовавшей ранее практики и внедрению системы регидратационной терапии. Были впервые разработаны и внедрены в практику отечественные полиионные растворы, предложены критерии оценки необходимого объема и оптимальной скорости регидратации и мониторинга её эффективности. В результате применения разработанной стратегии и тактики терапии холеры впервые даже в условиях крупных эпидемий удалось практически предотвратить летальные исходы. Одним из существенных достижений этого периода явились рекомендации по лечению холеры у детей, особенно в раннем возрасте, с более продолжительными периодами регидратации и двухэтапной системой ее проведения. Впервые в практике реанимационных мероприятий в полевых условиях предложено применение интраперитонеального метода введения жидкости.

Дальнейшим развитием тактики регидрационной терапии явилась разработка лекарственных препаратов и методики пероральной терапии, отличающейся своей физиологичностью и безопасностью, что особенно важно для детей раннего возраста. Учениками школы профессора Н.В. Воротынцевой была усовершенствована методика водно-солевой терапии ВОЗ и предложены варианты, адаптированные для различных регионов страны и для детей с сочетанной патологией. Впервые в южных областях были созданы центры оральной регидратации при педиатрических стационарах и поликлиниках. Предложенные разработки оказались инновационными не только для лечения больных холерой, но и для комплексной терапии ОКИ различной этиологии у взрослых и детей. Дальнейшим их развитием является поиск различных составов жидкостей для оральной регидратации у детей, разработка оптимальных рекомендаций по раннему началу диетотерапии. По результатам представленных исследований группе сотрудников института в 1996 г. была присуждена Премия Правительства РФ за разработку комплекса лечебных мероприятий при холере и других ОКИ.

Изучение генетических особенностей штаммов особо опасных инфекций (ООИ), в частности штаммов холерного вибриона – одно из приоритетных направлений исследований в области борьбы, предупреждения и ликвидации распространения ООИ не только на территории Российской Федерации, но и в мировом масштабе. Согласно оценкам экспертов ВОЗ, период с 2005 г. и по сегодняшний день характеризуется появлением новых штаммов, приводящих к заболеванию с более тяжелым клиническим течением и обладающих повышенным уровнем антибиотикорезистентности, что выводит холеру на центральное место среди проблем глобального здравоохранения. При этом одной из первоочередных задач, связанных со своевременным предупреждением распространения и выявлением территорий заноса являются разработка и внедрение методов генотипирования и генетической характеристики изучаемых штаммов холерного вибриона, основанных на новых методологических подходах, в частности на методах крупномасштабного секвенирования.

Впервые в России совместно с сотрудниками Ростовского противочумного института проведено секвенирование геномов штаммов холерного вибриона. Определено их близкое филогенетическое положение относительно существующих эпидемически значимых штаммов, циркулирующих в Пакистане и Южной Африке. Проведена сравнительная характеристика набора генетических локусов, кодирующих различные факторы вирулентности и антибиотикорезистентности [14].


About the Autors


Prof. Maleev Viktor V., MD; Acad. of the Russian Academy of Medical Sciences;
Central Research Institute of Epidemiology, Russian Inspectorate for the Protection of Consumer Rights and Human Welfare
Address: 3a, Novogireevskaya St., Moscow 111123
Telephone: +7(495) 305-52-70
Е-mail: crie@pcr.ru


Similar Articles


Бионика Медиа