The concept on the use of glucocorticosteroids in the therapy of severe leptospirosis


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/epidem.2019.4.60-6

Moysova D.L., Gorodin V.N.

Kuban State Medical University, Ministry of Health of Russia, Krasnodar, Russia
Objective. To create a concept on the use of glucocorticosteroids (GCS) in severe leptospirosis: to compare the efficiency of different GCS therapy regimens and to determine their safety, as well as to assess whether it is appropriate to use GCS in severe leptospirosis as a whole.
Subjects and methods. GCSs were used in the therapy of 231 patients with severe leptospirosis: Group 1 included 45 patients who received GCS pulse therapy; Group 2 consisted of 186 patients who had a medium-dose GCS regimen. A comparison group comprised 53 patients who did not take GCSs. The investigators determined the severity of multiple organ dysfunction (MOD) on the sequential organ failure assessment (SOFA) scale; as well as platelet counts in peripheral blood, fibrinogen level, activated partial thromboplastin time, prothrombin index, platelet aggregation area, von Willebrand factor ristomycin cofactor activity, minimum amplitude and lifetime for the presence of a clot, as evidenced by an electrocoagulogram, the levels of soluble fibrin-monomer complexes, plasma free hemoglobin, and the activity of glucose-6-phosphate dehydrogenase. Survival analysis was carried out using the Kaplan-Meier method with the Cox proportional hazards model. The risk ratio (RR [CI]) and odds ratio (OR [CI]) were calculated at a 95% confidence interval.
Results. In patients with leptospirosis and a SOFA MOD of > 16 scores, GCSs contribute to a reduction in the severity of MOD and can be used in the medium-dose GCS regimen or as pulse therapy. There is no evidence for the benefits of the impact of any GCS therapy regimen on patient survival. The indication for GCS therapy for severe leptospirosis is not only septic shock with adrenal insufficiency, but also other organ dysfunction. The use of GCS pulse doses should be strictly limited when there is a set of the following factors: consumption coagulopathy, Stage III acute kidney injury damage according to the Acute Kidney Injury Network (AKIN), and renal replacement therapy.
Conclusion. The proposed concept on the use of GCS will be able to optimize therapy for severe leptospirosis.

В конце 80-х и в 90-е годы в Краснодарском крае всем больным лептоспирозом, проходившим этап лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии, традиционно назначали пульс-дозы глюкокортикостероидов (ГКС) (как правило, 1,5–2 г по преднизолону в сутки) [1]. Позднее, с учетом утвердившихся представлений о тяжелом лептоспирозе как классической модели сепсиса [2, 3], подход к использованию ГКС существенно изменился. Была выбрана общемировая рекомендация по применению ГКС в интенсивной терапии сепсиса, суть которой – предпочтительное использование гидрокортизона 200–300 мг в сутки (то есть в режиме средних доз) в виде постоянной внутривенной инфузии только при септическом шоке с адреналовой недостаточностью и не более 5–7 сут. [4]. Трендом последнего десятилетия в мире (и в Краснодарском крае) стало резкое нарастание летальности при лептоспирозе [5, 6] за счет появления тяжелого легочного геморрагического синдрома (SPHS). В нескольких зарубежных исследованиях по применению ГКС при лептоспирозе с острым повреждением легких и SPHS показано, что назначение ГКС в мощном пульс-режиме (первые 12 ч внутривенно болюсно 4 г метилпреднизолона, далее в течение 3 дней по 1 г 4 раза в день, затем – пероральный прием препарата в дозе 1 мг/кг в день в течение 4 дней) статистически значимо улучшало выживаемость [6–9]. Недостатками этих исследований, на наш взгляд, были отсутствие групп сравнения и учета осложнений ГКС-терапии. Не изучено влияние ГКС на систему гемостаза, поэтому не определены механизмы снижения летальности при SPHS с фатальным легочным кровотечением. Кроме того, сами авторы признавали, что в комплексе усовершенствованной интенсивной терапии «вклад» пульс-доз ГКС остался неясным [9].

Учитывая противоречия и недостатки немногочисленных исследований, целью нашей работы явилось создание концепции применения ГКС при тяжелом лептоспирозе. Для достижения ее были поставлены следующие задачи: сравнить эффективность и определить безопасность различных режимов ГКС-терапии, оценить целесообразность применения ГКС при тяжелом лептоспирозе в целом.

Материалы и методы

ГКС (парентеральный преднизолон, дексаметазон, сочетание преднизолона с дексаметазоном; в единичных случаях – метилпреднизолон и гидрокортизон) использовали в терапии 231 больного тяжелым лептоспирозом. Суточную и курсовую дозы ГКС оценивали в пересчете на преднизолон. ГКС назначали с первого дня поступления в стационар. Основными показаниями к применению ГКС были полиорганная недостаточность (ПОН): шок в сочетании с острым печеночно-почечным повреждением, нарушениями гемостаза и острым респираторным дистресс-синдромом.

Больных разделили на 2 группы. 1-ю группу составили 45 больных тяжелым лептоспирозом (из них 10 – с летальным исходом), получавших пульс-терапию ГКС. Критерием включения было назначение ГКС в суточной дозе > 10мг/кг в течение 1–5 дней. У 9 пациентов этой группы развилось желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК).

Во 2-ю группу вошли 186 пациентов с лептоспирозом тяжелого течения (из них 13 – с летальным исходом), в лечении которых использовали режим средних доз ГКС. Критерий включения – применение ГКС в суточной дозе < 10 мг/кг (чаще 300–420 мг в сутки) от 1 до 14 дней. ЖКК развилось у 18 пациентов этой группы. Следует подчеркнуть, что всем больным лептоспирозом с развившимся ЖКК применяли профилактику стресс-язв желудка.

Всем пациентам, включенным в исследование, определяли основные лабораторные параметры шкалы SOFA: уровни общего билирубина крови, сывороточного креатинина, количество тромбоцитов, а также комплекс значимых параметров гемостазиологических нарушений: уровень фибриногена; активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ); протромбиновый индекс (ПТИ); площадь агрегации тромбоцитов (Sаг); ристомицин-кофакторную активность фактора Виллебранда (ФВ); минимальную амплитуду (А0) и время существования сгустка (Тсс) электрокоагулограммы (ЭкоГ); уровни растворимых комплексов фибрин-мономера (РКФМ) и D-димера, свободного гемоглобина плазмы крови (Hbсв); активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) [10].

Как видно из табл. 1, группы больных с разными режимами применения ГКС по основным показателям тяжести ПОН и оценке гемостаза статистически значимо не различались. Однако в 1-й группе процент проведения почечно-заместительной терапии (ПЗТ) в виде гемодиафильтрации (ГДФ) был выше, чем во 2-й.

62-1.jpg (170 KB)

62-2.jpg (66 KB)Для определения целесообразности применения ГКС выделили группу А, в которую вошли 53 пациента, в лечении которых ГКС не применяли. В группу В вошли 67 человек, получавшие ГКС, из них 19 человек с пульс-режимом введения (группа В1) и 48 пациентов, получавших режим средних доз ГКС (группа В2). Критерием включения в группу В была тяжелая ПОН – более 16 баллов по шкале SOFA (табл. 2). Баллы SOFA регистрировали при поступлении пациентов в стационар, затем на 2–3-й день пребывания. В группы были включены только те пациенты, у которых до 2–3 сут. еще не применяли методов экстракорпоральной детоксикации (ПЗТ, плазмообмен, гемосорбция и др.). Сопоставление групп по тяжести ПОН представлено в табл. 2.

Статистическую обработку полученных данных проводили при помощи программного обеспечения Statistica 10. Для оценки характера распределения (нормальное и ненормальное) в совокупности по выборочным данным использовали критерий Лиллиефорса. При нормальном распределении количественные величины были представлены как среднее ± ошибка средней (Mean ± SE). При распределениях, не являющихся нормальными, использовали медиану и интерквартильный размах (в виде 25-й и 75-й процентилей) (Me [CI]). Сравнения двух групп из совокупностей с нормальным распределением и равенством генеральных дисперсий проводили с помощью t-критерия Стьюдента. Для анализа выборочных данных из совокупностей, отличающихся от нормального распределения, использовали критерий Колмогорова–Смирнова. Статистически значимыми считались различия данных при р < 0,05. Анализ выживаемости проводили по методу Каплана–Мейера с моделью пропорциональных интенсивностей Кокса. Рассчитывали отношение рисков (RR [CI]) и отношение шансов (ОR [CI]) с 95% доверительным интервалом.

Результаты

Проведя сравнение выживаемости пациентов при применении двух схем ГКС-терапии методом Каплана–Мейера, мы увидели, что по 8 временным интервалам (точкам) выживаемость больных во 2-й группе была выше, чем 1-й группе. Однако с 9-й точки выживаемость во 2-й группе резко снижалась и становилась меньше, чем в 1-й (рис. 1, см. на вклейке). Метод Каплана–Мейера является описательным средством. Поэтому лишь с некоторой долей уверенности мы можем заключить, что выживаемость пациентов с режимом пульс-доз в долгосрочном периоде выше. Необходимо было оценить достоверность различий кривых выживаемости и значимость нашей гипотезы в регрессионной модели Кокса. Преимуществом этого метода была возможность включить в расчеты целый набор предикторов, которые могли бы повлиять на исход в одной из групп больше, чем в другой.

В результате такой оценки RR ни в одном из периодов не показало статистически значимого увеличения шансов выздороветь для пациентов сравниваемых групп. Таким образом, вывод о статистически значимой разнице выживаемости в исследуемых группах при использовании статистической модели пропорциональной интенсивности Кокса ничтожен. Почему так произошло? При всей наглядной разнице кривых Каплана–Мейера мы не получили конечной точки исследования из-за отсутствия статистической мощности по количеству умерших больных. Из табл. 3 следует, что относительный риск летального исхода (в данной модели исследования) уровень тромбоцитов не увеличивал, но влиял на конечный результат выживаемости при различной тактике ГКС-терапии (р < 0,05).

63-1.jpg (242 KB)

Особого внимания заслуживал показатель плотности сгустка (А0). При ее снижении шанс выжить был в 3 раза меньше вне зависимости от режима ГКС-терапии. На выживаемость также влияли время существования плотного сгустка и активность фактора Виллебранда. А вот проведение ГДФ статистически значимого влияния на выживаемость пациентов в сравниваемых группах не имело (р > 0,05).

ЖКК – самое позднее проявление геморрагического синдрома при лептоспирозе, на возникновение которого гипотетически могут оказать влияние ятрогенные воздействия [11]. При анализе кривых Каплана–Мейера (рис. 2, см. на вклейке) заключили, что ЖКК чаще развивалось при пульс-терапии ГКС. Конечная Ме времени до развития ЖКК не определена, так как число больных с возникшим кровотечением было меньше половины числа наблюдаемых (в 1-й группе – 9 из 45, во 2-й – 18 из 186). Несмотря на очевидную достоверность различий кривых, показывающих долю возникновения события (ЖКК) в определенный момент времени для сравниваемых групп, RR не было больше 1. Мы определили, что на возникновение ЖКК, помимо режима ГКС-терапии, оказывал влияние ряд кофакторов: уровень мочевины (RR = 1,04 [1,01–1,06]), креатинина (RR = 1,00 [1,00–1,01]) и проведение ПЗТ (гемодиафильтрации) (RR = 2,25 [1,01–5,02]). Проведение ГДФ в данном случае – зависимый критерий, так как связан с тяжестью острого повреждения почек. Однако именно пациенты, в лечении которых применяли ПЗТ, имели в 2,3 раза больший шанс наступления ЖКК, чем те, кто ПЗТ не получал. Установленный факт связи ЖКК с выраженностью патологии почек при ГКС-терапии требовал пересмотра тактики назначения ГКС. Интересно, что ни один из показателей гемостаза не являлся фактором риска ЖКК.

Для оценки целесообразности применения ГКС в комплексной терапии тяжелого лептоспироза определяли объективные критерии тяжести ПОН по шкале SOFA. Баллы SOFA-1 регистрировали при поступлении пациентов в стационар, а баллы SOFA-2 – на 2–3-й день пребывания. На рис. 3 показано, что вне зависимости от наличия ГКС-терапии и ее режима, медианы SOFA-2 с межквартильным интервалом статистически значимо не отличались ни в одной из групп.

64-1.jpg (243 KB)

Однако при расчете OR [CI] оказалось, что шансы уменьшить тяжесть ПОН (баллы по SOFA) при использовании ГКС-терапии были в 2,65 раза больше (OR = 2,65 [1,20–5,83]). При этом шансы появления тяжелых кровотечений и/или возникновения поздних гнойно-септических осложнений в исследуемых группах от применения ГКС не зависели. OR для развития кровотечений составило 0,448 [0,17–1,78], а гнойно-септические осложнения с летальным исходом развились у 2 пациентов, относящихся к разным группам.

При каком же режиме ГКС-терапии шансы снизить баллы по SOFA больше? При расчете OR = 2,36 мы не получили статистически значимых преимуществ в уменьшении тяжести ПОН в зависимости от тактики ГКС-терапии, так как ДИ [0,77–7,23].

Обсуждение

Так есть ли точка приложения для ГКС в интенсивной терапии тяжелого лептоспироза помимо септического шока с признаками адреналовой недостаточности? Ведь хорошо известно, что ГКС снижают активность прововоспалительных цитокинов, блокируют иммунокомплексный и аутоиммунный процессы. Существующая сорбция цитокинов рутинно пока не проводится, поэтому при отсутствии на сегодняшний день доступных альтернативных средств для супрессии цитокинового «шторма» ГКС могут оказать положительное влияние и на различные энергодефицитные состояния [12]. При прогрессирующем системном воспалении с развитием органных повреждений в результате любой инфекции ГКС способствуют ограничению деструктивного процесса. Известно, что невысокие дозы ГКС вызывают так называемые геномные эффекты, а высокие – внегеномные [13]. Из геномных эффектов важна регуляция транскрипции определенных генов и изменение синтеза различных регуляторных белков и ферментов. Среди них – цитокины, молекулы адгезии и другие. Кроме того, ГКС уменьшают образование и увеличивают распад компонентов комплемента. В последнее десятилетие усилились дискуссии по поводу целесообразности добавления низких доз ГКС в терапию острого повреждения легких у больных без септического шока. В некоторых работах была доказана важная роль в восстановлении поврежденных легких активации ГКС-рецепторов на альвеоцитах, макрофагах и ряде циркулирующих клеток [14, 15]. При лептоспирозе интерес к ГКС вырос в связи с утяжелением клиники за счет острого повреждения легких с тяжелыми легочными кровотечениями, которые стали ведущими причинами смерти больных [11]. Открытым остается вопрос о дозах ГКС. В рандомизированных клинических исследованиях при сепсисе и пневмонии показано, что пролонгированное введение метилпреднизолона в низких дозах (1 мг/кг в сутки) при тяжелом остром повреждении легких с выраженной воспалительной реакцией (уровень СРБ более 150 мг/л) приводило к снижению содержания ряда провоспалительных цитокинов в крови, к более быстрому приросту коэффициента оксигенации, сокращало длительность ИВЛ и в целом улучшало выживаемость. При этом пациенты на фоне введения ГКС имели сравнимую с контрольной группой частоту таких нежелательных реакций, как суперинфекции и кровотечения [16, 17].

Результаты проведенного исследования показали, что при наличии ПОН (более 16 баллов по шкале SOFA) шансы уменьшить ее тяжесть (баллы по SOFA) при использовании ГКС-терапии были в 2,65 раза выше, чем без нее. Таким образом, показанием к ГКС-терапии при лептоспирозе является ПОН. Какие же дозы ГКС применять? Мы доказали отсутствие преимуществ какого-либо режима ГКС-терапии в выживаемости больных тяжелым лептоспирозом, однако режим ГКС-терапии должен быть дифференцирован с учетом полученных результатов.

Заключение

Режим пульс-доз может улучшить выживаемость больных тяжелым лептоспирозом в комплексе с другими независимыми предикторами: формированием плотного сгустка (по результату инструментального функционального метода экспресс-диагностики системы гемостаза), повышением активности ФВ.

Если имеет место развитие коагулопатии потребления (которая характеризуется рыхлым сгустком и выраженным снижением активности ФВ), пульс-терапия ГКС не улучшит выживаемости пациентов. Кроме того, при сочетании коагулопатии потребления с ОПП III стадии по AKIN и проведением ПЗТ использование пульс-терапии ГКС увеличивает риск ЖКК. Тем не менее подчеркнем, что только пульс-терапия ГКС (без кофакторов) статистически значимого влияния на ЖКК не оказывает.

Все эти данные позволили предложить концепцию дифференцированного применения ГКС при тяжелом лептоспирозе:

  1. При ПОН более 16 баллов по SOFA у больных лептоспирозом ГКС способствуют уменьшению тяжести полиорганной дисфункции и могут применяться в режиме средних доз или в виде пульс-терапии.
  2. Отсутствуют доказательства преимуществ влияния какого-либо режима ГКС-терапии на выживаемость больных тяжелым лептоспирозом.
  3. Показанием к ГКС-терапии при тяжелом лептоспирозе является не только септический шок с адреналовой недостаточностью, но и другая органная дисфункция.
  4. Применение пульс-доз ГКС должно быть строго лимитировано при сочетании коагулопатии потребления, ОПП III стадии по AKIN и проведении ПЗТ.


Literature



  1. Лебедев В.В., Авдеева М.Г., Шубич М.Г. Иктеро­геморрагический лептоспироз. Краснодар: Советская Кубань, 2001. 208 с.

    Lebedev V.V., Avdeeva M.G., Shubich M.G. [Icterohemorrhagic leptospirosis]. Krasnodar: Sovetskaya Kuban, 2001. 208 p. (In Russ.).



  2. Ayral F., Djelouadji Z., Raton V., Zilber A.L., Gasqui P., Faure E. et al. Hedgehogs and Mustelid Species: Major Carriers of Pathogenic Leptospira, a Survey in 28 Animal Species in France. PLoSOne 2016; 11(9): e0162549. DOI: 10.1371

  3. Cleto S.A., Rodrigues С.Е., Malaque С.М., Sztajnbok J., Seguro А.С., L. Andrade. Hemodiafiltration Decreases Serum Levels of Inflammatory Mediators in Severe Leptospirosis: A Prospective Study. PLoSOne 2016; 11(8): e0160010. DOI: 10.1371/journal.pone.0160010

  4. Singer M., Deuschman C. S., Seymour C. W. et al. The Third International Consensus definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016; 315(8): 801–10. DOI:10.1001/jama.2016.0287

  5. Ludwig B., Zotzmann V., Bode C., Staudacher D.L., Zschiedrich S. Lethal pulmonary hemorrhage syndrome due to Leptospira infection transmitted by pet rat. IDCases 2017; (8): 84–6.

  6. Delmas B., Jabot J., Chanareille P, Ferdynus C., Allyn J., Allou N. et al. Leptospirosis in ICU: A Retrospective Study of 134 Consecutive Admissions. Crit. Care Med. 2018; 46(1): 93–9. DOI: 10.1097/CCM. 0000000000002825.

  7. Shenoy V.V., Nagar V.S., Chowdhury A.A., Bhalgat P.S., Juvale N.I. Pulmonary leptospirosis: An excellent response to bolus methylprednisolone. Postgrad. Med. J. 2006; 82(971): 602–6.

  8. Minor K., Mohan A. Severe leptospirosis: treatment with intravenous corticosteroids and supportive care. Am. J. Emerg. Med. 2013; 31(2): 449. e1–2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajem.2012.06.016

  9. Cerdas-Quesada С. Potential benefits of plasma exchange by apheresis on the treatment of severe Icteric Leptospirosis: Case report and literature review. Transfus. Apher. Sci. 2011; 45(2): 191–4. DOI: 10.1016/j.transci. 2011.07.012

  10. Мойсова Д.Л., Усатиков С.В., Шкиря Т.В., Городин В.Н. Оценка информативности лабораторных тестов для диагностики варианта коагулопатии при лептоспирозе. Инфекционные болезни 2018; 16(4): 22–33. DOI: 10.20953/1729-9225-2018-4-22-33

    Moisova D.L., Usatikov S.V., Shkira T.V., Gorodin V.N. [Assessment of information value of laboratory tests for diagnosis of coagulopathy variant in case of leptospirosis]. Infekcionnye bolezni 2018; 16(4): 22–33. (In Russ.). DOI: 10.20953/1729-9225-2018-4-22-33



  11. Городин В.Н., Мойсова Д.Л., Бахтина В.А., Зотов С.В. Тренды современного лептоспироза. Эпидемиол. и инфекц. бол. 2018; 23(2): 93–100. DOI: 10.18821/1560-9529-2018-23-2-93-100

    Gorodin V.N., Moisova D.L., Bakhtina V.A., Zotov S.V. [Trends of modern leptospirosis]. Epidemiologiya i infekcionnye bolezni 2018; 23(2): 93–100. (In Russ.). DOI: 10.18821/1560-9529-2018-23-2-93-100



  12. Синьков С.В., Шапошников С.А., Величко Д.С., Заболотских И.Б. Характеристика гемостаза с позиции энергодефицитных состояний. Кубанский медицинский научный вестник 2012; 3(132): 143–8.

    Sinkov S.V., Shaposhnikov S.A., Velichko D.S., Kolovotsky I.B. [Characteristic of hemostasis from the position of energy deficiency states]. Kubanskij nauchnyi meditsinskii vestnik 2012; 3(132): 143–8. (In Russ.).



  13. Annane D. Corticosteroids for severe sepsis: an evidence-based guide for physicians. Ann Intensive Care 2011; 1(1): 7. DOI: 10.1186/2110-5820-1-7.

  14. Мarik P., Pastores S., Annane D. et al. Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroid insufficiency in critically ill adult patients: consensus statements from an international task force by the American College of Critical Care Medicine. Crit. Care Med. 2008; 36(6): 1937–49. DOI:10.1097/CCM.0b013e31817603ba

  15. Steinberg K.P., Hudson L.D., Goodman R.B. et al. The National Heart, Lung and Blood Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network. Efficacy and safety of corticosteroids for persistent acute respiratory distress syndrome. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 1671–84. 10.1007/BF03026873.pdf

  16. Meduri U., Golden E., Freire A. et al. Methylprednisolone infusion in early severe ARDS: results of a randomized controlled trial. Chest 2007; 131: 954–63.

  17. Torres A., Sibila O., Ferrer M., Polverino E., Menendez R., Mensa J. et al. Effect of corticosteroids on treatment failure among hospitalized patients with severe community-acquired pneumonia and high in ammatory response: a randomized clinical trial. JAMA 2015; 313(7): 677–86.


About the Autors


Diana L. Moysova, Cand. Med. Sci., Associate Professor, Department of Infectious Diseases and Epidemiology, Kuban State Medical University, Ministry of Health of Russia, Krasnodar, Russia; e-mail: moisova.di@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/000-0003-3920-5997
Prof. Vladimir N. Gorodin, MD, Head, Department of Infectious Diseases and Epidemiology, Kuban State Medical University, Ministry of Health of Russia, Krasnodar, Russia; e-mail: vgorodin@mail.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3062-7595


Similar Articles


Бионика Медиа