В последние годы подходы к лечению хронического гепатита С (ХГС), обусловленного вирусом гепатита генотипа 1 (HCV-1), значительно изменились благодаря появлению противовирусных препаратов прямого противовирусного действия. Один из таких препаратов – телапревир, мощный специфический ингибитор вирусной протеазы NS3/NS4A, зарегист­рирован для лечения больных ХГС, вызванным HCV-1, в том числе и в Российской Федерации.

Крупные контролируемые регистрационные клинические исследования эффективности и безопасности применения телапревира в составе комбинированной противовирусной терапии (ПВТ) пегилированным интерфероном-a (ПегИФН-a) и рибавирином (РБВ) показали, что включение телапревира в схему лечения больных с HCV-1 значительно повышает частоту устойчивого вирусологического ответа (УВО) [1, 2]. Частота УВО при тройной терапии первичных больных составила 75% [1], а у больных с неудачной стандартной терапией ПегИФН + РБВ – 65% [2] при частоте УВО в контрольных группах (терапия ПегИФН + РБВ) – 44 [1] и 17% [2] соответственно. У больных, имевших рецидив HCV-инфекции после двойной терапии, и больных с частичным вирусологическим ответом (снижение РНК HCV > 2 log10 на 12-й неделе лечения при сохранении виремии в конце лечения) частота УВО при тройной терапии составила 86% (24% в контрольной группе) и 57% (15% в контрольной группе) соответственно. У больных с «нулевым» ответом на предшествующую стандартную терапию (снижение РНК HCV < 2 log10 на 12-й неделе лечения) УВО был достигнут у 31% больных, в то время как повторная стандартная терапия у таких больных практически неэффективна (5% в контрольной группе) [2].

Другим важным результатом регистрационных клинических исследований было доказательство мощного прогностического значения динамики вирусной нагрузки в первые недели лечения и возможности сокращения длительности лечения до 24 нед. более чем у половины первичных больных, что имеет большое значение с точки зрения переносимости терапии и ее стоимости [3].

Результаты исследований III фазы показали, что стадия фиброза является наиболее значимым прогностическим фактором достижения УВО на тройную терапию. Из 1628 первичных больных тяжелый (мостовидный) фиброз определялся у 251 (15%) больного, а цирроз печени (ЦП) – у 129 (8%) [1, 3]. Частота УВО при стадии F3–F4 составила в этих исследованиях 62% [1] и 63% [3] по сравнению с 78% [1] и 75% [3] при стадии F0–F2. При наличии ЦП частота УВО зависела от общей длительности лечения даже при достижении неопределяемой РНК HCV на 4-й и 12-й неделе лечения [3].

В исследовании, включавшем больных, не ответивших на предыдущую ПВТ, 316 (48%) из 663 больных имели стадию F3–F4, в том числе 169 (25%) – ЦП [2]. У пациентов, имевших рецидив после стандартной ПВТ, в результате тройной терапии получена высокая (84–86%) частота УВО независимо от стадии фиброза. В то же время у больных, не ответивших на стандартную терапию, эффективность тройной терапии снижалась в зависимости от выраженности фиброза (F0–F2, F3 и F4): 72, 56 и 34% в группе больных с частичным вирусологическим ответом; 41, 39 и 14% в группе больных с «нулевым» ответом [2].

Показано значение других прогностических факторов ответа на лечение, в частности генотипа IL-28B (rs12979860), подтипа HCV, расовой принадлежности больного, хотя влияние этих факторов на эффективность тройной терапии выражено в меньшей степени, чем на эффективность терапии ПегИФН + РБВ [1–3].

Наряду с несомненным повышением эффективности лечения, в том числе «трудных» категорий больных ХГС, установлено, что включение телапревира в состав ПВТ повышает частоту нежелательных явлений (НЯ). Отмечена более высокая, чем при стандартной двойной терапии, частота кожных высыпаний и зуда (> 50%), анемии (около 40%) и аноректальных симптомов (26%). Наблюдалась несколько более высокая частота серьезных НЯ (7%), отмены всех препаратов из-за НЯ (8%). Особое значение имеет повышение частоты и степени тяжести кожных реакций, которые были основной причиной отмены лечения [1–5]. Кроме того, особое внимание необходимо уделять профилактике взаимодействия телапревира, являющегося субстратом и ингибитором P450 (CYP) 3A4, а также транспортера P-гликопротеина, с другими лекарственными средствами [4–6].

При применении нового мощного противовирусного препарата в реальной клинической практике помимо результатов регистрационных исследований важно знать рекомендованные экспертами наиболее оптимальные схемы ПВТ, все детали конт­роля эффективности и переносимости лечения, правила его отмены, а также вопросы отбора больных для проведения тройной ПВТ.

Рекомендуемые схемы лечения и правила отмены

На основании результатов регистрационных клинических исследований Европейское агентство по лекарствам (EMA) разработало рекомендации по проведению ПВТ с включением телапревира, схематически показанные на рисунке. Телапревир в настоящее время (после завершения исследования OPTIMIZE) назначают в дозе 1125 мг (3 таблетки по 375 мг) 2 раза в день (каждые 11–13 ч) внутрь во время еды в сочетании с ПегИФН-α и РБВ в течение 12 нед., а затем продолжают двойную терапию ПегИФН-α + РБВ в течение еще 12 или 36 нед. [7].

Общая длительность терапии может быть сокращена до 24 нед. у больных без ЦП, впервые получающих лечение или имевших рецидив HCV-виремии после терапии ПегИФН + РБВ, при условии достижения неопределяемой РНК HCV на 4-й и 12-й неделе лечения. При наличии определяемого уровня РНК на 4-й или 12-й неделе такие больные должны получать лечение на протяжении 48 нед. Кроме того, длительность лечения должна составлять 48 нед. у всех больных ЦП, а также у больных без ЦП, имевших частичный или «нулевой» ответ на предыдущую двойную терапию [7].

Для контроля эффективности лечения должны использоваться высокочувствительные методы определения вирусной РНК. В исследованиях III фазы для определения уровня РНК HCV применялся чувствительный метод ПЦР в реальном времени с порогом количественного определения, равным 25 МЕ/мл, и порогом качественного определения, равным 10–15 МЕ/мл. Качественно определяемый уровень РНК HCV ниже порога количественного определения не должен считаться «неопределяемым» при принятии решения о сокращении продолжительности курса лечения, поскольку это может привести к увеличению частоты рецидивов [7].

Терапия считается неудачной и все 3 препарата (телапревир, ПегИФН-α и РБВ) рекомендуется отменить, если вирусная нагрузка превышает 1000 ME/мл на 4-й или 12-й неделе, и отменить ПэгИФН + РБВ, если РНК HCV определяется на 24-й или 36-й неделе лечения. У пациентов с «нулевым» ответом на предшествующую терапию следует рассмотреть возможность определения уровня РНК HCV между 4-й и 12-й неделями, и если уровень РНК составит > 1000 МЕ/мл, все противовирусные препараты следует отменить [7].

Телапревир нужно отменять в редких случаях развития кожной сыпи 3-й степени тяжести, а все 3 препарата – при поражении кожи 4-й степени тяжести. Рекомендации по мониторингу и лечению сыпи, оценке степени тяжести и правилам отмены подробно отражены в инструкции к препарату и освещены в литературе [4, 5, 7]. Не допускается снижения дозы или прерывания терапии телапревиром. В случаях прекращения приема препарата вследствие НЯ или в связи с недостаточным вирусологическим ответом не следует возобновлять терапию телапревиром или назначать тройную терапию с применением его повторно. Тройная терапия, включающая телапревир, требует высокой информированности пациента о правилах приема препарата и высокой приверженности к лечению [7].

Отбор больных для лечения

Тройная ПВТ, включающая телапревир или боцепревир, рассматривается в качестве нового стандарта лечения больных ХГС, вызванным HCV-1 [8, 9]. Однако такие факторы, как более высокая частота НЯ и необходимость учитывать лекарственные взаимодействия, возможность развития мутаций вируса (значение которых еще не определено), а также значительное повышение стоимости лечения обусловливают необходимость отбора пациентов для тройной терапии. При выборе тактики лечения важно учитывать и перспективу появления в ближайшие годы новых эффективных противовирусных препаратов [10].

При определении показаний к тройной терапии у больных ХГС, инфицированных HCV-1, не имеющих противопоказаний к применению ПегИФН + РБВ, используют хорошо известные прогностические факторы ответа на лечение, наиболее значимыми из которых являются стадия фиброза и генотип IL-28B [9, 11]. Известно, что у первичных больных ХГС, вызванным HCV-1 c генотипом IL-28В СС, не имеющих тяжелого фиброза, частота УВО при применении стандартной терапии ПегИФН + РБВ превышает 80% [12], что сопоставимо с частотой УВО (около 90%) при проведении у таких больных тройной терапии, включающей телапревир. Преимущества тройной терапии (за исключением возможности сокращения длительности курса лечения) у этих больных не доказаны, в то время как при проведении терапии ПегИФН + РБВ ниже не только риск НЯ, но и затраты на лечение [13]. По мнению большинства экспертов, первичным пациентам, инфицированным НСV-1 с генотипом IL-28В СС, со стадией фиброза F1–F2 в качестве терапии первой линии нужно назначать стандартную двойную терапию, а всех остальных первичных больных рекомендуется рассматривать как кандидатов для тройной терапии [9, 11, 14, 15].

Среди больных с неудачной предыдущей терапией ПегИФН + РБВ нет таких, у кого повторная двойная терапия имела бы высокую эффективность. Поэтому все эти пациенты являются кандидатами для тройной терапии [8, 9, 14, 16].

Среди кандидатов для тройной терапии особенно важно выделить категорию больных, которым такое лечение показано безотлагательно и может принести наибольшую пользу. В эту категорию входят больные со стадией фиброза F3–F4, имеющие в анамнезе рецидив после предыдущей ПВТ, поскольку именно у них особенно высок риск прогрессирования заболевания и смертности и в то же время наиболее высока частота УВО (84–86%) при применении телапревира в составе тройной терапии [9, 17].

Важно также выделить категорию больных, для которых проведение тройной терапии имеет в настоящее время наименьшую целесообразность. К этой категории относят больных с «нулевым» ответом на предыдущую ПВТ и минимальным повреждением печени (F0–F1). Такие пациенты имеют низкую вероятность достижения УВО, а стадия болезни позволяет отложить проведение лечения до появления противовирусных препаратов нового поколения. Предполагается, что такой подход позволит избежать развития вирусной резистентности и, соответственно, снижения эффективности новых препаратов [17].

Между этими двумя категориями располагаются все остальные больные ХГС, вызванным HCV-1, для которых решение о проведении терапии, включающей телапревир, принимается индивидуально, с учетом вероятности достижения УВО и относительных противопоказаний и рисков, связанных с лечением [17, 18].

Наличие компенсированного ЦП в исходе ХГС рассматривается в качестве абсолютного показания к безотлагательному проведению ПВТ, при этом тройная терапия является наиболее оптимальной схемой лечения для таких больных, несмотря на повышение частоты некоторых НЯ и снижение приверженности к лечению при ее проведении [19, 20]. В популяции больных ЦП c HCV-1 неуклонно растет число пациентов, не ответивших на терапию ПегИФН + РБВ. Наиболее сложно выбрать тактику лечения для больных ЦП с «нулевым» ответом на предыдущую терапию. Принятие решения о тройной терапии, включающей телапревир, у таких больных должно быть особенно взвешенным и индивидуализированным, так как эффективность лечения не превышает 15% [2]. Попытка считается оправданной при отсутствии альтернатив (возможности лечения в рамках клинических исследований препаратов нового поколения) [9].

Нет данных о применении телапревира для лечения больных декомпенсированным ЦП [7, 20]. Применение телапревира в составе комбинированной терапии у больных ВИЧ-инфекцией и у пациентов после трансплантации возможно только в рамках клинических исследований в специализированных центрах, так как имеются лишь ограниченные данные о безопасности применения телапревира и лекарственных взаимодействиях в этих группах пациентов [21, 22]. Не установлена безопасность и эффективность телапревира у больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин), в том числе у пациентов, находящихся на гемодиализе [7].

Перед назначением тройной ПВТ важно изучить все сопутствующие заболевания и лекарственные препараты, применяемые пациентом. В клинической практике для предотвращения лекарственных взаимодействий необходимо пользоваться классификацией известных субстратов, ингибиторов и индукторов CYP3A и доступной информацией о лекарственных взаимодействиях. Однако лекарственные взаимодействия в большинстве случаев не являются абсолютным препятствием для проведения тройной терапии, включающей телапревир. Учитывая небольшую длительность лечения этим препаратом, следует рассматривать возможности временной отмены (например, статинов), изменения доз или временной замены лекарственных препаратов, взаимодействующих с ним, на другие лекарственные средства [23].

Результаты оценки эффективности и безопасности телапревира в реальной клинической практике

Результаты регистрационных клинических исследований телапревира не могут полностью представлять реальную картину его эффективности и безопасности, так как включенные в исследования пациенты не отражают всю популяцию больных, инфицированных HCV-1. В частности в исследованиях ограничено число больных с выраженным фиброзом и ЦП, тромбоцитопенией, пожилых пациентов и больных с сопутствующей патологией. В связи с этим большой интерес для практических врачей представляют результаты оценки эффективности и безопасности телапревира в реальной клинической практике.

Мы представим результаты только наиболее крупных и значимых из этих работ. Одной из них является работа по оценке безопасности и эффективности тройной терапии в когорте CUPIC (Cohort on the Use of Protease Inhibitors in Cirrhotic), включившей 660 больных, инфицированных HCV-1, на стадии компенсированного ЦП (класс А по шкале Чайлда–Пью), не ответивших на предшествующий курс двойной терапии. Эта работа основана на открытой в 2011 г. во Франции программе раннего доступа к ингибиторам протеазы для наиболее нуждающихся в лечении больных. Все данные оценивались проспективно по правилам клинического исследования. В настоящее время доступны результаты УВО через 12 нед. ПВТ у 511 больных ЦП, 299 из которых получали в ее составе телапревир, а 212 – боцепревир [24]. Из 299 больных, получавших телапревир, у 36,2% было варикозное расширение вен пищевода и у 33,8% имелись критерии исключения из исследования III фазы REALIZE. Таким образом, популяция больных ЦП в этой когорте отличалась от таковой в клинических исследованиях и в большей степени отражала популяцию больных компенсированным ЦП в реальной клинической практике. У 44,3% больных был рецидив HCV-инфекции после курса предыдущей ПВТ, у 44,8% получен частичный вирусологический ответ и у 8,0% – «нулевой» ответ при проведении терапии ПегИФН + РБВ.

Получены данные о высокой частоте УВО (через 12 нед. наблюдения) при проведении тройной терапии с телапревиром: у больных с рецидивом – 74,2%, у больных с частичным вирусологическим ответом – 40,0%, у больных с «нулевым» ответом – 19,4%.

Среди 155 больных, достигших УВО при приеме телапревира, 33 (21,3%) пациента прекратили лечение досрочно (включая 8 и 12 больных до и после первых 12 нед. соответственно). «Вводную» фазу применяли по усмотрению исследователей: 45 больных получали телапревир после «вводной» фазы – частота УВО среди них была ниже в сравнении с больными без нее (33,3 и 55,1% соответственно; p = 0,0092). Больные, получавшие телапревир после «вводной» фазы, чаще вынуждены были досрочно прекратить лечение из-за НЯ (35,6 и 23,8% соответственно; p = 0,0564).

Частота УВО через 12 нед. наблюдения была выше при инфицировании субгенотипом 1b, чем субгенотипом 1а (61,4 и 34,3% соотвественно; p < 0,0001), в то время как различий в частоте УВО в зависимости от «стартовой» вирусной нагрузки (≥ или < 800 000 МЕ/мл) не получено (48,7 и 57,5% соответственно; p = 0,1219). У больных с быстрым вирусологическим ответом (недетектируемый уровень РНК HCV через 4 нед. тройной терапии, включающей телапревир) частота УВО была выше, чем при отсутствии такого ответа (63,1 и 29,7% соответственно; p < 0,0001).

Из 144 больных, не достигших УВО при применении телапревира, у 37 действовали правила остановки терапии, включая 6 (2,0%) больных с вирусологический «прорывом» и 31 (10,4%) больного с отсутствием ответа. Поздний вирусологический «прорыв» (после завершения приема телапревира) был зарегистрирован у 49 (16,4%) больных, рецидив (после завершения всей терапии) отмечен у 44 (14,7%). Еще 14 (4,7%) больных не достигли стойкого вирусологического ответа по разным причинам: из-за потери наблюдения – 7, летального исхода – 4, отсутствия данных тестирования РНК HCV – 3.

В многофакторном анализе (включавшем всех больных, принимавших как телапревир, так и боцепревир) положительными прогностическими факторами формирования УВО (через 12 нед. лечения) явились исходный ответ на предыдущий курс лечения (рецидив в анамнезе), отсутствие «вводной» фазы лечения, HCV субгенотипа 1b и исходный уровень тромбоцитов > 100 х 109/л. Уровень альбумина ≥ 35 г/л также ассоциировался как положительный прогностический фактор, однако не был статистической значим (p = 0,0614).

Отмечена высокая частота серьезных НЯ [161 (53,8%) больной] и прекращения лечения из-за НЯ [88 (29,4%) больных]. Среди серьезных НЯ были инфекции 3-й и 4-й степени тяжести (9,7%), декомпенсация печеночного процесса (4,7%), кожная сыпь 3-й степени тяжести (5,3%), гематологические НЯ 3-й и 4-й степени тяжести: анемия < 80 г/л (12,7%), нейтропения < 500/мм3 (1,7%), тромбоцитопения < 20 000/мм3 (3,7%). Анемия была наиболее частой проблемой, потребовавшей применения эритропоэтина у 56,5% больных ЦП, гемотрансфузий – у 17,7% [24]. Умерли 8(2,7%) больных. Основными причинами смерти были инфекции, кровотечение из вен пищевода и декомпенсация печеночного процесса. Анализ исходной клинической характеристики умерших показал, что такие факторы, как эпизоды декомпенсации (асцит, энцефалопатия, кровотечение из вен пищевода) в анамнезе, оценка выше 5 баллов по шкале Чайлда–Пью, тромбоцитопения и сахарный диабет обусловливали риск декомпенсации или присоединения инфекции. Больные с набором таких факторов требуют более тщательного наблюдения и мер профилактики осложнений.

Следует отметить, что частота отмены терапии из-за НЯ в когорте CUPIC была выше (29,4%), чем у больных ЦП в исследовании REALIZE (15%) [25]. Кроме того, среди основных серьезных НЯ в когорте CUPIC встречались декомпенсация ЦП, кровотечение из вен пищевода и значительно чаще развивались инфекционные осложнения. Эти различия обусловлены более тяжелым состоянием больных ЦП в реальной клинической практике [20, 24, 25].

Основным источником информации об эффективности и безопасности телапревира в составе тройной терапии в реальной клинической практике является инициированная в 2011 г. международная программа раннего доступа к телапревиру (EAP) для больных ХГС, вызванным HCV-1, c тяжелым фиброзом и компенсированным ЦП (программа HEP3002). В нее включены 1782 больных из 16 стран мира. В настоящее время имеются промежуточные результаты оценки эффективности и безопасности терапии телапревиром (в комбинации с ПегИФ + РБВ) у 1587 больных [26]. Обращает на себя внимание значительно меньший по сравнению с исследованиями III фазы процент пациентов, инфицированных НСV подтипa 1a, и пациентов не белой расы. В то же время, более половины больных имели стадию фиброза F4 и 80% больных – неудачную ПВТ в анамнезе. При этом у 29% больных отмечен «нулевой» ответ на предыдущее лечение. Таким образом, значительная часть пациентов представляла собой наиболее трудную для лечения категорию.

Для определения уровня РНК HCV применяли чувствительный метод ПЦР в реальном времени с порогом количественного определения 25 МЕ/мл и порогом качественного определения 10–15 МЕ/мл. Частота УВО (через 24 нед. наблюдения) при стадиях фиброза F3 и F4 у первичных больных составила 72 и 63% соответственно, у пациентов с рецидивом – 77 и 64%, с частичным вирусологическим ответом – 57 и 53%, с «нулевым» ответом – 41 и 29%.

У больных ЦП наблюдалась более высокая частота анемии и тромбоцитопении. Эритропоэтин применялся у 21,0% больных, гемотрансфузии – у 10,0%. Серьезные НЯ наблюдались реже, чем в когорте CUPIC – у 14,0% больных.

Результаты международной программы раннего доступа к телапревиру свидетельствуют о высокой частоте достижения УВО с несколько более высокой частотой серьезных НЯ среди больных ЦП [26].

Выявленные в исследованиях CUPIC и EAP закономерности в настоящее время подтверждены результатами других многочисленных исследований реальной клинической практики: HCV-TARGET [27], AdvEx (Advanced and Experienced) [28], проведенного в Германии неинтервенционного исследования [29], когорты PAN [30].

Таким образом, телапревир является препаратом прямого противовирусного действия, зарегистрированным в Российской Федерации для лечения больных ХГС, вызванным HCV-1. Результаты регистрационных исследований, а также результаты оценки применения телапревира в составе тройной ПВТ в реальной клинической практике показали значительное повышение эффективности лечения. В настоящее время эта терапия является оптимальной для больных, наиболее нуждающихся в ПВТ – пациентов с выраженным фиброзом и компенсированным ЦП, в том числе с неудачной предыдущей двойной терапией. Повышение частоты НЯ, особенно у больных ЦП, возможность лекарственных взаимодействий и риск развития мутаций вируса требуют повышенного внимания врачей к соблюдению схем терапии и правил отмены, приверженности больных к лечению, а также предупреждению развития и коррекции НЯ.