Гепатит В (ГВ) или HBV-инфекция в настоящее время стоит в ряду социально-значимых инфекционных заболеваний. По оценкам ВОЗ, в мире насчитывается около 2 млрд инфицированных и более 350 млн пациентов с хронической формой ГВ (ХГВ). По официальным данным, в РФ на фоне выраженного снижения числа случаев острого ГВ (ОГВ) ситуация с ХГВ за последние годы не улучшается: в 2005 г. показатель заболеваемости по России составлял 13,9, в 2010 г. – 13,6 на 100 тыс. населения. И это без учета «носительства» вируса ГВ (HBV), которое в 2010 г. составило 25,6 на 100 тыс. населения. Таким образом, к концу 2010 г. сложилась ситуация, когда показатель ХГВ в 6 раз превысил показатель ОГВ [1, 2].

В МКБ-10 ХГВ представлен двумя подрубриками: В 18.1 – Хронический гепатит В без дельта-агента и В 18.0 – Хронический гепатит В с дельта-агентом.

С точки зрения естественного течения заболевания и дифференцированной терапевтической тактики ХГВ принято делить на следующие клинико-лабораторные формы: HBeAg-позитивный ХГВ, HBeAg-негативный ХГВ, неактивное носительство и латентная (скрытая) форма ХГВ.

Особенность инфекции, вызываемой НВV, заключается в возможности реактивации процесса (переход от неактивного носительства или латентной формы к активному гепатиту) и развитии активного некро-воспалительного процесса в печени. Если состояние неактивного носительства не вызывает сомнений с точки зрения диагностики и интерпретации диагноза, то проблема латентной HBV-инфекции на сегодняшний день нуждается в дальнейшем изучении.

Первые сообщения о латентной HBV-инфекции появились более 20 лет назад. Под этим состоянием обычно подразумевают определение персистенции вирусного генома в плазме крови у людей, негативных по поверхностному антигену (HBsAg). Далее сформировалось представление о неоднородности латентной HBV-инфекции. Этот термин является собирательным, требующим классификации и различного подхода в ведении пациентов. Наиболее часто регистрируют так называемый «серопозитивный» вариант латентной инфекции, для которого характерно отсутствие HBsAg, наличие антител анти-HBc и ДНК НВV. Антитела к HBsAg могут как определяться, так и отсутствовать, также может быть различным и статус пациента по НВеAg. Существует точка зрения, подтвержденная несколькими проведенными исследованиями, что частота возникновения латентной HBV-инфекции зависит от генотипа ГВ. Такое различие связано с сероконверсией НВеAg, которая сопряжена с резким снижением репликации вируса. По-видимому, 50% сероконверсий происходит в детстве (до 10 лет) при инфицировании генотипом Е, в возрасте до 20 лет – при инфицировании генотипами А и D, до 40 лет – у пациентов с генотипом В и после 40 лет при генотипе С [3]. Нерепликативная фаза, следующая за сероконверсией НВеAg, может длиться десятилетиями, в течение этой фазы репликация прогрессивно снижается, что проявляется экстремально низкими уровнями HBsAg и ДНК HBV. Таким образом, частота латентной HBV-инфекции в нерепликативной фазе будет выше в регионах c преобладанием генотипов А, D и Е.

Другой вариант латентной HBV-инфекции можно назвать «серонегативным», он отличается от предыдущего отсутствием антител к сердцевинному антигену. Серонегативный вариант регистрируется реже (около 20% случаев), так как нечасто проводится определение ДНК НВV у лиц с отсутствием HBsAg и анти-HBc. Тем не менее, нет убедительных данных, что истинная распространенность такого состояния невелика [4].

Можно выделить и третий вариант латентной HBV-инфекции, для которого обязательно наличие лишь ДНК НВV в ткани печени. При исследовании препаратов печени и плазмы крови выяснилось, что значительный процент субъектов, негативных по ДНК HBV в плазме, содержит ДНК НВV в ткани печени. Очень низкие уровни виремии у носителей латентной HBV-инфекции не означают, что количество геномов вируса в печени также очень низкое. Количественный анализ внутрипеченочной вирусной ДНК у инфицированных НВV показал, что количество ДНК НВV в печени пациентов с латентной инфекцией часто сопоставимо с количеством ее у HBsAg-позитивных людей [5, 6]. Процент выявления такого состояния еще более низок, так как его диагностика сопряжена с проведением пункционной биопсии печени. Многообразие лабораторных вариантов латентной HBV-инфекции свидетельствует о различных причинах и механизмах развития процесса и требует серьезного многостороннего изучения.

В обзоре представлены литературные данные о распространенности латентной HBV-инфекции, возможных причинах развития этого состояния, клинико-эпидемиологические характеристики различных групп пациентов.

Распространенность латентной HBV-инфекции

Распространенность латентной (скрытой) HBV-инфекции чрезвычайно вариабельна и определяется несколькими факторами. Во-первых, установление данного состояния напрямую зависит от чувствительности анализов для выявления HBsAg и ДНК НВV. Процент обнаружения скрытой HBV-инфекции будет максимальным при наличии высокочувствительного метода геномной амплификации и тест-системы на определение HBsAg с низкой чувствительностью. Современные тесты способны выявить уровни HBsAg, равные или ниже 0,1 нг/мл. Самые чувствительные NAT-тесты, основанные на транскрипционно-опосредованной амплификации, или ПЦР в режиме реального времени (QPCR) могут обнаружить 10 МЕ/мл или приблизительно 50 копий вирусного генома ГВ в 1 мл [7].

Во-вторых, частота выявления скрытой HBV-инфекции зависит от популяции, в которой проводится исследование. Эта форма инфекции встречается повсеместно, однако ее распределение может отражать преобладание в целом ГВ в разных регионах и в разных группах населения. Маркеры НВV определяют у пациентов с поражением печени различной этиологии, лиц с отягощенным парентеральным анамнезом или с заболеваниями, передающимися контактным путем, а также доноров крови и органов. Определение маркеров инфекции в других группах населения проводится крайне редко. Одной из групп с высоким уровнем распространенности скрытой HBV-инфекции являются лица, инфицированные вирусом гепатита С (HCV). В частности, ДНК НВV обнаруживают примерно у одного из трех HBsAg-негативных носителей HCV в Средиземноморском бассейне и даже чаще – в странах Дальнего Востока [1]. Пациенты с хроническим поражением печени без HCV менее изучены, чем инфицированные HCV, а у субъектов с криптогенной болезнью печени показатели распространенности варьируют [8, 9]. Так исследование, проведенное в Индии [8], выявило скрытую HBV-инфекцию у 9,4% пациентов с хроническим заболеванием печени без маркеров HCV. Другое исследование, проведенное европейскими коллегами [9], демонстрирует выявление ДНК НВV у 20–30% пациентов с признаками хронического гепатита, тогда как у больных гепатитом С (ГС) этот показатель возрастает до 80%. Теми же авторами у всех пациентов со скрытой HBV-инфекцией были обнаружены гистологические изменения в паренхиме печени.

Кроме пациентов с заболеваниями печени для выявления латентного ГВ активно изучают категории лиц с высоким риском парентеральной передачи инфекций. В целом в таких группах отмечается высокий показатель заболеваемости: у 45% лиц, употребляющих наркотики внутривенно [4], и у 51% больных гемофилией [6]. Определение маркеров НВV у пациентов, находящихся на гемодиализе, дает варьирующие результаты (от 0 до 36%), что можно объяснить распространенностью НВV в регионе и, как упоминалось выше, различием специфичности и чувствительности методов, применяемых в исследованиях [10, 11]. В данном контексте некоторые авторы рассматривают латентную НВV-инфекцию как возможный источник распространения вируса в отделениях гемодиализа (риск инфицирования пациентов и персонала) и предлагают меры предосторожности, включая скрининг ДНК НВV для всех пациентов гемодиализа [10]. Значительно различаются данные о распространенности латентного ГВ (от 0 до 89%) среди ВИЧ-позитивных пациентов [12, 13]. Такой разброс результатов, по-видимому, связан с выбранной методикой исследования. В исследованиях, обнаруживших самые высокие показатели распространенности латентной HBV-инфекции, использовали 2 метода: очень чувствительный метод «nested»-ПЦР и исследование серии образцов плазмы от каждого пациента [12].

Среди доноров крови скрытая HBV-инфекция описана как редкое явление в странах Запада и как частое – в развивающихся странах [4]. У доноров крови, имеющих только анти-HBc, ДНК НВV обнаруживали в пределах от 0,3 до 15% [14]. В двух популяциях из регионов с высокой и низкой распространенностью инфекции виремия была обнаружена у 7 и 1% доноров крови соответственно [1]. Обследование доноров крови, проведенное в Москве, выявило 7,7% HBsAg-негативных лиц с наличием антител анти-HBc, у 5% из них в крови методом «nested» ПЦР идентифицирована ДНК НВV [15]. Гораздо меньше литературных данных о распространенности скрытой HBV-инфекции у практически здоровых людей в более широких срезах популяции. Так, в 2005 г. в исследовании, оценивающем распространенность латентного ГВ у HBsAg-негативных коренных жителей Канады, ДНК НВV была обнаружена у 18% анти-НВс-позитивных пациентов и у 8% НВV-серонегативных [16]. В другом исследовании, проведенном у НВV/НВV-негативных жителей Кореи с нормальными уровнями трансаминаз, был выявлен латентный ГВ у 31 из 195 (16%) [17].

Эпидемиологическая и клиническая значимость латентной HBV-инфекции

Носители скрытой HBV-инфекции могут быть источником заражения в случаях гемотрансфузии с последующим развитием классической формы ОГВ у реципиентов [11]. Возможность такого явления впервые была высказана в конце 1970-х годов и подтверждена экспериментально в исследованиях на шимпанзе несколькими годами позже [6]. В настоящее время посттрансфузионный ГВ – редкое явление в развитых странах и латентная HBV-инфекция у доноров, по-видимому, является главным фактором, ответственным за единичные случаи передачи НВV таким путем [4]. Естественно, что процент такой передачи будет выше в странах с умеренной и тем более высокой распространенностью ГВ, особенно там, где донорскую кровь не проверяют на наличие анти-HBc и ДНК НВV. Так, частота развития посттрансфузионного гепатита в странах Европы составляет 1:115 000 – 1:640 000, тогда как в развивающихся странах этот показатель достигает 1:11 – 1:326. Латентная HBV-инфекция также может передаваться при трансплантации органов, в частности, при трансплантации печени. Доказано, что гепатоциты донора содержат достаточное количество вирусных частиц, необходимое для развития инфекционного процесса у реципиента [10]. В случаях трансплантации печени от 17 до 94% HBsAg-негативных/анти-НВс-позитивных доноров могут передать НВV-инфекцию реципиентам [18], тогда как риск передачи скрытой инфекции при трансплантации почек или сердца очень мал [19].

Любопытные данные были получены при заражении земляных белок и лесных сурков вирусами гепатита земляных белок (GSHV) и вирусом гепатита лесных сурков (WHV). Оба эти вируса относятся к семейству Hepadnaviridae и сходны с НВV. Оказалось, что пожизненная бессимптомная персистенция WHV – неизменное следствие излеченного острого вирусного гепатита и что этот вирус передается от матери новорожденным, у которых вызывает бессимптомную пожизненную инфекцию [4]. Это исследование также показало, что вирус WHV при инокуляции в дозах < 103 вирионов может вызвать инфекцию, которая изначально воздействует на лимфатическую систему лесных сурков и только вторично поражает паренхиму печени, при этом отмечается отсутствие всех серологических маркеров вируса. Эта «первичная» латентная инфекция не защищает от реинфекции бoльшей дозой WHV, в результате чего может развиться острый гепатит, сопровождающийся наличием антител к вирусным антигенам [4].

Большинство лиц, которым был поставлен диагноз скрытой HBV-инфекции, болеют бессимптомно. Однако у таких пациентов возможно развитие классического ГВ, который часто имеет тяжелое, а иногда даже фульминантное клиническое течение. Эта ситуация обычно наблюдается у пациентов в состоянии иммуносупрессии [7, 9, 16]. У лиц с ослабленным иммунитетом может возникнуть реактивация вирусной репликации из-за нарушения иммунологического контроля и цитотоксически опосредованное разрушение гепатоцитов может привести к развитию гепатита. Иммуносупрессия может быть сопряжена с онкогематологическими заболеваниями, ВИЧ-инфекцией, инфицированием HСV после трансплантации органов и назначения иммуносупрессивных препаратов. Все еще неясный аспект – частота реактивации латентной HBV-инфекции. Японские исследователи опубликовали наблюдение за 14 анти-HBs/анти-НВс-позитивными пациентами, которые перенесли трансплантацию аллогенного костного мозга [5, 20]. У 12 пациентов наблюдали прогрессивное исчезновение анти-HBs, у 7 зафиксировано возвращение HBsAg и только у одного развился симптоматически острый гепатит с необходимостью госпитализации. Исследователи предполагают, что реактивация латентной HBV-инфекции – частое явление у иммунокомпрометированных пациентов, но поскольку обычно регистрируются только случаи развития острого гепатита, установление реактивации латентной инфекции в большинстве случаев упускается. Эти данные свидетельствуют о необходимости диспансерного наблюдения за всеми пациентами с иммунодепрессией, так как идентификация реактивации вируса делает возможным раннее начало специфической противовирусной терапии, способной предотвратить возникновение активного некро-воспалительного процесса в печени [21].

У иммунокомпетентных лиц клиническое значение латентной HBV-инфекции остается в основном неизвестным. В большинстве случаев эта форма гепатита протекает бессимптомно и может быть обнаружена только при систематическом скрининге в больших популяциях. В исследовании, проведенном еще в 1996 г. [7], у всех HBsAg-негативных пациентов с наличием анти-HBс уровень АЛТ оставался нормальным. Однако в другом исследовании [6] проведение биопсии печени взрослым пациентам, перенесшим инфекцию, показало, что у 8 из 9 человек отмечалось воспаление либо одна из степеней фиброза. В начале 2000-х годов это состояние обнаруживали у пациентов с циррозом печени, гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) или неклассифицируемой хронической болезнью печени [9]. Следовательно, есть четкая ассоциация латентной HBV-инфекции и заболевания печени при отсутствии других причин (ГС, алкогольный или аутоиммунный гепатит).

Существует большое количество сообщений о том, что латентная HBV-инфекция является фактором риска развития ГЦК [22]. Связь между латентным гепатитом и раком печени предположили первые эпидемиологические и молекулярные исследования, выполненные в 1980-х годах. Впоследствии эта гипотеза была подтверждена с помощью высокочувствительных и специфических молекулярных технологий [9, 23]. Более того, публикованы работы, свидетельствующие, что среди HBsAg-негативных пациентов с хроническим гепатитом наиболее часто ГЦК развивается у пациентов с латентной HBV-инфекцией. Это подтверждается и другими сообщениями, где онкогенная роль скрытой формы ГВ подтверждена у пациентов, инфицированных HСV, и у больных с алкогольной болезнью печени [22, 24]. Изначально трансформирующая способность латентной HBV-инфекции расценивалась как следствие интеграции вирусной ДНК в геном гепатоцита. Однако дальнейшие наблюдения несколько изменили видение патогенеза развития ГЦК. Выдвинута гипотеза о том, что HBV персистирует в гепатоците в виде свободных эписомальных форм, способных к транскрипции и репликации. Пожизненная персистенция реплицирующегося вируса может вызвать слабое некро-воспаление в печени, со временем провоцирующее развитие фиброза. Цирроз же является важнейшим фактором риска развития ГЦК. Наконец, эксперименты на животных демонстрировали, что и у лесных сурков, и у земляных белок, однократно инфицированных WHC и GSHV соответственно, остается высокий риск развития ГЦК даже после кажущейся элиминации вируса [6, 9].

Необходимо отметить, что некоторые исследования, выполненные в 1990-х годах, предполагали возможное негативное влияние латентной HBV-инфекции на хронический ГС в виде снижения ответа на ИФН-терапию [6, 7]. Все полученные данные касались режимов лечения с использованием стандартной ИФН-терапии, но не проведено исследований, оценивающих, может ли латентная HBV-инфекция «вмешиваться» в формирование вирусологического ответа на лечение пегинтерфероном и рибавирином. Механизм, с помощью которого ХГВ «помогает» HСV противостоять ИФН, точно не известен, и это направление нуждается в дальнейших исследованиях.

Причины развития латентной HBV-инфекции

Как указывалось выше, термин «латентная HBV-инфекция» является собирательным и включает в себя несколько возможных вариантов. В настоящее время не существует единого, всеми признанного механизма развития скрытой формы инфекции. Рассматриваются пять возможных причин, ведущих к развитию латентной HBV-инфекции [4].

1. Ключевую роль в развитии латентной HBV-инфекции, вероятно, играет иммунный контроль хозяина, о чем свидетельствуют, по крайней мере, три важных аргумента. Во-первых, агрессивный ответ Т-клеток памяти против антигенов HBV поддерживается в течение многих лет после клинического излечения ОГВ, возможно, потому, что при длительной персистенции вируса образуется минимальное (и невыявляемое) количество антигенов, способных поддерживать эффективный ответ противовирусных Т-клеток [7]. Во-вторых, все состояния, вызывающие иммуносупрессию, могут провоцировать реактивацию латентного ГВ с повторным возникновением типичного серологического профиля активной инфекции. В-третьих, при трансплантации печени от донора с латентным гепатитом, передача HBV происходит в значительном числе случаев. Эти явления поддерживают гипотезу о том, что при латентной инфекции возникает баланс между вирусом и иммунной системой хозяина, и кроме цитотоксических Т-лимфоцитов на репликацию HBV также могут влиять цитокины, синтезируемые в печени. Есть мнение, что такие цитокины, как ФНО-α и ИФН-γ могут значительно подавлять экспрессию генов HBV на посттранскрипционном уровне [2, 6, 7, 9, 16].

2. Существуют данные о важной роли в регуляции и транскрипции HBV эпигенных внутриклеточных механизмов. Молекулярная основа латентной инфекции строго связана со специфичным жизненным циклом вируса. В частности, основным этапом является переход вирусного генома в циклическую ковалентно замкнутую ДНК (cccDNA – covalently closed-circular DNA). Это длительно существующее репликативное промежуточное звено HBV, которое персистирует в клеточном ядре в виде устойчивой хроматиновой эписомы и служит матрицей для транскрипции генов. Устойчивость и длительная персистенция вирусной cccDNA, а также большой период полужизни гепатоцитов подразумевают, что однократно выявленная HBV-инфекция может существовать пожизненно [25, 26]. Доказано, что молекулы ccc-DNA-HBV подвергаются определенному ферментативному воздействию, приводящему к ремоделированию хроматина [27]. Этот сценарий предполагает, что подавление репликации вируса обеспечивается активными механизмами сдерживания вирусной транскрипции при участии диацетилаз и метилаз ядра гепатоцита. Исходя из этого, рассматривается гипотеза о том, что супрессия вирусного генома является результатом функциональных и, возможно, обратимых изменений внутриклеточной среды [27].

3. В образцах ДНК НВV, полученных из сыворотки крови HBsAg-негативных носителей, определяется множество мутаций [28, 29]. Однако пока не ясно, расценивать их как причину или как следствие скрытой HBV-инфекции. Большинство мутаций располагались в области гена S и/или регуляторных регионах, управляющих его экспрессией. Тем не менее, некоторые изменения ДНК были зафиксированы в области сердцевинного гена (C) и участка, кодирующего полимеразу (гена Р). К таким мутациям можно отнести мутации в регионе pre-S1, в регионе «а» гена S, наличие стоп-кодона в 1896 положении pre-core региона, мутации или делеции в позициях 1762 и 1764 Basic Core промотора и сплайсинг вирусной РНК. Еще в 1987 г. образцы мутантной ДНК НВV были обнаружены в крови лиц, не имеющих клинических признаков гепатита [28].

Один из типов мутаций происходит в регионе «pre» гена S (pre-S) НВV. pre-S1 кодирует трансляцию поверхностного белка вируса, в структуре которого располагается предполагаемый вирусный лиганд, связывающийся с клетками-мишенями. При отсутствии транскрипции pre-S1 из-за наличия стоп-кодона или обширной делеции возможно серьезное нарушение вирусной репликации и/или снижение продукции HBsAg. В сообщениях индийских исследователей [8], изучавших ДНК НВV от HBsAg-негативных пациентов с признаками хронического гепатита, описано частое присутствие мутации единичного нуклеотида в pre-S1 или делециях 9–15 нуклеотидов в позиции 58–95, или делециях в позициях 95–23 и 78–9 регионов pre-S1/pre-S2. В другом исследовании обнаружены делеции 40 и 60 нуклеотидов в регионе pre-S2. Интерпретация результатов в этой ситуации такова, что варианты pre-S1/pre-S2 могут не только ограничивать вирусную репликацию, нарушая проникновение вируса в клетки-мишени, но и ограничивать выработку HBsAg [8, 28].

Другой тип мутаций в регионе «а» гена S, приводящий к замене аминокислот, активно изучается. Мутации в 3-й или 4-й спирали (аа 124–147) изменяют структуру эпитопов и осложняют проведение серологических тестов, особенно с использованием моноклональных антител. При латентной HBV-инфекции наиболее частая мутация – замещение глицина на аланин в позиции 145, а наиболее дезорганизующая – замена цистеина в позициях 121, 124, 137 или 147 [6, 7]. В таких случаях, если причина латентного ГВ – недостаточное выявление HBsAg, вирусная нагрузка должна быть высокой. Однако в двух исследованиях, где была отмечена вирусная нагрузка, она имела низкий (< 2 000 МЕ/мл) уровень, что позволяет предположить отсутствие особой роли мутации региона «а» в возникновении латентной инфекции [7, 28, 29].

Примером мутаций в области сердцевинного гена может быть 1896-стоп-кодон, который обычно ассоциирован с сероконверсией анти-НВе при хронической инфекции [6]. Подтверждением этой гипотезы является обследование 21 пациента с латентной HBV-инфекцией, не имевшего анти-НВс. У них была обнаружена ДНК НВV, определена ее последовательность и во всех случаях найден 1896-стоп-кодон [6].

Другой тип мутации может возникнуть в зоне, носящей название Basic Core Promoter (ВСР). Она участвует в индукции синтеза прегеномной РНК. Мутации ВСР в позиции 1762 и 1764 или делеции в этих же зонах не коррелируют со снижением вирусной нагрузки. Системы in vitro для определения воздействия на репликацию указывают на её повышение, снижение или отсутствие. Учитывая неодинаковую чувствительность анализов, выявляющих HBsAg и ДНК НВV, возможно, что при очень низких уровнях репликации вируса в результате этих мутаций продуцируется выявляемая ДНК и невыявляемый HBsAg. Однако убедительных доказательств возможного развития латентного ГВ по этому механизму не получено.

4. Причиной латентной HBV-инфекции может быть сплайсинг вирусной РНК. Сплайсинг матричной вирусной РНК (м-РНК) может стать причиной сборки белков вируса гепатита с нехарактерными для него функциями или со снижением уровня специфических для него белков, хотя существование потенциальных ошибок сплайсинга не обязательно приводит к каким-либо последствиям. В геноме НВV была обнаружена область, называемая Posttranscriptional Regulatory Element (PRE). Полагают, что она облегчает экспорт м-РНК из ядра в цитоплазму. Таким образом, м-РНК достигает места, где происходит трансляция (синтез белка на рибосоме). В 2005 г. М. Hass и его коллеги использовали эту гипотезу в своей работе [30]. Целью их исследования было доказательство того, что целостность 458/459 экзон/интрон-последовательности требуется для накопления pre-S2/S мРНК. В результате было отмечено, что снижение экспрессии м-РНК (и как следствие – HBsAg, не затрагивая HBeAg) в сравнении с нормой было связано с заменой лишь одного нуклеотида – G458A. В 2008 г. была получена информация о персистенции новых разновидностей НВV при скрытой инфекции. В результате было высказано предположение о наличии нового сплайсинга РНК (делеция нуклеотидов от 2986 до 202) у лиц с генотипом D. Замена T173G урезает промотор сплайсинга, в результате чего может быть вырезано большее, чем нужно количество нуклеотидов, начиная с 202, что приводит к прекращению экспрессии поверхностного белка, не затрагивая другие области генома НВV [7, 31]. Наличие этой разновидности сплайсинга было выявлено и в работе, проведенной индийскими исследователями [8].

Возникновение мутаций как причина латентной HBV-инфекции требует дальнейшего экспериментального подтверждения путем анализа биоптатов печени, которые гораздо сложнее получить от клинически здоровых лиц, чем образцы крови. Существенное, хотя и косвенное, опровержение роли мутаций состоит в том, что заражение от лиц с латентной HBV-инфекцией может привести к развитию классического ОГВ у реципиентов (при гемотрансфузии или органной трансплантации) и что у носителей латентной HBV-инфекции в случае иммуносупрессии возможна острая реактивация инфекции с повторным возникновением типичного для ГВ серологического профиля [7, 17, 18].

Одной из причин возникновения латентной HBV-инфекции может быть снижение продукции HBsAg ниже чувствительности тест-систем во время длительной нерепликативной фазы, которая следует за сероконверсией HBeAg. Нерепликативная фаза характеризуется наличием двух серологических маркеров – анти-НВе и анти-НВс. С течением времени титры антител снижаются и через несколько лет определяется только анти-НВс (независимо от присутствия ДНК НВV). С клинической точки зрения эта фаза протекает бессимптомно с нормальным уровнем АЛТ. Тем не менее, в некоторых исследованиях при проведении биопсии печени описано наличие фиброза с признаками активного воспалительного процесса [4, 6].

5. Вмешательство других вирусов, персистирующих в гепатоцитах, способно подавить репликацию НВV. В ряде публикаций сообщается, что при ХГС латентная HBV-инфекция выявляется достаточно часто [7]. Есть сообщение об обследовании 21 больного ХГС, из которых у 15 обнаружена ДНК НВV в ткани печена и у 4 – циркулирующая ДНК НВV [28]. Исследования, проведенные in vitro, показали, что core-белок НСV значительно подавляет репликацию НВV [28]. В то же время, по некоторым данным, репликация НВV может влиять на вирусную нагрузку НСV [8]. Вирус гепатита D (HDV) не участвует в возникновении латентной инфекции, тем не менее его присоединение может изменять серологические показатели. У пациентов с хроническим заболеванием печени в присутствии анти-HDV вирусная нагрузка ДНК НВV значительно ниже, чем при отсутствии маркеров дельта-агента. У таких пациентов выявление HBsAg может быть затруднительным из-за недостаточной чувствительности тестов. Не исключено, что агенты невирусной природы также могут подавлять активность НВV. Так, инфекция, вызванная Schistosoma mansoni, способна ингибировать репликацию НВV у трансгенной мышиной модели [6].

Таким образом, латентная HBV-инфекция включает совокупность многих состояний и ситуаций, которые могут различаться с биологической точки зрения и по клинико-лабораторным характеристикам. Это обусловливает необходимость тщательного анализа всей доступной информации для формирования согласованного мнения и повышения наших знаний по этой теме.