Role of vitamin D in anti-infective immunity


Rudyk A.V.

Central Research Institute of Epidemiology, Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare, Moscow
The literature data on the osseous and extraosseous effects of vitamin D, its pleiotropic mechanism of involvement in metabolic processes are analyzed. The paper reviews studies confirming the extraosseous (pleiotropic) effect of vitamin D and describes the pathogenetic ways of realizing the above effects. The anti-inflammatory and immunomodulatory properties of vitamin D as a factor of nonspecific protection in infections of various genesis (viral and bacterial) allow it to be used for the prevention and treatment of tuberculosis, hepatitis C, influenza A, acute respiratory infections, chronic rhinosinusitis, and pneumonia. A relationship of vitamin D to cardiovascular and kidney diseases, immune and nervous system disorders, and aging is considered in terms of the data of current studies. There are data on vitamin D provision in the pediatric population of the Russian Federation and on the normal serum levels of the active vitamin D metabolite 25(OH)D; a stepwise dosage regimen of vitamin D as cholecalciferol for prevention is given. Further studies in this area will be able to reconsider approaches to the therapy of infectious diseases and their prevention from birth to adulthood, by applying the physiological mechanisms of immune regulation.

Поддержание естественной иммунорезистентности организма на сегодняшний день остается важной задачей педиатрии. Разработано большое количество мероприятий, направленных на борьбу с инфекциями и поддержание здоровья детей [1]. В эру глобальной модернизации, урбанизации, аллергизации населения ключевую роль играет профилактика инфекционных заболеваний, поэтому возникает необходимость использования естественных механизмов иммуномодуляции.

Большое значение в развитии заболевания, тяжести течения и осложнений имеют особенности индивидуума, реактивности организма, иммунного статуса [2]. Поиск методов, направленных на оптимизацию терапии и коррекции иммунных нарушений при инфекционных заболеваниях остается актуальным для мировой медицины.

В последние годы большое внимание уделяется исследованиям внекостных эффектов витамина D.

Витамин D – группа биологически активных веществ, в том числе холекальциферол и эргокальциферол. Холекальциферол (витамин D3) синтезируется под действием ультрофиолетовых лучей в коже и поступает в организм человека с пищей. Эргокальциферол (витамин D2) может поступать только с пищей. Витамин D в обеих формах является провитамином. Для активации холекальциферол сначала должен превратиться в печени в 25-гидрокси-холекальциферол (25(HO)D), а затем в почках – в 1,25-дигидрокси-холекальциферол [кальцитриол – 1,25(ОН)2D3]. Именно они осуществляют эффекты витамина D [3].

Классической (костной) функцией витамина D является его участие в регуляции фосфорно-кальциевого обмена. Выделяют 3 процесса: 1) перенос кальция через эпителиальные клетки слизистой оболочки тонкого кишечника в процессе их всасывания; 2) мобилизация Са2+ из костной ткани; 3) увеличение реабсорбции кальция и неорганического фосфата в почечных канальцах. К внекостным эффектам витамина D относят плейотропные механизмы его действия: активные формы витамина D участвуют в регуляции обменных процессов организма человека. Кальцитриол, подобно стероидным гормонам, стимулирует рост и дифференцировку клеток, усиливает иммунный ответ, воздействует на иммунекомпетентные клетки тимуса, селезенки. 1,25-(ОН)2D3 локализованный в ядре, принимает участие в регуляции генной активности [4, 5].

Открытие рецепторов к кальцитриолу на многих клетках иммунной системы, а также способность мононуклеарных фагоцитов к продукции 1,25(ОН)2D3 доказывают участие витамина D в функционировании иммунной системы. Рецепторы к витамину D обнаружены на активированных Т-лимфоцитах, макрофагах, незрелых лимфоцитах тимуса, CD8+-клетках. Кальцитриол ингибирует секрецию интерлейкинов макрофагами, провоспалительных цитокинов – Т-лимфоцитами. Он способен ингибировать пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, а также стимулировать активность Т-супрессоров и поддерживать резистентность организма к собственным антигенам [4].

Выявление иммунологической активности витамина D открыло новые возможности в предотвращении развития и уменьшении выраженности клинических проявлений таких аутоиммунных заболеваний, как рассеянный склероз, сахарный диабет 1-го типа, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, хронические заболевания кишечника и др. [6].

Доказано, что витамин D влияет на продукцию антимикробных пептидов (каталецидина, β-дефензина), которые являются компонентами витамин D-зависимого врожденного антимикробного иммунитета, путем активации TOLL-рецепторов в ответ на инфекцию [5, 7]. Они встраиваются в цитоплазматическую мембрану бактерии, тем самым нарушая ее целостность. Антимикробные пептиды заряжены положительно, при проникновении в цитоплазму инфекционного агента они связываются с ДНК и РНК, что в свою очередь приводит к гибели патогенной клетки [8–10]. Витамин-D-опосредованная индукция антимикробных пептидов описана как особенность кератиноцитов, миелоидных клеток, трофобластов, эпителиоцитов пищеварительного и респираторного трактов [9,10].

Убедительно доказано, что для людей с низким содержанием витамина D характерны дисбаланс микро- и макроэлементов (вследствие особенностей патогенеза обменных процессов в биологических жидкостях на фоне снижения обеспеченности витамином D), снижение адаптационных возможностей организма, нарушение иммунитета и репаративных процессов. Это, возможно, играет немаловажную роль в развитии заболеваний, тяжести течения и осложнений при инфекциях различного генеза и у детей с данной патологией [9–13].

Выявление свойств витамина D как фактора неспецифической защиты при инфекциях различного генеза (вирусных и бактериальных) позволяет использовать его для профилактики и лечения инфекционных заболеваний, в том числе острых кишечных инфекций.

Опубликован ряд работ о роли витамина D в противотуберкулёзном иммунитете, взаимосвязи между дефицитом витамина D и снижением иммунного ответа [14, 15], усилении иммунного ответа на микобактерии при нормальных значениях 25(ОН)D3 в сыворотке крови больных [16, 17].

В рандомизированном исследовании, проведенном N. Salahuddin и соавт. [18], было обследовано 259 больных туберкулезом легких в возрасте старше 18 лет. Пациенты основной группы получали 600 000 МЕ витамина D3 внутримышечно, пациенты группы сравнения – плацебо. Результаты оценивали через 4, 8 и 12 недель. После 12 недель применения витамина D в комплексной терапии туберкулеза в основной группе прибавка массы тела составила 3,75 кг (95% ДИ 3,16–4,34) против 2,61 кг (95% ДИ 1,99–3,23) в группе сравнения (р < 0,05). Улучшилась рентгенологическая картина: соотношение количества зон поражения в основной группе и группе сравнения – 1,35:1,82 (р < 0,05). Включение в терапию витамина D привело к значительному росту МБТ-индуцированного γ-интерферона в сыворотке крови у пациентов с исходно низкими показателями 25(ОН)D (р < 0,05). Авторы делают вывод о том, что включение высоких доз витамина D в комплексное лечение туберкулеза легких ускоряет клинические, рентгенологические улучшения у всех больных и приводит к повышению иммунной активации у пациентов с исходно низким уровнем витамина D в сыворотке крови.

В рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании влияния уровня витамина D в сыворотке крови на заболеваемость гриппом А у детей школьного возраста, проведенном M. Urashima и соавт. [11], получены первые данные об эффективности витамина D в качестве средства профилактики вирусных инфекций. Школьники (п = 167), принимавшие в сезон заболеваемости дополнительно витамин D (1200 МЕ в сутки), реже болели гриппом А, чем дети из группы сравнения (п = 167), не получавшие дотации витамина D: 10,8 и 18,6% соответственно.

C.A. Camargo и соавт. [12] сообщили о результатах двойного слепого рандомизированного исследования, проведенного среди школьников в Монголии. В нем приняли участие 247 детей, которые ежедневно получали обычное молоко (контрольная группа, п = 104) и молоко, обогащенное 300 МЕ витамина D3 (основная группа, п = 143). Первоначально средний уровень сывороточного 25(OH)D составлял 7 нг/мл в обеих группах, по окончании исследования в контрольной группе он остался прежним, а в основной повысился до 19 нг/мл (р < 0,001). У детей основной группы вдвое снижался риск ОРЗ в течение всего периода исследования: 0,80 против 0,45 в контрольной группе (р = 0,047). Снижение заболеваемости ОРЗ отмечено у детей с показателями, близкими к среднему уровню 25(OH)D в сыворотке крови, по базовым показателям.

В публикациях последних лет отмечен положительный эффект витамина D при лечении хронических риносинуситов у взрослых. H. Yosef и соавт. [19] провели исследование, в котором приняли участие 57 больных с диагнозом «Хронический риносинусит. Дефицит витамина D». Пациенты принимали витамин D3 в таблетках (1000 МЕ) ежедневно в течение 1 мес. До начала исследования и после его окончания всем пациентам было предложено заполнить анкеты, в которых они оценили свое состояние. Согласно результатам, 75,4% пациентов излечились от неприятного запаха из носа, у 22,8% купировались головные боли, 21,1% излечились от заложенности носа, у 64% отмечено уменьшение симптомов назальной обструкции. Таким образом, было показано, что назначение витамина D значительно снижает проявления симптоматики хронического риносинусита.

Также положительный эффект отмечен при лечении внебольничных пневмоний у детей в Кабуле (Афганистан) [13]. В двойном слепом рандомизированном плацибо-контролируемом исследовании приняли участие 453 ребенка в возрасте от 1 до 36 мес. с диагнозом «Пневмония». Результаты исследования доказали, что пероральный прием высоких доз витамина D3 (100 000 МЕ) 1 раз в сутки в течение 90 дней в добавление к базовой терапии пневмонии может сократить возникновение повторных эпизодов заболевания у детей.

Введение витамина D в схему комплексного лечения рецидивирующего гепатита С усиливало ответ на противовирусное лечение рибавирином, снижая вирусную нагрузку почти в 2 раза [20].

За последние 30 лет в мировой научной литературе опубликовано множество работ, посвященных внекостным эффектам витамина D. Из них только 10% публикаций связанны с проблемой рахита. В подавляющем большинстве рассматриваются эффекты витамина D при атеросклерозе сосудов, ишемической болезни сердца, ожирении, сахарном диабете, нарушении памяти и внимания, повышенной заболеваемости острыми респираторными инфекциями, онкологии, хронических заболеваниях кишечника и др. широкая распространенность дефицита витамина D [21]; пересмотр нормативов его потребления; учет факторов риска формировании низкого статуса витамина; связь между дефицитом витамина D и повышением риска хронической патологии [22]. Все это свидетельствует о системном действии витамина D на организм человека. Зарубежные исследователи установили взаимосвязь между достаточным уровнем витамина D в организме человека и повышением средней продолжительности жизни [23].

В нашей стране было проведено многоцентровое исследование обеспеченности витамином D детей в возрасте до 3 лет «РОДНИЧОК». Исследование проводили с ноября 2013 по октябрь 2015 г. под руководством заведующей кафедрой педиатрии РМАПО д-ра мед. наук, проф. И.Н. Захаровой. Было обследовано 1230 детей в возрасте от 1 мес. до 3 лет. Недостаточность витамина D [концентрация 25(ОН)D в плазме крови 21–29 нг/мл] обнаружена у 300 (24,4%), дефицит (25(ОН)D ≤ 20 нг/мл) – у 513 (41,7%) детей. Распространенность недостаточности и дефицита витамина D не зависела от географического положения и уровня инсоляции регионов, в которых проживали обследуемые. Таким образом, 66% детей в Российской Федерации имеют недостаточный уровень или испытывают дефицит витамина D. Оптимальное содержание витамина D в сыворотке крови выявлено у 47,7% детей в Екатеринбурге, у 45,2% – в Архангельске, у 42,4% – в Москве [24]. Подобные показатели в этих городах были достигнуты в результате профилактической работы педиатров с родителями и назначения препаратов витамина D с рождения. Для сравнения: в Ставрополе, самом солнечном городе РФ, достаточное содержание витамина D было только у 21,5% детей [24].

По данным американских авторов [25], достаточное обеспечение организма витамином D соответствует содержанию в сыворотке крови 20–50 нг/мл 25(ОН) D, недостаточное – 12–19 нг/мл, дефицит – ниже 12 нг/мл [25]. Но до сегодняшнего дня вопрос о нормах содержания 25(ОН)D в крови детей и взрослых остается открытым.

Низкий уровень обеспеченности детей витамином D в нашей стране вызвал необходимость разработки схем его приема, исходя из потребностей организма. По результатам многоцентрового исследования «РОДНИЧОК» [24] и исследований, посвященных определению профилактических доз витамина D у детей и подростков [26], была предложена ступенчатая схема профилактического дозирования витамина D в форме колекальциферола (D3):

  • дети в возрасте до 4 мес. нуждаются в ежедневном приеме 500 МЕ в сутки (для недоношенных – 800–1000 МЕ в сутки);
  • от 4 мес. до 4 лет – 1000 МЕ в сутки;
  • от 4 до 10 лет – 1500 МЕ в сутки;
  • старше 10 лет – 2000 МЕ в сутки.

Принимать витамин D дети должны непрерывно в течении всего года [23, 26, 27].

Таким образом, на сегодняшний день на основании данных международных и российских исследований установлены плейотропные эффекты витамина D, в том числе влияние на иммуннологическую реакцию организма, что позволяет применять его с положительным эффектом. Учитывая, что дефицит витамина D формируется в детском возрасте, необходима дальнейшая разработка схем его профилактического приема от рождения до зрелого возраста. Накопление данных о противоинфекционных эффектах витамина D при различных нозологиях позволит пересмотреть подходы к терапии инфекционных заболеваний и их профилактике, используя физиологические механизмы иммунорегуляции.

Возможно, формирование пула людей с нормальными показателями обеспеченности витамином D приведет к уменьшению риска заболеваемости той или иной нозологией.


Literature


1. Zaplatnikov A.L., Korovina N.A. [Often ill children: current state of the problem]. Voprosy prakticheskoj pediatrii 2008; 3(5): 103–9. (In Russ.)

2. Yarcev M.N., Plahtienko M.V. [Frequently ill children and immune deficiency]. Rossijskij allergologicheskij zhurnal 2010; (5): 58–66. (In Russ.)

3. Novikov P.V. [Rickets and hereditary rickets disease in children]. Moscow: Triada-Х, 2006; 24–43. (In Russ.)

4. Bischoff-Ferrari H.A., Burckhardt P., Quack-Loetscher K., Gerber B., I’Allemand D., Laimbacher J., Bachmann M., Rizzoli R. Vitamin D deficiency: Evidence, safety, and recommendations for the Swiss population. Report written by a group of experts on behalf of the Federal Commission for Nutrition (FCN) 2012. http://www. iccidd.org/p142000804.html.

5. Armbrecht H.J., Forte L.R., Halloran P.B. Effect of age and dietary calcium on renal 25(OH)D metabolism, serum 1,25(OH)2D, and PTH. Am. J. Physiol. 1984; 246(3): 266–70.

6. Shin J.S., Choi M.Y., Longtin M.S., Nelson D.M. [Effect vitamin D in pregnancy and placenta]. Placenta 2010; (8): 1–8.

7. Liu P.T., Stenger S., Li H., Wenzel L., Tan B.H., Krutzik S.R., Ochoa M.T., Schauber J., Wu K., Meinken C., Kamen D.L., Wagner M., Bals R., Steinmeyer A., Zugel U., Gallo R.L., Eisenberg D., Hewison M., Hollis B.W., Adams J.S., Bloom B.R., Modlin R.L. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science 2006; 311(5768): 1770–3.

8. Liu P.T. Cutting edge: vitamin D-mediated human antimicrobial activity against Mycobacterium tuberculosis is dependen on the induction of cathelicidin. J. Immunol. 2007; 179(4): 2060–63.

9. Jeng L., Yamshchikov A.V., Judd S.E., Blumberg H.M., Martin G.S., Ziegler T.R., Tangpricha V. Alterations in vitamin D status and antimicrobialpeptide levels in patients in the intensive care unit with sepsis. J. Transl. Med. 2009; (7): 28. DOI: 10.1186/1479-5876-7-28.

10. Tian-Tian Wang, Frederick P. Nestel, Véronique Bourdeau, Yoshihiko Nagai, Qiuyu Wang, Jie Liao, Luz Tavera-Mendoza, Roberto Lin, John H. Hanrahan, Sylvie Mader and John H. White. Cutting Edge: 1,25-OH D3 Is a Direct Inducer of Antimicrobial Peptid Gene Expression. Immunology 2004; 173(5): 2909–12.

11. Urashima M., Segawa T., Okazaki M., Kurihara M., Wada Y., Ida H. Randomized trial of vitamin D supplementation to prevent seasonal influenza A in schoolchildren. Am. J. Clin. Nutr. 2010; 91(5): 1255–60. DOI: 10.3945/ajcn.2009.29094.

12. Camargo C.A., Davaasambuu Ganmaa, Frazier A.L., Kirchberg F.F., Stuart J. J., Kleinman K., Sumberzul N., Rich-Edwards J.W. Randomized Trial of Vitamin D Supplementation and Risk of Acute Respiratory Infection in Mongolia. Pediatrics 2012; 130(3): 561–7.

13. Manaseki-Holland S., Qader G., Masher I.M., Bruce J., Zulf Mughal M., Chandramohan D., Walraven G. Effects of vitamin D supplementation to children diagnosed with pneumonia in Kabul: a randomised controlled trial. Trop. Med. Int. Health. 2010; 15(10): 1148–55.

14. Rook G.A. The rol of vitamin D in tuberculosis. Am. Rev. Respir. Dis. 1988; 138(4): 768–70.

15. Davies P.D. A possible link between vitamin D deficiency and impaired host defence to Mycobacterium tuberculosis. Tubercle 1985; 66(4): 301–6.

16. Martineau A.R. Old wine in new bottles: vitamin D in the treatment and prevention of tuberculosis. Proc. Nutr. Soc. 2012; 71(1): 84–9.

17. Selvaraj P. Vitamin D, vitamin D receptor, and cathelicidini in the treatment of tuberculosis. Vitam Horm. 2011; 86: 307–25.

18. Salahuddin N., Ali F., Hasan Z., Rao N., Aqeel M., Mahmood F. Vitamin D accelerates clinical recovery from tuberculosis: results of the SUCCINCT Study [Supplementary Cholecalciferol in recovery from tuberculosis]. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of vitamin D supplementation in patients with pulmonary tuberculosis’. BMC Infect. Dis. 2013; 13: 22. DOI: 10.1186/1471-2334-13-22 .

19. Yosef H. Saeed Abdelkarim, Agila Al-Barasi, Essam S. Hussien, Effect of Vitamin-D Supplement in Patients Diagnosed as Chronic Rhinosinusitis with Vitamin-D Deficiency. International Journal of Otorhinolaryngology 2016; 2(1): 1–4.

20. Bitetto D., Fabris C. Vitamin D supplementation improves response to antiviral treatment for recurrent hepatitis C. Transpl. Int. 2011; 24(1): 43–50.

21. Holick M.F. Vitamin D deficiency. N. Engl. J. Med. 2007; 357(3): 266–81.

22. Thandrayen K., Pettifor J.M. Maternal Vitamin implications for the development of infantile nutritional rickets. Endocrinology and Metabolism. Clinics of North America. 2010; 39(2): 303–20.

23. Autier P., Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality: A metaanalysis of randomized controlled trials. Arсh. Intern. Med. 2007; 167(16): 1730–7.

24. Zaharova I.N., Mal’cev S.V., Borovik G.V., Yacyk T.Ye., Malyavskaya S.I., Vaxlova I.V., Shumatova T.A., Romancova E.B., Romanyuk F.P., Klimov L.Ya., Elkina T.N., Pirozhkova N.I., Kolesnikova S.M., Kur’yaninova V.A., Vasil’eva S.V., Mozzhuxina M.V., Evseeva E.A. [Results of a multicenter study ≪RODNICHOK≫ for the study of vitamin D deficiency in children of early age in Russia]. .Pediatriуa. Zhurnal imеni G.N. Speranskogo 2015; (1): 62–70. (In Russ.)

25. Institute of Medicine (US). Committee to Review Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Ross A.C., Taylor C.L., Yaktine A.L., Del Valle H. (eds.). Washington (DC): National Academies Press (US), 2011.

26. Gromova O.A., Torshin I.Yu., Zaharova I.N., SpirichevV.B., Lanova O.A., Borovik T.Je., Yacyk G.V.. [About dosing vitamin D in children and adolescents]. Voprosy sovremennoj pediatrii 2015; 14(1): 38–47. DOI: http://dx.doi.org/10.15690/vsp.v14i1.1261. (In Russ.).

27. Zaharova I.N., Tvorogova T.M., Vecherko V.I., Lazareva S.I., Vasil’eva S.V., Evseeva E.A. [Monitoring of vitamin D status in adolescents of the city of Moscow in the course of the year]. Pediatriуа 2015; 93(3): 114–20. (In Russ.)


About the Autors


For correspondence: Anna V. Rudyk, belka-177@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа