Крымская геморрагическая лихорадка в Евразии в ХХI веке: вопросы патогенеза и лечения


Платонов А.Е., Малеев В.В., Санникова И.В., Пасечников В.Д., Карань Л.С., Платонова О.В., Куличенко А.Н.

Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва; Ставропольская государственная медицинская академия Минздрава России; Ставропольский противочумный институт Роспотребнадзора
В обзоре рассмотрены вопросы патогенеза и лечения Крымской геморрагической лихорадки (КГЛ). Антивирусные механизмы защиты клеток включают «цитоплазматические сенсоры» (белки, распознающие вирусную РНК), интерфероны и интерферон-стимулируемые гены и белки. У некоторых лиц по неясным причинам вирус Крымской-Конго геморрагической лихорадки (ККГЛ) преодолевает эту защиту, размножаясь в дендритных, эндотелиальных и эпителиальных клетках. В экспериментальных условиях точечное «выключение» рецепции интерферонов, проведения интерферон-зависимых внутриклеточных сигналов или реализации интерферон-зависимых реакций приводит к неконтролируемому размножению вируса ККГЛ. В клинических условиях высокая концентрация вируса ККГЛ в крови больного является однозначным признаком и, вероятно, причиной тяжелого течения заболевания. Повреждение эндотелия сосудов, вызываемое непосредственно вирусом или гиперактивированными клетками крови, приводит в тяжелых случаях к развитию ДВС-синдрома, полиорганной недостаточности и смерти. На основе оригинальных публикаций и их мета-анализа рассмотрена эффективность антивирусного препарата рибавирина при лечении КГЛ. Несмотря на определенные сомнения, вызванные отсутствием убедительных данных рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний, использование рибавирина на ранних этапах заболевания остается пока единственной возможностью для этиотропной терапии КГЛ. Предполагается, что в качестве лекарств следующего поколения могут быть использованы специфические «малые интерферирующие РНК» или препараты для «антивирусной терапии широкого спектра».

Литература


1. Куличенко А.Н., Малецкая О.В., Василенко Н.Ф., Бейер А.П., Санникова И.В., Пасечников В.Д. и др. Крымская геморрагическая лихорадка в Евразии в XXI веке: эпидемиологические аспекты. Эпидемиол. и инфекц. болезни. Актуал. вопр. 2012; (3): 42–53.
2. Платонов А.Е., Малеев В.В., Карань Л.С., Санникова И.В., Пасечников В.Д., Платонова О.В. и др. Крымская геморрагическая лихорадка в Евразии в XXI веке: клиника и диагностика. Эпидемиол. и инфекц. болезни. Актуал. вопр. 2012; (5): 45-54.
3. Xiao X., Feng Y., Zhu Z., Dimitrov D.S. Identification of a putative Crimean-Congo hemorrhagic fever virus entry factor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011; 411(2): 253–258.
4. Walter C.T., Barr J.N. Recent advances in the molecular and cellular biology of bunyaviruses. J. Gen. Virol. 2011; 92(11): 2467–2484.
5. Simon M., Johansson C., Mirazimi A. Crimean-Congo hemorrhagic fever virus entry and replication is clathrin-, pH- and cholesterol-dependent. J. Gen. Virol. 2009; 90(1): 210–215.
6. Simon M., Johansson C., Lundkvist A., Mirazimi A. Microtubule-dependent and microtubule-independent steps in Crimean-Congo hemorrhagic fever virus replication cycle. Virology 2009; 385(2): 313–322.
7. Rodrigues R., Paranhos-Baccala G., Vernet G., Peyrefitte C.N. Crimean-Congo hemorrhagic fever virus-infected hepatocytes induce ER-stress and apoptosis crosstalk. PLoS One 2012; 7(1): e29712.
8. Connolly-Andersen A.M., Douagi I., Kraus A.A., Mirazimi A. Crimean Congo hemorrhagic fever virus infects human monocyte-derived dendritic cells. Virology 2009; 390(2): 157–162.
9. Connolly-Andersen A.M., Moll G., Andersson C. et al. Crimean-Congo hemorrhagic fever virus activates endothelial cells. J. Virol. 2011; 85(15): 7766–7774.
10. Feldmann H., Geisbert T.W. Ebola haemorrhagic fever. Lancet 2011; 377(9768): 849–862.
11. Ozturk B., Kuscu F., Tutuncu E. et al. Evaluation of the association of serum levels of hyaluronic acid, sICAM-1, sVCAM-1, and VEGF-A with mortality and prognosis in patients with Crimean-Congo hemorrhagic fever. J. Clin. Virol. 2010; 47(2): 115–119.
12. Bodur H., Akinci E., Onguru P. et al. Evidence of vascular endothelial damage in Crimean-Congo hemorrhagic fever. Int. J. Infect. Dis. 2010; 14(8): e704–e707.
13. Yilmaz G., Mentese A., Kaya S. et al. The diagnostic and prognostic significance of soluble urokinase plasminogen activator receptor in Crimean-Congo hemorrhagic fever. J. Clin. Virol. 2011; 50(3): 209–211.
14. Karlberg H., Tan Y.J., Mirazimi A. Induction of caspase activation and cleavage of the viral nucleocapsid protein in different cell types during Crimean-Congo hemorrhagic fever virus infection. J. Biol. Chem. 2011; 286(5): 3227–3234.
15. Bertolotti-Ciarlet A., Smith J., Strecker K. et al. Cellular localization and antigenic characterization of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus glycoproteins. J. Virol. 2005; 79(10): 6152–6161.
16. Sadler A.J., Williams B.R. Interferon-inducible antiviral effectors. Nat. Rev. Immunol. 2008; 8(7): 559–568.
17. Versteeg G.A., Garcia-Sastre A. Viral tricks to grid-lock the type I interferon system. Curr. Opin. Microbiol. 2010; 13(4): 508–516.
18. Weber F., Mirazimi A. Interferon and cytokine responses to Crimean Congo hemorrhagic fever virus; an emerging and neglected viral zonoosis. Cytokine Growth Factor Rev. 2008; 19(5β6): 395–404.
19. Karlberg H., Lindegren G., Mirazimi A. Comparison of antiviral activity of recombinant and natural interferons against Crimean-Congo hemorrhagic fever virus. Open Virol. J. 2010; 4: 38–41.
20. Andersson I., Karlberg H., Mousavi-Jazi M. et al. Crimean-Congo hemorrhagic fever virus delays activation of the innate immune response. J. Med. Virol. 2008; 80(8): 1397–1404.
21. Соколова Т.М. Регуляция генов системы интерферона при вирусных инфекциях (альфа-, флави- и найровирусы). В кн.: Арбовирусы и арбовирусные инфекции. Под ред. А.М. Бутенко. Тула: ЗАО «Гриф и К», 2007; 46–51.
22. Bereczky S., Lindegren G., Karlberg H. Crimean-Congo hemorrhagic fever virus infection is lethal for adult type I interferon receptor-knockout mice. J. Gen. Virol. 2010; 91(6): 1473–1477.
23. Bente D.A., Alimonti J.B., Shieh W.J. et al. Pathogenesis and immune response of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in a STAT-1 knockout mouse model. J. Virol. 2010; 84(21): 11089–11100.
24. Butenko A.M., Chumakov M.P. Isolation of Crimean-congo hemorrhagic fever virus from patients and from autopsy specimens. Arch. Virol. 1999; Suppl 1: 295–301.
25. Смирнова С.Е. Крымская-Конго геморрагическая лихорадка (этиология, эпидемиология, лабораторная диагностика). М.: АТиСО, 2007. 304 с.
26. Karan’ L.S., Platonov A.E., Sannikova I.V. et al. Viral load at Crimean-Congo hemorrhagic fever and its clinical significance. Abstracts Book of International Conference on Emerging Infectious Diseases. Atlanta: 2004; 125.
27. Карань Л.С., Платонов А.Е., Смирнова С.Е., Вышемирский О.И., Журавлев В.И., Еременко Е.И. и др. Генетические исследования при КГЛ: от диагностики до молекулярной эпидемиологии. В кн.: Арбовирусы и арбовирусные инфекции. Под ред. А.М. Бутенко. Тула: ЗАО «Гриф и К», 2007; 57–61.
28. Гаранина С.Б., Шипулин Г.А., Журавлев В.И., Платонов А.Е. Определение вирусной нагрузки у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом (ГЛПС) с использованием ПЦР в режиме реального времени. Журн. микробиол. 2007; (3): 66–69.
29. Cevik M.A., Erbay A., Bodur H. et al. Viral load as a predictor of outcome in Crimean-Congo hemorrhagic fever. Clin. Infect. Dis. 2007; 45 (7): e96-e100.
30. Wolfel R., Paweska J.T., Petersen N. et al. Virus detection and monitoring of viral load in Crimean-Congo hemorrhagic fever virus patients. Emerg. Infect. Dis. 2007; 13(7): 1097–1100.
31. Saksida A., Duh D., Wraber B. et al. Interacting roles of immune mechanisms and viral load in the pathogenesis of crimean-congo hemorrhagic fever. Clin. Vaccine Immunol. 2010; 17(7): 1086–1093.
32. Ergonul O., Tuncbilek S., Baykam N. et al. Evaluation of serum levels of interleukin (IL)-6, IL-10, and tumor necrosis factor-alpha in patients with Crimean-Congo hemorrhagic fever. J. Infect. Dis. 2006; 193(7): 941–944.
33. Санникова И.В., Пасечников В.Д., Малеев В.В. Циркулирующие цитокины как маркеры синдрома системного воспалительного ответа при Крымской-Конго геморрагической лихорадке. Эпидемиол. и инфекц. бол. 2007; (5): 31–35.
34. McFadden G., Mohamed M.R., Rahman M.M., Bartee E. Cytokine determinants of viral tropism. Nat. Rev. Immunol. 2009; 9(9): 645–655.
35. Whitehouse C.A. Crimean-Congo hemorrhagic fever. Antiviral Res. 2004; 64(3): 145–160.
36. Малеев В.В., Галимзянов Х.М., Бутенко А.М., Черенов И.В. Крымская геморрагическая лихорадка. М. – Астрахань: Изд-во АГМА, 2003. 120 с.
37. Санникова И.В. Крымская-Конго геморрагическая лихорадка: клинико-патогенетические аспекты и оптимизация лечения. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2009.
38. Hoogstraal H. The epidemiology of tick-borne Crimean-Congo hemorrhagic fever in Asia, Europe, and Africa. J. Med. Entomol. 1979; 15(4): 307–417.
39. Keshtkar-Jahromi M., Kuhn J.H., Christova I. et al. Crimean-Congo hemorrhagic fever: current and future prospects of vaccines and therapies. Antiviral Res. 2011; 90(2): 85–92.
40. Brandtzaeg P., van Deuren M. Classification and pathogenesis of meningococcal infections. Methods Mol. Biol. 2012; 799: 21–35.
41. Белов А.В., Ларичев В.Ф., Галкина И.А., Хуторецкая Н.В., Бутенко А.М., Константинова И.Д. и др. Активность отечественного рибавирина в опытах in vitro на моделях вирусов крымской геморрагической лихорадки, лихорадки долины Рифт, Тягиня и Дхори. Вопр. вирусол. 2007; 52(1): 34–35.
42. Mardani M., Keshtkar-Jahromi M. Crimean-Congo hemorrhagic fever. Arch. Iran Med. 2007; 10(2): 204–214.
43. Cevik M.A., Elaldi N., Akinci E. et al. A preliminary study to evaluate the effect of intravenous ribavirin treatment on survival rates in Crimean-Congo hemorrhagic fever. J. Infect. 2008; 57(4): 350–351.
44. Muller M.P., Dresser L., Raboud J. et al. Adverse events associated with high-dose ribavirin: evidence from the Toronto outbreak of severe acute respiratory syndrome. Pharmacotherapy 2007; 27(4): 494–503.
45. Ascioglu S., Leblebicioglu H., Vahaboglu H., Chan K.A. Ribavirin for patients with Crimean-Congo haemorrhagic fever: a systematic review and meta-analysis. J. Antimicrob. Chemother. 2011; 66(6): 1215–1222.
46. Yilmaz G.R., Buzgan T., Irmak H. et al. The epidemiology of Crimean-Congo hemorrhagic fever in Turkey, 2002-2007. Int. J. Infect. Dis. 2009; 13(3): 380–386.
47. Soares-Weiser K., Thomas S., Thomson G., Garner P. Ribavirin for Crimean-Congo hemorrhagic fever: systematic review and meta-analysis. BMC Infect. Dis. 2010; 10: 207.
48. Alavi-Naini R., Moghtaderi A., Koohpayeh H.R. et al. Crimean-Congo hemorrhagic fever in Southeast of Iran. J. Infect. 2006; 52(5): 378–382.
49. Mardani M., Jahromi M.K., Naieni K.H., Zeinali M. The efficacy of oral ribavirin in the treatment of Crimean-Congo hemorrhagic fever in Iran. Clin. Infect. Dis. 2003; 36(12): 1613–1618.
50. Sharifi-Mood B., Metanat M., Ghorbani-Vaghei A. et al. The outcome of patients with Crimean-Congo hemorrhagic fever in Zahedan, southeast of Iran: a comparative study. Arch. Iran Med. 2009; 12(2): 151–153.
51. Izadi S., Salehi M. Evaluation of the efficacy of ribavirin therapy on survival of Crimean-Congo hemorrhagic fever patients: a case-control study. Jpn. J. Infect. Dis. 2009; 62(1): 11–15.
52. Tasdelen Fisgin N., Ergonul O., Doganci L., Tulek N. The role of ribavirin in the therapy of Crimean-Congo hemorrhagic fever: early use is promising. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2009; 28(8): 929–933.
53. Guyatt G.H., Oxman A.D., Vist G.E. et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008; 336(7650): 924–926.
54. Bodur H., Erbay A., Akinci E. et al. Effect of oral ribavirin treatment on the viral load and disease progression in Crimean-Congo hemorrhagic fever. Int. J. Infect. Dis. 2011; 15(1): e44–e47.
55. Koksal I., Yilmaz G., Aksoy F. et al. The efficacy of ribavirin in the treatment of Crimean-Congo hemorrhagic fever in Eastern Black Sea region in Turkey. J. Clin. Virol. 2010; 47(1): 65–68.
56. Arda B., Aciduman A., Johnston J.C. A randomised controlled trial of ribavirin in Crimean Congo haemorrhagic fever: ethical considerations. J. Med. Ethics 2012; 38(2): 117–120.
57. Малеев В.В., Черенов И.В., Галимзянов Х.М., Аршба Т.Е., Красков А.В. К вопросу об этиотропной терапии крымской геморрагической лихорадки. Инфекц. бол. 2005; 3(2): 76–79.
58. Санникова И.В., Пасечников А.Д., Малеев В.В., Первушин Ю.В. Крымская-Конго геморрагическая лихорадка в Ставропольском крае: особенности течения тяжелых форм и предикторы летальности. Инфекц. бол. 2007; 5(4): 25–28.
59. Flusin O., Vigne S., Peyrefitte C.N. et al. Inhibition of Hazara nairovirus replication by small interfering RNAs and their combination with ribavirin. Virol. J. 2011; 8: 249.
60. Rider T.H., Zook C.E., Boettcher T.L. et al. Broad-spectrum antiviral therapeutics. PLoS One 2011; 6(7): e22572.


Об авторах / Для корреспонденции


Платонов Александр Евгеньевич – д-р биол. наук, проф., зав. лаб. эпидемиологии природно-очаговых инфекций Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора
Адрес: 111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а
Телефон: +7(495) 974–96–46
E-mail: platonov@pcr.ru
For correspondence: Alexander E. Platonov, platonov@pcr.ru

Малеев Виктор Васильевич –– д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, зам. дир. по научно-исследовательской работе Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, maleyev@pcr.ru
Санникова Ирина Викторовна – д-р мед. наук, проф. каф. инфекционных болезней с эпидемиологией Ставропольской государственной медицинской академии Минздрава России
Пасечников Виктор Дмитриевич – д-р мед. наук, проф., зав. каф. терапии Института последипломного и дополнительного образования Ставропольской государственной медицинской академии Минздрава России, passetchnikov@mail.ru
Карань Людмила Станиславовна – науч. сотр. лаб. эпидемиологии природно-очаговых инфекций Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, karan@pcr.ru
Платонова Ольга Владимировна – науч. сотр. лаб. эпидемиологии природно-очаговых инфекций Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, oplatonov@pcr.ru
Куличенко Александр Николаевич – д-р мед. наук, проф., дир. Ставропольского противочумного института Роспотребнадзора, kulichenko_an@list.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа