Is antithrombotic therapy necessary in erysipelas?


Fokina E.G., Astrina O.S., Aleshina N.I., Mitrofanova M.Yu.

1Central Research Institute of Epidemiology, Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare, Moscow; 2Infectious Diseases Hospital Two, Moscow
Objectivе. To investigate changes in the hemostastic system and blood rheology during the progression of the infection process in patients with lower-limb and facial erysipelas and to provide a rationale for the expediency of replacement and/or antithrombotic therapy.
Subjects and methods. Sixty patients with erysipelas were examined in terms of the extrinsic (prothrombin time, international normalized ratio) and intrinsic (activated partial thromboplastin time) pathways of coagulation; the degree of dysfibrinogenemia (thrombin time, functional fibrinogen activity, and D-dimer level); the count and functional activity of platelets (aggregation to ADP) and erythrocytes (aggregation to lanthanoids and protamine sulfate). Endothelial dysfunction was also estimated from the decreased athrombogenicity of the vascular wall endothelium (antithrombin III and protein C) and the increased adhesive properties of the endothelium (von Willebrand factor). The comparison groups comprised healthy volunteers (n = 32) and patients with an inflammation focus localized on the face (n = 24) and lower limbs (n = 36) in the course of the disease (on days 1–3, 4–6, 7–10 and 11–15), who were treated at Infectious Diseases Hospital Two, Moscow.
Results. The proposition that lower-leg erysipelas is 3.9 times more frequently complicated by hemorrhagic manifestations than facial erysipelas has been confirmed by laboratory findings. In particular, a significant decrease in protein C levels was noted in the patients with an erysipelatous inflammatory focus on the legs and concomitant chronic venous insufficiency. There were increased D-dimer and decreased α2-macroglobulin levels, suggesting the potent activation of proteolytic enzymes (plasmin, matrix metalloproteinases, neutrophil elastase), which can be one of the causes of bullae, erosions, and ulcerations in the erysipelatous focus on the lower extremities.
Conclusion. There were signs of intravascular (latent) hemolysis, such as lower haptoglobin concentrations and higher indirect bilirubin and LDH levels in the blood; a change in the rheological properties of red blood cells - their increased deformability (aggregation with lanthanum chloride) and decreased elasticity (aggregation with protamine sulfate) as one of the main causes of DIC-like syndrome in erysipelas.

В настоящее время изучение связи воспаления и свертывания находится в центре внимания научных клинических исследований, так как дисфункция эндотелия сосудов, связывающая эти два патологических процесса, является ранним патофизиологическим признаком и независимым предиктором неблагоприятного прогноза большинства заболеваний. Предотвращение эндотелиальной дисфункции микроциркуляторного русла является профилактикой и лечением многих заболеваний [1–3].

Рожа (erysipelas) как острое инфекционное заболевание распространена повсеместно и не зависит от уровня индустриального развития и социальной защищенности населения в разных странах. Важными патогенетическими аспектами развития этого заболевания являются общие и местные факторы предрасположенности. Рожа нижних конечностей часто встречается в сочетании с ожирением, сахарным диабетом 2-го типа, хронической венозной недостаточностью и микозами стоп и ногтей [4–7]. Рожа лица часто развивается в ассоциации с отомикозом и хроническими заболеваниями ЛОР-органов [8].

Несмотря на современные методы лечения, до 10% случаев рожи осложняются развитием некрозов кожи на участках образования геморрагий и пузырей, венозной несостоятельностью (перифлебиты, флебиты, тромбофлебиты). Регистрируется нарастание частоты геморрагических форм рожи [9–15]. С этих точек зрения изучение системы гемостаза и реологии крови в динамике течения инфекционного процесса у больных рожей нижних конечностей и рожей лица является актуальным.

Цель работы – изучение изменений системы гемостаза и реологии крови в динамике течения инфекционного процесса у больных рожей нижних конечностей и рожей лица и обоснование целесообразности заместительной и/или антитромботической терапии.

Материалы и методы

Обследовано 60 человек в возрасте от 25 до 71 лет, из них 36 с диагнозом «рожа нижних конечностей II степени тяжести» и 24 с диагнозом «рожа лица II степени тяжести». В 67% наблюдений отмечена первичная форма заболевания. Эритематозная форма рожи была установлена в 33% всех наблюдений (при роже лица – в 52%), эритематозно-буллезная – в 15%, эритематозно-геморрагическая – в 22% и буллезно-геморрагическая – в 30%. Эритематозно-геморрагическая (11 случаев) и буллезно-геморрагическая (15 случаев) формы рожи развивались на нижних конечностях чаще, чем на лице (2 и 3 случая соответственно). Риск развития геморрагических нарушений был достоверно выше при местном воспалительном процессе на нижних конечностях (78%) по сравнению с лицом (20%); отношение шансов (ОШ) = 9,9 [2,8; 34,7].

Первичная рожа лица диагностирована в 92% случаев преимущественно у женщин (16 женщин, 8 мужчин). При роже нижних конечностей случаи первичной рожи были зарегистрированы в 50% случаев, повторной – в 31% и рецидивирующей – в 19%; при роже лица – соответственно в 92, 4 и 4% случаев. Риск рецидива заболевания был статистически достоверно выше при локализации воспалительного очага на ногах по сравнению с лицом; ОШ = 5,55 [1; 51,2] (p = 0,009).

При роже нижних конечностей гендерное соотношение было сопоставимым: 17 мужчин и 19 женщин. Среди сопутствующих заболеваний обращала на себя внимание высокая (88%) частота микозов стоп и онихомикозов. У 11 больных было ожирение 2–4-й степени, у 5 – субкомпенсированный сахарный диабет 2-го типа.

У 37,5% больных рожей лица фоновая патология была представлена кожными заболеваниями (заушный дерматит, стрептодермия, псориаз), у 29% – хронической ЛОР-патологией (отит, тонзиллит, ринит). У 4 пациентов был сахарный диабет 2-го типа.

Пациенты находились на стационарном лечении в отделении рожи инфекционной клинической больницы № 2 г. Москвы. 32 больным назначена антибактериальная монотерапия: бензилпенициллина новокаиновая соль по 0,6 млн МЕ 2 раза в сутки внутримышечно в течение 7–10 дней и еще 2 больным – цефалоспорины (цефазолин) по 1 г 3 раза в сутки внутримышечно в течение 5 дней. Комбинированная терапия из двух антибиотиков (бензилпенициллина новокаиновая соль по 0,6 млн МE 2 раза в сутки внутримышечно в течение 7–10 дней и ципролет по 0,5 г 2 раза в сутки per os в течение 10 дней) проведена 14 больным. 12 человек получали комбинацию из трех антибиотиков (бензилпенициллина новокаиновая соль по 0,6 млн МЕ 2 раза в сутки в течение 7 дней + ципрофлоксацин 800 мг в сутки внутривенно в течение 3 дней с последующим переводом на 1 г в сутки per os в течение 10 дней + цефазолин 1 г 3 раза в сутки внутримышечно в течение 5 дней). Дополнительно пациенты получали антигистаминные препараты (зодак, диазолин), местную физиотерапию: ультрафиолетовое облучение (УФО) и токи низкой частоты (ТНЧ) – при роже лица, УВЧ, ТНЧ и магнитотерапию – при роже нижних конечностей. Очаг рожистого воспаления на нижних конечностях регулярно обрабатывали дубящим раствором перманганата калия. Пациентам, участвующим в исследовании, не назначали дополнительных препаратов, которые могли бы повлиять на состояние гемостаза.

Средний срок пребывания в стационаре больных рожей нижних конечностей составил 11,9 ± 4,1 дня, рожей лица – 8,4 ± 1,6 дня.

Исследование показателей гемостаза проводили в начале заболевания (1–3-й дни болезни) – 1-я точка исследования, в динамике (4–6-й и 7–10-й дни болезни) – 2-я и 3-я точки и в периоде реконвалесценции (11–15-й день болезни) – 4-я точка. Каждому треть­ему больному рожей нижних конечностей проводили катамнестическое исследование (через 5 мес. после выписки из стационара), позволяющее разграничить изменения, вызванные рожей, от фона сопутствующих заболеваний.

Контрольная группа состояла из 32 здоровых лиц в возрасте от 24 до 50 лет с равным соотношением мужчин и женщин.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы Statistica 10.0 for Windows 7.0. Для оценки статистически значимых (достоверных) различий между группами использовали следующие методы: количественные показатели, 2 независимые группы – метод Манна–Уитни; более 2 независимых групп – метод Краскела–Уоллиса; количественные показатели, связанные группы (до и после лечения, в динамике) – критерий Вилкоксона; качественные показатели – метод χ2, при необходимости – двусторонний точный критерий Фишера. Различия при использовании параметрических и непараметрических методов считали статистически значимыми при вероятности > 95% (p < 0,05). В случае статистически значимых различий между группами вычисляли ОШ и 95% доверительный интервал (ДИ): (ОШ [-95% ДИ; +95% ДИ]) [16].

Лабораторное исследование биохимических показателей, параметров коагулограммы, а также определение электрофоретическим способом белковых фракций в сыворотке крови проведено совместно с врачами экспресс-лаборатории инфекционной клинической больницы № 2; определение уровня протеина С выполнено в экспресс-лаборатории детской городской клинической больницы № 13 им. Н.Ф. Филатова. Исследование агрегационных свойств тромбоцитов, эластичности и деформабельности эритроцитов, а также определение уровня фактора фон Виллебранда (fvV)проведено в лаборатории гемостаза клинического отдела Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора.

Агрегационная способность тромбоцитов (по методу Born) и эритроцитов (по оригинальной методике Ю.А. Шереметьева и соавт. [17]) определена фотометрическим способом на агрегометрах SOLAR AP 2110 (ЗАО «Солар», Республика Беларусь) и LA 230 (НПО «БИОЛА», Россия).

В качестве индуктора агрегации тромбоцитов применяли 2 х 10-5 М АДФ («Reanal», Венгрия), эритроцитов – 1% раствор протамина сульфата (ПС; ООО «Эллара», Россия) и водный раствор хлористого лантана (LaCl3; ОАО «Химик», Россия): 150 мг реактива разводили в 100 мл воды.

Турбодиметрическим способом на автоматическом коагулометре ACL ELITE PRO («Instrumentation Laboratory», США) определяли показатели внешнего пути свертывания [протромбиновое время, международное нормализованное отношение (МНО), протромбин по методу Квика] и внутреннего пути свертывания (активированное частичное тромбопластиновое время – АЧТВ). Степень дисфибриногенемии оценивали по тромбиновому времени, функциональной активности фибриногена (по методу Клауса) и по содержанию D-димера.

Эндотелиальная дисфункция определялась по степени атромбогенности эндотелия сосудистой стенки [уровни антитромбина III (АТ III) и протеина С] и адгезивным свойствам эндотелия (по fvW). Уровень АТ III в плазме крови определяли на автоматическом коагулометре ACL ELITE PRO; протеина С – на автоматическом коагулометре SYSMEX CA-500 («Siemens Healthcare Diagnostics», США; реагенты «Siemens AG», Германия). fvW определяли мануальным способом (1982), с помощью реактива НПО «Ренам» (Россия).

Белковые фракции в сыворотке крови исследовали электрофоретическим способом на агарозном геле в анализаторе Hydrasys («Sebia», Франция).

Уровень воспалительной реакции оценивали по содержанию С-реактивного белка (СРБ) на анализаторе HITACHI 902 («Roche Diagnostics GmbH», Германия–Япония). На этом же анализаторе определяли содержание трансферрина, церулоплазмина и гаптоглобина, ЛДГ и ЛДГ-1,2 в сыворотке крови. Согласно дизайну исследования определяли субстраты и ферменты биохимического паспорта [18, 19], оценивали клинические анализы крови и мочи.

Результаты и обсуждение

Нарушения системы гемостаза при остром инфекционном процессе могут трансформироваться в скрытую или явную картину диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) с угрозой развития венозных тромбозов. Триггером механизмов развития венозных тромбозов служат повреждение тканей (в данном случае – инфекционное воспаление, вызываемое β-гемолитическим стрептококком), отек пораженной конечности, наличие лимфостаза и хронической венозной недостаточности, избыток и/или гиперактивность плазменных факторов. Все вышеперечисленные факторы усугубляют существующую дисфункцию эндотелия сосудистой стенки. Поэтому изучению атромбогенных и адгезивных свойств сосудистой стенки и контролю уровня естественных антикоагулянтов (протеина С и АТ Ш) уделяется пристальное внимание [20–26].

Исходный уровень протеина С в 1–3-й день болезни (при поступлении) в группе больных рожей нижних конечностей был ниже (81,9 ± 4,9%), чем у больных рожей лица (94,1 ± 6,0%) и достоверно ниже контрольных значений (100 ± 5%; р < 0,05) (табл. 1).

По мере угасания рожистого очага уровень протеина С постепенно восстанавливался в обеих группах.

У больных рожей нижних конечностей без хронической венозной недостаточности (ХВН; n = 28) уровень протеина С был 99,8 ± 4,7% в остром периоде болезни и увеличился до 140,0 ± 4,5% в стадии реконвалесценции (р < 0,001; рис. 1). При роже нижних конечностей с ХВН исходно низкий уровень протеина С (69,8 ± 8,1%) статистически значимо не менялся в периоде реконвалесценции (79,15 ± 4,0%; р = 0,21) и оставался рефрактерно-низким на фоне проводимых лечебных мероприятий.

Восстановление уровня протеина С до нормы наблюдалось на 3-й неделе болезни при роже лица (108,2 ± 5,1% при поступлении и 144,0 ± 4,6% при выписке; р1–4 < 0,001), на 4-й неделе – при роже нижних конечностей без ХВН (99,8 ± 4,7 и 140 ± 4,4% соответственно; р1–4 < 0,001) и отсутствовало у пациентов с рожей нижних конечностей и ХВН (69,8 ± 8,1 и 79,15 ± 4,07% соответственно; р1–4 = 0,21) (см. рис. 1).

На общем фоне эндотелиальной дисфункции уровень протеина С у отдельных больных значительно возрастал в периоде реконвалесценции (с 1-й по 4-ю точку исследования соответственно с 49,7 до 112%, прирост – 125%; с 48,9 до 110,7%, прирост – 126%; с 65,5 до 119,7%, прирост 83%), что заслуживает внимания как эффективный пример работы механизмов саморегуляции гомеостазаи (рис. 2, см. на вклейке).

Период реконвалесценции у больных рожей нижних конечностей без признаков ХВН (с положительной динамикой уровня протеина С) протекал более благоприятно, чем у больных рожей нижних конечностей с сопутствующей ХВН. Некоторые авторы [4, 13–15, 26] отмечают, что при ХВН увеличиваются сроки заживления очага рожистого воспаления и затягивается период реконвалесценции. Нам удалось доказать, что при нормальном уровне протеина С (100 ± 5%) шансы благоприятного течения рожи нижних конечностей достоверно выше (ОШ = 2,89, [0,15; 55]), чем при низком уровне протеина С и сопутствующей ХВН.

Оценивали также уровень другого, не менее значимого, естественного антикоагулянта – АТ III. Согласно литературным источникам [13, 25, 27– 29], тромбозы (инсульты, инфаркты) развиваются при снижении уровня АТ Ш до 80–90%. Дефицит АТ Ш развивается при клинических проявлениях ДВС и синдроме полиорганной недостаточности.

При роже нижних конечностей дефицит АТ Ш был более выраженым, чем при роже лица (см. табл. 1). Его исходные значения при роже нижних конечностей (87,6 ± 2,5%) были достоверно ниже, чем при роже лица (91,8 ± 2,5%) и по сравнению с контролем (p < 0,05) и не восстанавливались вплоть до выписки из стационара. Более выраженный дефицит АТ Ш у больных рожей нижних конечностей способен объяснить более высокую частоту геморрагических форм заболевания, чем при роже лица (78 и 22% соответственно). Кроме того, АТ Ш (как и фибриноген, СРБ, орозомукоид) относится к острофазовым белкам. Ранее проведенные нами исследования показали, что уровень белков острой фазы воспаления был выше у больных рожей нижних конечностей в сравнении с рожей лица [6, 22].

Содержание α2-макроглобулина (α2-МГ) снизилось на 25%. Уровень α2-МГ (ингибитора различных протеаз, в том числе плазмина) был минимальным в конце 1-й недели болезни: 3,78 ± 0,16% при роже лица и 3,96 ± 0,16% при роже нижних конечностей.

β-гемолитический стрептококк синтезирует целый ряд факторов патогенности (стрептокиназу, гиалуронидазу, стрептодорназу), которые разрушают защитный уровень гепарансульфата в эндотелии, выстилающем сосудистую стенку, что приводит к повышению протромбогенных свойств эндотелия (с высвобождением fvW и снижением активности АТ III) [9, 10, 12, 16, 27]. Повышение уровня fvW в интервале от 187 до 220% на 1-й неделе болезни мы наблюдали у всех больных рожей, независимо от локализации очага. По мере угасания очага воспаления наблюдалась тенденция к снижению высоких значений fvW, однако полной нормализации исследуемого параметра не наступило (см. табл. 1).

Таким образом, анализ результатов определения маркеров гемостатической функции эндотелия у больных рожей указывает на скомпрометированность у них эндотелий-зависимой регуляции гемостаза как по антитромботическим (снижение уровней протеина С и АТ III), так и по адгезивным (высокий уровень fvW) характеристикам. Дефицит естественных антикоагулянтов был более выражен при роже нижних конечностей. Обнаруженная нами рефрактерность протеина С у больных рожей нижних конечностей с ХВН в динамике лечения является диагностическим маркером ХВН и может служить показанием для назначения им заместительной сосудистой терапии [30 – 35].

Известно, что естественные антикоагулянты организм использует для изоляции (отграничения) зоны инфекционного воспаления, и снижение их содержания «открывает ворота» для генерализации инфекционного воспаления [29 –31].

У обследованных нами больных рожей лица и нижних конечностей по показателям внешнего (протромбиновое время, протромбиновый индекс, МНО) и внутреннего (АЧТВ) путей свертывания, по степени дисфибриногенемии (тромбиновое время, функциональная активность фибриногена и содержание D-димера) были обнаружены следующие сдвиги (табл. 2):

  • активация каскада свертывания в остром периоде болезни [сокращение тромбинового времени при роже лица и нижних конечностей в 1–3-й день болезни по сравнению с контролем (p < 0,05)], что указывает на активные процессы тромбино- и фибринобразования в кровеносном русле;
  • активация внешнего пути свертывания [увеличение протромбинового времени при роже нижних конечностей по сравнению с контролем (p = 0,033), уменьшение протромбинового индекса и повышение МНО];
  • активация внутреннего пути свертывания [увеличение АЧТВ при поступлении и в периоде реконвалесценции при роже нижних конечностей. При роже лица исходное АЧТВ было сокращено по сравнении с контролем (p < 0,05) и увеличивалось к концу 1-й недели болезни (p = 0,025)];
  • дисфибриногенемия [сокращение тромбинового времени с активацией процесса полимеризации фибрина и появления в крови большого количества D-димеров (табл. 3)]. Уровень фибриногена был выше у больных рожей нижних конечностей по сравнению с больными рожей лица: 8,0 ± 2,3 г/л против 5,9 ± 1,8 в 1–6-й день болезни (р = 0,008) и 6,6 ± 2,4 г/л против 4,3 ± 1,0 на 7–15–й день (р < 0,0001). Фибриноген относится к группе белков острой фазы воспаления, в которую входят AT Ш, СРБ, пресепсином, прокальцитонином, ФНО-α и ИЛ-6 [28, 29, 33, 36, 37].

Следовательно, степень дисфибриногенемии, активация внешнего и внутреннего путей свертывания были более выражены при локализации рожистого очага на нижних конечностях. Пик гемокоагуляционных изменений регистрировали на 4–6-й день болезни (2-я точка исследования; см. табл. 3).

Исходный уровень фибриногена при роже нижних конечностей (7,7 ± 0,38 г/л) был на 18% выше, чем при роже лица (6,53 ± 0,49 г/л), тогда как содержание в плазме D-димера различалось более чем в 2 раза (399 ± 46 и 160,2 ± 41 нг/мл соответственно) и в 27 раз (!) превышало контрольные значения (14,5 ± 3,18 нг/мл; р < 0,001).

Документально подтвержденные различия по уровню D-димеров в крови позволяют сделать вывод о том, что процессы внутрисосудистого свертывания при роже нижних конечностей протекают интенсивнее, чем при роже лица, поскольку необходимым условием повышения уровня D-димеров в крови служит наличие сгустков полимеризованного фибрина, внутри которых происходит превращение плазминогена в плазмин [28, 32, 35].

Повышение уровня D-димера и снижение уровня α2-МГ также свидетельствуют о мощной локальной активации протеолитических ферментов (плазмина, матриксных металлопротеиназ, эластазы нейтрофилов), которые разрушают экстрацеллюлярный матрикс и индуцируют процесс образования эрозий, язв и некрозов в очаге инфекционного воспаления [11, 28–31].

Со 2-й недели болезни содержание белков острой фазы воспаления [фибриногена, СРБ, α1-антитрипсина (α1-АТ) и орозомукоида] снижалось по мере улучшения состояния больных (см. табл. 3).

Обнаруженная дисфибриногенемия, активация внешнего и внутреннего путей свертывания, как и повышение содержания белков острой фазы воспаления, подтверждают существование тесной связи между системным воспалительным ответом и нарушениями гемостаза с взаимным усилением [1–3, 25, 28, 30, 33, 38].

Риск развития тяжелых (эритематозно-буллезной, эритематозно-геморрагической, буллезно-геморрагической) форм рожи на нижних конечностях также был выше, чем на лице (ОШ = 4,9[1,5; 16]).

В нормальных условиях циркулирующие тромбоциты не взаимодействуют с внутренней поверхностью сосуда, покрытой тонким слоем гепарансульфата, придающим атромбогенные и антиадгезивные свойства эндотелию кровеносных сосудов. При повреждении сосудистой стенки в кровоток экспонируются компоненты субэндотелия, главным из которых является коллаген, а при участии fvW (взаимодействие с рецепторами тромбоцитов GP1b) и фибриногена (c рецепторами тромбоцитов GPIIb/Ша) процессы адгезии и агрегации кровяных пластинок значительно ускоряются [27, 28, 39–42].

В наших наблюдениях АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов была минимальной в 1–3-й день болезни при роже лица (41,7 ± 4,0%) и роже нижних конечностей (64,8 ± 3,9%; p < 0,05), что статистически значимо ниже функциональной активности тромбоцитов у здоровых лиц (76,0 ± 3,1%; p < 0,05). На 11–15-й день болезни наблюдалась тенденция к восстановлению функциональной активности тромбоцитов (71,7 ± 3,4% при роже нижних конечностей и 59,0 ± 3,2% при роже лица). В обеих группах количество тромбоцитов выросло: с 224 ± 10 х 109/л до 408 ± 21 х 109/л (p = 0,002) при роже нижних конечностей и с 234 ± 30 х 109/л до 317 ± 29 х 109/л (p = 0,04) при роже лица. Следовательно, количество и функциональная активность тромбоцитов восстанавливаются при роже к концу 2-й недели болезни.

В то же время исходно нормальное содержание эритроцитов при поступлении (1-я точка исследования) снизилось на 7–10-й день болезни (2-я и 3-я точки исследования). Количество клеток уменьшилось на 7% от первоначальных значений (с 4,7 х 1012/л до 4,39 х 1012/л) при роже лица и на 5% (с 4,6 х 1012/л до 4,37 х 1012/л) при роже нижних конечностей. Одновременно COЭ достигла максимальных значений: 53,7 ± 8,5 мм/ч при роже нижних конечностей и 26,3 ± 5,8 мм/ч при роже лица (р = 0,006).

Учитывая описанное нами ранее повышение уровней непрямого билирубина и ЛДГ в крови больных рожей, а также установленное в настоящем исследовании снижение уровня гаптоглобина (3,86 ± 0,26 г/л при роже лица и 3,79 ± 0,3 г/л при роже нижних конечностей; p < 0,05 по сравнению с контролем) становится очевидным развитие скрытого гемолиза [6, 40, 43]. Данный вывод подтверждается последующей динамикой гаптоглобина, который рикошетом увеличивается на 153% от первоначальных значений при роже лица и на 61% – при роже нижних конечностей (рис. 3).

Следовательно, внутрисосудистый (скрытый) гемолиз выступает одним из ведущих патогенетических механизмов развития ДВС-подобного синдрома, который описывают как клинически стертый (локальный) ДВС-синдром [4, 11, 12, 14, 44, 45]. В наших наблюдениях у 3 (5%) из 60 обследованных больных ДВС-подобный синдром перерос в клинически выраженную картину ДВС-синдрома [40, 43].

Мы изучили изменения реологических свойств эритроцитов: их эластичности (агрегация с ПС) и деформабельности (агрегация с LaCl3) при роже.

У здоровых лиц степень эластичности и деформабельности кровяных шариков была почти равнозначной: 62,0 ± 4,9% на ПС и 66,4 ± 4,2% на LaCl3.

При роже эластичность клеток уменьшалась в 2 раза (агрегация с ПС), а деформабельность (агрегация с LaCl3) увеличивалась на 37% (рис. 4, см. на вклейке).

Записывая агрегационные кривые на агрегометре LA 230 (НПО «БИОЛА», Россия) одновременно на 2 разных типах индукторов (LaCl3 и ПС), мы обнаружили, что размеры агрегатов были в 3,6 раза крупнее, а степень агрегации – в 7,8 раз выше в на LaCl3 в сравнении с ПС.

При добавлении LaCl3 эритроциты больных рожей быстрее (3–5 мин.) взаимодействовали друг с другом, образовывали хлопья и быстро оседающие на дно пробирки крупные, видимые невооруженным глазом конгломераты [6, 40, 43].

Изменение конформационных свойств мембраны эритроцитов, трансформацию клеток из вогнуто-дисковидной формы в шарообразную заметили и другие исследователи [4, 14, 45]. Наши эксперименты доказывают, что при добавлении LaCl3 к эритроцитам больных рожей нарушается цитоархитектоника мембран клеток, что приводит к быстрому склеиванию их друг с другом и образованию крупных конгломератов. Агрегация с LaCl3 помогает воспроизвести in vitro картину скрытого гемолиза и повышенную «ломкость» эритроцитов у больных рожей.

Механизм действия ПС иной. Индуктор не вызывает конформационной перестройки мембраны, а постепенно, по мере осаждения на поверхностной мембране эритроцита собственных белков, меняет ее заряд. По мере утраты мембраной отрицательного заряда (который препятствует склеиванию клеток друг с другом) эритроциты начинают осаждаться в виде монетных столбиков. Агрегаты на ПС выглядят более мелкими и нежными, а скорость агрегации в несколько раз меньше – от 10 мин. [6, 40, 43].

Обнаруженные различия эластичности и деформабельности эритроцитов сохранялись и в периоде реконвалесценции. Высокая «хрупкость» мембраны эритроцитов сохранялась до конца 2-й недели болезни, а низкая «пластичность» – вплоть до выписки из стационара

Следует добавить, что эритроциты в крови выполняют не только кислородно-транспортную функцию, но и являются мощным буфером системы гемостаза и вторым по значимости (после альбумина) барьером детоксикации. Пул эритроцитов используется организмом для дополнительного восполнения белкового дефицита в кровеносном русле [8, 19, 40, 41, 46]. Дисковидная форма позволяет эритроциту максимально эффективно выполнять свои многочисленные функции, поэтому восстановление эластичности эритроцитов является важным фактором при проведении соответствующих лечебных мероприятий.

Выводы

  1. Положение о том, что рожа нижних конечностей в 3,9 раза чаще, чем рожа лица, осложняется геморрагическими проявлениями, подтверждено лабораторными исследованиями.
  2. Результаты определения маркеров гемостатической функции эндотелия у больных рожей указывают на скомпрометированность эндотелий-зависимой регуляции гемостаза как по антитромботическим (снижение уровней протеина С и АТ III), так и по адгезивным (высокий уровень fvW) характеристикам.
  3. Повышение уровня D-димера и снижение α2-МГ указыват на мощную активацию протеолитических ферментов (плазмина, матриксных металлопротеиназ, эластазы нейтрофилов), что патогенетически связано с образованием булл, эрозий и изъязвлений в очаге рожистого воспаления.
  4. Низкий уровень протеина С, не меняющийся при проведении стандартных лечебных мероприятий, не только является лабораторным индикатором хронической венозной недостаточности при роже нижних конечностей, но и служит маркером развития ДВС-подобного синдрома.
  5. Документально подтвержденный дефицит протеина С может быть показанием для решения вопроса о проведении противотромботической терапии. Начатая в максимально ранние сроки заместительная терапия (протеином С) может способствовать отграничению зоны воспалительного очага и уменьшению выраженности местных протеолитических реакций.
  6. Обнаружены признаки внутрисосудистого (скрытого) гемолиза и нарушения реологических свойств эритроцитов: повышение деформабельности (агрегация с LaCl3) и снижение эластичности (агрегация с ПС). Нарушение эластичности эритроцитов является показанием для добавления к стандартной терапии рожи препаратов, повышающих пластичность эритроцитов и улучшающих реологические свойства крови (пентоксифиллин).
  7. Риск развития геморрагических нарушений при роже нижних конечностей выше, чем при роже лица (ОШ = 9,88 [2,81; 34,7]).


Literature



  1. Chen D., Dorling A. Critical roles for thrombin in acute and chronic inflammation. J. Throm. Haemost. 2009; 7(Suppl. 1): 122–126.

  2. Kile B.T. The role of the intrinsic apoptosis pathway in platelet life and death. J. Throm. Haemost. 2009; 7(Suppl. 1): 214–217.

  3. Castellino F.J., Ploplis V.A. The protein C pathway and pathologic processes. J. Throm. Haemost. 2009; 7(Suppl. 1): 140–145.

  4. Erovichenkov A.A. Kliniko-patogeneticheskoe znachenie narusheniy gemostaza i ih korrektsiya u bolnyih gemorragicheskoy rozhey [Clinical and pathogenetic significance of hemostasis disturbances and their correction in patients with hemorrhagic erysipelas]. Dr. Med. Diss. Moscow, 2003. (In Russ.)

  5. Potekaeva S.A., Erovichenkov A.A., Anokhina G.I., Kolaeva N.V. [Particularities of clinical course of erysipelas in the settings of metabolic syndrome ]. Infektsionnyie bolezni 2010; 8(1): 252–253. (In Russ.)

  6. Fokina E.G., Rosly I.M., Potekaeva S.A. [Laboratory evaluation of erysipelatous imflammation]. Epidemiologiya i infekcionnye bolezni. Aktualnye voprosy 2014; 1: 28–32. (In Russ.)

  7. Denis F., Martin C., Ploy M.C. Erysipelas: microbiological and pathogenic data. Ann. Dermatol. Venereol. 2001; 128: 317–326.

  8. Morozova S.V., Timurzieva A.B. [Professional view of the problem of external otitis]. iDoctor 2015; 3: 8–11. (In Russ.)

  9. Briko N.I. [Streptococcal (group A) infection: view of situation, existing at the beginning of the 21st century]. Vrach 2000; 8: 19–22. (In Russ.)

  10. Marzhokhova A.R. Pokazateli sindroma intoksikatsii u bolnyih rozhey. [Indices of intoxication syndrome in patients with erysipelas. Synopsis of PhD thesis]. Cand. Med. Diss. Nalchik, 2015. (In Russ.)

  11. Frolov A.P. Etiopatogeneticheskie osobennosti razvitiya nekroticheskoy formyi rozhi, ee prognozirovanie i printsipyi kompleksnogo lecheniya. [Etiopathgenetic particularities of the development of necrotic form of erysipelas, its prediction and principles of complex therapy]. Cand. Med. Diss. Irkutsk, 2003. (In Russ.)

  12. Mitrofanova M.Yu. Narusheniya gemostaza i funktsii endoteliya sosudov u bolnyih rozhey. [Disturbances of hemostasis and vascular endothelial function in patients with erysipelas]. Cand. Med. Diss. Moscow, 2010. (In Russ.)

  13. Fazylov V.Kh. Narushenie gemostaza i immuniteta pri formirovanii retsidivov rozhi, ih terapevticheskaya korrektsiya. [Disturbances of hemostasis and immunity during the formation of erysipelas recurrence, their therapeutic correction]. Dr. Med. Diss. St. Petersburg, 1996. (In Russ.)

  14. Ratnikova L.I., Dubovikova T.A. [Evaluation of the state of vascular platelet hemostasis in patients with hemorrhagic forms of erysipelas]. Zhurnal infectologii 2012; 4(1): 53–57. (In Russ.)

  15. Ziguidullina A.I., Fazylov V.Kh., Valeeva I.Kh. [State of lipids peroxidation in patients with hemorrhagic erysipelas]. VI Rossiyskiy s’ezd vrachey infektsionistov. St. Petersburg, 2003; 142. (In Russ.)

  16. Rebrova O.Yu. Statisticheskiy analiz meditsinskih dannyih. Primenenie prikladnyih programm STATISTICA [Statistical analysis of medical data. Use of application programs STATISTICA]. Moscow: Media Sphera, 2002. 114 p. (In Russ.)

  17. Sheremetiev Yu.A., Makin G.I., Suslov F.Yu. Sposob registratsii izmeneniya poverhnostnogo zaryada eritrotsitov (hloristyiy lantan).[A method for the registration of the changes of surface erythrocyte charge (lanthanum chloride)]. Patent RF № 2027188, 1995 (In Russ.)

  18. Fokina E.G., Rosly I.M. [Individual biochemical passport]. Vrach 2014; 6: 7–12. (In Russ.)

  19. Papachristodoulou D., Snape A., Elliott W.H., Elliott D.C. Biochemistry and Molecular Biology. 5th ed. Oxford, United Kingdom: Oxford university press, 2014. 592 p.

  20. Khasanov A.G., Shaybakov D.G. [The ways for increasing the effectiveness of antibacterial therapy in erysipelas]. Mejdunarodny zhurnal pricladnykh I fundamentalnykh issledovaniy (Medical Sciences) 2013; 5: 43–48 (In Russ.)

  21. Buyanov V.M., Alekseev A.A. Limfologiya endotoksikoza [Lymphology of endotoxicosis]. Moscow: Meditsina, 1990. 272 p. (In Russ.)

  22. Fokina E.G. [Some particularities of primary facial erysipelas in present-day settings]. Terapevtichesky arkhiv 2014; 11: 70–77. (In Russ.)

  23. Dahlback B. Resistance to activated protein C as risk factor for thrombosis: molecular mechanism, laboratory investigation and clinical managements. Semin Hematol. 1997; 34(3); 217–234.

  24. Egorova V.V., Titova M.I., Demidova V.S. [Modern methodological aspects of laboratory diagnosis of protein C system and the importance of its study in surgery]. Meditsinsky alfavit. Sovremennaya laboratoria 2013; 16(3): 12–17. (In Russ.)

  25. Bockeria L.A., Klimovich L.G., Potekhina A.V. [Mechanisms of coagulation inhibitors involvement into the development of inflammatory reaction and perspective trends of anticoagulation therapy]. Klinicheskaya fisiologiya krovoobraschenia 2004; 1: 46–55 (In Russ.)

  26. Erovichenkov A.A., Potekaeva S.A., Pak S.G., Bukholtz S.Yu. [Particularities of modern erysipelas clinic]. Materialyi mezhdunarodnogo Evro-Aziatskogo kongressa po infektsionnyim boleznyam. Vitebsk, 2008; 1: 138–139. (In Russ.)

  27. Pervushin Yu.V., Rogova S.Sh., Kovalevich N.I. Laboratornyie metodyi issledovaniya sistemyi gemostaza i diagnostika narusheniy gemokoagulyatsii. Uchebnoe posobie [Laboratory methods of studying the hemostasis system and the diagnosis of hemocogaulation disturbances. Manual]. Stavropol–Moscow, 2009. 60 p. (In Russ.)

  28. Samsonova N.N., Klimovich L.G., Rogalskaya E.A. [Pathogenesis of postoperative coagulopathy]. Klinicheskaya fisiologiya krovoobraschenia 2014; 4: 17–24 (In Russ.)

  29. Esmon C.T., Taylor F.B. [Inflammation and coagulation: Linked processes potential regulated through a common pathway mediated by protein C]. Thromb. Haemost. 1991; 66: 160–165.

  30. Esmon C.T. Role of coagulation inhibitors in inflammation. Thromb. Haemost. 2001; 86: 51–56.

  31. Coughlin S.R. Protease-activated receptors in vascular biology. Thromb. Haemost. 2001; 86: 298–307.

  32. Bernard G.R., Vincent J.L. Efficacy and safety of recombinant human activated pritein C for severe sepsis. N. Engl. J. Med. 2001; 344: 699–709.

  33. Samsonova N.N., Rybka M.M., Lobacheva G.V., Klimovich L.G., Kozar E.F., Schegolkova T.S., Rogalskaya E.A. [Study of the effectiveness and the safety of Coagil-VII-Eptacog alpha (activated) in patients with bleeding disorders operated under extracorporeal circulation]. Tromboz, guemostas i reologiya 2012; 51(3): 52–56. (In Russ.)

  34. Klimovich L.G., Kozar E.F., Kraynichenko T.V. [Anti-inflammatory and anticoagulation effects of recombinant activated protein C in complex intensive therapy of sepsis in neonates and infants after heart surgery]. 3-ya Vserossiyskaya konferentsiya «Klinicheskaya gemostaziologiya i gemoreologiya v serdechno-sosudistoy hirurgii». Moscow, 2007; 101. (In Russ.)

  35. Bockeria L.A., Lobacheva G.V., Kharkin A.V., Ochakovskaya E.Yu., Samsonova N.N., Klimovich L.G. [First experience with the use of recombinant activated protein C in complex intensive therapy of sepsis in neonates and infants after cardiac surgery]. Detskie bolezni serdza i sosudov 2006; 35: 60–64. (In Russ.)

  36. Sridharan P., Chamberlain R. S. The efficacy of procalcitonin as a biomarker in the management of sepsis: slaying dragons or tilting at windmills? Surg. Infect. (Larchmt) 2013; 14(6): 489–511.

  37. Velkov V.V. [Presepsin – early and highly effective sepsis marker]. Meditsinsky alfavit. Sovremennaya laboratoriуa 2014; 22(4): 42–48. (In Russ.)

  38. Bokarev I.N., Kozlova T.V., Popova L.V. [Laboratory diagnosis of hemocoagulation system]. Tromby, krovotochivost i bolezni sosudov 2007; 7: 53–56. (In Russ.)

  39. Vavilova T.V. Gemostaziologiya v klinicheskoy praktike. Posobie dlya vrachey. [Hemostasiology in clinical practice. Textbook for physicians]. St. Petersburg: Publishing house of St. Petersburg Pavlov State Medical University, 2005. 92 p. (In Russ.)

  40. Fokina E.G., Rosly I.M. [Laboratory evaluation of erysipelas]. Epidemiologiya i infekcionnye bolezni. Aktualnye voprosy 2014; 1: 28–32. (In Russ.)

  41. Schiffman F.J. Patofiziologiya krovi [Pathophysiology of blood]. Moscow: BINOM, 2007. 446 p. (In Russ.)

  42. Bouriachkovskaya L.I. Geterogennost trombotsitov cheloveka i zhivotnyih. Svyaz morfologicheskih osobennostey s funktsionalnyim sostoyaniem. [Heterogenicity of human and animal platelets Relation between morphological particularities and functional state]. Dr. Biol. Diss. Moscow, 2007. (In Russ.)

  43. Fokina E.G. [Mechanisms of adaptation in diphtheria and erysipelas. Round Table]. Epidemiologiy i infekcionnye bolezni. Aktualnye voprosy 2014; 3: 53–57. (In Russ.)

  44. Maleev V.V., Poliakova A.M., Kravchenko A.V. Narusheniya gemostaza pri infektsionnyih zabolevaniyah [Hemostasis disturbances in infectious diseases]. Moscow: DeNovo, 2005. 160 p. (In Russ.)

  45. Sadovskaya G.V. Kliniko-patogeneticheskoe znachenie narusheniy morfo-funktsionalnogo sostoyaniya eritrotsitov u bolnyih rozhey [Clinical and pathogenetical significance of morphofunctional erythrocyte disturbances in erysipelas]. Cand. Med. Diss. Moscow, 2002. (In Russ.)

  46. Rosly I.M., Shuliak Yu.A. Prakticheskaya biohimiya [Practical biochemistry]. Moscow: Borgues, 2004. 166 p. (In Russ.)


About the Autors


For correspondence: Elena G. Fokina, e-fokina@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа