Адаптационные механизмы на уровне обмена веществ при инфекционном заболевании реализуются через адекватный термогенез и глюконеогенез и своевременную утилизацию продуктов распада из организма человека, в первую очередь – из кровеносного русла.

Сопутствующая соматическая патология препятствует полноценной реализации гуморальных механизмов адаптации, что приводит к затяжному течению и рецидивам заболевания. Онто- и филогенетически сформировавшиеся адаптационные механизмы запускаются при любом инфекционном процессе и реализуются через изменение нагрузки на ферментные системы, обеспечивающие постоянство ключевых гомеостатических параметров (уровень белка, альбумина, глюкозы, холестерина, мочевины и креатинина) в крови, постоянство кислотно-щелочного равновесия и поддержание требуемого уровня биоэнергетики и температуры тела (термогенез).

Разработанная более 30 лет назад российским физиологом Б.И. Кузником концепция «ферментативного гомеостаза» подтвердила свою жизнеспособность и с открытием феномена апоптоза. Согласно данной концепции, организм поддерживает состояние гомеостаза за счет количественного изменения циркулирующих в крови ферментов (включая комплекс необходимых для них коферментов и субстратов) под надзором нервной, эндокринной и иммунной систем [1]. Согласно современным представлениям, ферментативный гомеостаз также обеспечивает межсистемное взаимодействие всех клеток и тканей организма [1–4]. Изучение механизма апоптоза заставило пересмотреть представления 70-х годов прошлого века о повышенном уровне цитолитических кардио- и гепатоспецифичных ферментов в крови, в частности роли трансаминаз АСТ и АЛТ [5–8].

Метаболические сдвиги разной глубины и направленности обеспечивают каждой инфекции индивидуальное биохимическое лицо. Наши исследования позволяют утверждать, что адаптивная ферментемия (синоним: ферментативный гомеостаз) невозможна без скоординированной работы белков системы свертывания и фибринолиза, которые на первом этапе помогают отграничить зону воспаления за счет локального микротромбирования, а далее утилизировать – путем активации фибринолиза – скопившиеся в кровеносном русле продукты воспаления и денатурации. Адаптивная ферментемия неразрывно связана с работой свертывающей и фибринолитической систем, которые содружественно реализуются в одном и том же месте (кровеносное русло), причем некоторые макромолекулы одновременно работают как факторы гемостаза (фибриноген, α2-макроглобулин, гепарин), так и как биохимические ферменты или субстраты. Из вышеизложенного логически следует, что исследование биохимических сдвигов в крови целесообразно проводить с синхронным изучением состояния плазменного, клеточного и сосудистого звеньев гемостаза [9, 10].

Материалы и методы

Обследованы 35 пациентов (16 мужчин и 19 женщин) в возрасте от 34 до 65 лет с диагнозом «рожа нижних конечностей 2-й степени тяжести». У 7 больных диагностирована эритематозная форма заболевания, у 3 – эритематозно-буллезная, у 11 – эритематозно-геморрагическая, у 14 – буллезно-геморрагическая; в 50% случаев – первичная. Среди фоновых заболеваний у 88% пациентов обнаружен микоз гладкой кожи стоп и онихомикоз, у 5 пациентов – сахарный диабет 2-го типа в стадии субкомпенсации и у 11 человек – ожирение 2-й и 3–4-й степени. Исследование ключевых биохимических показателей, общего анализа крови, состояния сосудистой стенки и клеточного звена гемостаза проводили в начале заболевания (1–4-й день болезни) и в периоде реконвалесценции (8–12-й и 14–21-й дни болезни). Пациенты находились на стационарном лечении в Инфекционной клинической больнице № 2 Департамента здравоохранения города Москвы. Средний срок пребывания пациентов с диагнозом «рожа нижних конечностей» в стационаре составил 10 сут.

Для статистической обработки полученных данных использована программа PASW Statistics 18.

Результаты и обсуждение

Эритроциты крови являются мощной кислород-транспортной системой крови (для обеспечения функции переноса О2 достаточно 20% пула эритроцитов), а также универсальным барьером детоксикации.

Благодаря отрицательному заряду мембраны, создаваемому карбоксильными группами сиаловой (нейраминовой) кислоты, у здоровых людей отсутствует спонтанная агрегация эритроцитов. По данным разных авторов, расчетное значение заряда эритроцита, необходимое для обеспечения его «независимости» при соприкосновении с другими эритроцитами в кровотоке, составляет около 22 000 элементарных зарядов [6].

Потеря мембраной эритроцита отрицательного заряда (путем удаления сиаловых кислот с поверхности клеток ферментами бактериального происхождения, в частности нейраминидазой β-гемолитического стрептококка – β-ГС) приводит к развитию сладж-синдрома, ранним лабораторным признаком которого служит увеличенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ). У обследованных пациентов мы наблюдали высокие (от 40 до 120 мм/час) значения СОЭ, характерные для рожи нижних конечностей. Высокий уровень СОЭ сразу выделял данную инфекцию среди других патологий.

Лабораторными признаками гемолиза в остром периоде болезни были: высокий риск развития гемолиза в образцах крови, взятой для биохимического исследования (при неосторожном обращении с пробирками и встряхивании образцов), внешний вид (розово-красный цвет) сыворотки крови, а также уменьшение числа эритроцитов в крови с 5 до 3,5 млн (х1012 /л) и умеренное (до 350 МЕ/л) повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), богато представленной в эритроцитах.

При детальном анализе высоких значений ЛДГ четкая закономерность – чем выше СОЭ, тем меньше пул эритроцитов и выше (411, 470, 486, 525, 541 МЕ/л) активность фермента ЛДГ – установлена только у 5 из 35 обследованных (табл. 1).

Следовательно, объяснить характер повышения активности ЛДГ фактом гемолиза – прямого разрушения эритроцитов при роже – можно только в 14,3% случаев. При незначительном снижении СОЭ число эритроцитов крови в обследованной группе пациентов не менялось.

Инфекционный процесс – это всегда взаимодействие макро- и микроорганизма. Нейраминидаза β-ГС, лишая поверхность эритроцита отрицательного заряда, изменяет его морфологические свойства и функциональные способности. Клинические проявления этого процесса – множественные кожные геморрагии в очаге рожистого воспаления – мы наблюдали в 71,4% случаев. У 25 из 35 пациентов диагностированы эритематозно-геморрагическая и буллезно-геморрагическая формы рожи. Изменение агрегационной активности эритроцитов и признаки поражения сосудистой стенки были у 100% больных.

Название возбудителя – β-гемолитический стре­п­тококк – указывает на основной вектор его патогенности, который определяет характер патофизиологических взаимодействий микро- и макроорганизма в процессе развития рожистого воспаления. Наряду с нейраминидазой β-ГС синтезирует ряд других факторов патогенности: стрептокиназу, гиалуронидазу, амилазу, стрептодорназу, С-5а-пептидазу, никотинамидаденин-динуклеотидазу (НАД-азу) и др. [12, 13].

И если «нейраминидазный» эффект β-ГС реализуется на уровне мембраны эритроцита, то действие НАД-азы направлено на сердце всей биоэнергетики человека. НАД-аза обладает способностью разрушать коферменты всех окислительно-восстановительных ферментов, угнетать процессы тканевого дыхания и снижать метаболический (Ox-Redox) потенциал всего организма. Вырабатывая НАД-азу, стрептококк нарушает биоэнергетику в целом и блокирует процессы нормального окисления белков, жиров и углеводов в организме больного человека.

Как известно, ЛДГ – фермент со стабильно высокой и устойчивой активностью в пределах 250 МЕ/л, который участвует в поддержании рН крови. ЛДГ богато представлена в эритроцитах. НАД-аза разрушает кофермент ЛДГ1–5, что позволяет объяснить природу низкой активности фермента ЛДГ (интервал от 110 до 195 МЕ/л) на фоне явных признаков гемолиза при рожистом воспалении.

В динамике наблюдения на 8–12-й день заболевания, при достаточном (!) орошении тканей кислородом, содержание эритроцитов в крови продолжает снижаться, нарастает СОЭ и увеличивается средний объем эритроцитов (табл. 2). Снижается устойчивость кровяных шариков к гемолизу, о чем сообщают и другие авторы [13, 14]. Часть эритроцитов приобретает шарообразную форму вместо дисковидной. Мембрана эритроцитов становится легко уязвимой для агрессивных воздействий. В условиях in vitro при добавлении трехвалентного хлористого лантана к взвеси трехкратно отмытых в физиологическом растворе эритроцитов агрегация клеток происходила быстрее, чем в норме, и превышала значения в контрольной группе в среднем на 10% в начале заболевания (1–4-й день), на 17% – на 8–12-й день болезни и на 21% – на 14–21-й день (период ранней реконвалесценции).

Как известно, механизм агрегации, индуцированной хлористым лантаном, основан на образовании мостиков между отрицательными зарядами карбоксильных групп сиаловой кислоты на мембране эритроцитов и положительными зарядами трехвалентного LaCl3 [6]. Действие индуктора приводит к конформационной перестройке эритроцитов: они утрачивают дисковидную форму, превращаются в стоматоциты и легко агрегируют друг с другом, образуя крупные конгломераты. Размеры агрегатов, образованные введением другого индуктора – 0,1% раствора протамина сульфата (лекарственный препарат белковой природы из натурального сырья – лососевых рыб, вызывает агрегацию эритроцитов по мере абсорбирования на эритроцитах белковых комплексов с постепенной нейтрализацией осажденными белками отрицательного заряда мембраны) были значительно меньше. Как видно на рис.1 (см. на вклейке), степень агрегации на LaCl3 составила 35%, средний радиус агрегатов – 8,98 усл. ед. При сравнении агрегации, индуцированной протамина сульфатом, степень агрегации составила 4,5%, средний радиус агрегатов – 2,48 усл. ед. (при синхронной записи агрегации на двухканальном агрегометре BIOLA 230LA).

Следовательно, при рожистом воспалении мембрана эритроцитов утрачивает свою эластичность и легко теряет воду. При неблагоприятных условиях клетки быстро склеиваются, разрушаются, образуют агрегаты и тем самым способствуют микротромбированию сосудов.

Описываемые изменения функциональных свойств эритроцитов происходят при одновременном угнетении метаболических процессов, улавливаемых в динамике исследований биохимических показателей.

Блокирование макроэнергетики сопровождается торможением окисления ключевого субстрата метаболизма – глюкозы. Среднее значение глюкозы в группе обследованных нарастает с 6 ммоль/л на входе до 7 ммоль/л в динамике наблюдения (см. табл. 2).

У больных рожей в начале заболевания (на 1–4-й день болезни) снижен как белковый потенциал (68, 7 г/л при нижней границе нормы белка 75 г/л), так и белок-синтетическая функция печени (среднее значение альбумина по группе составляет 35,5 г/л на 1–4-й день болезни и 32,6 г/л – на 8–12-й день). Уровень альбумина не дотягивает до оптимального соотношения общего белка и альбумина в сыворотке крови.

Интересно, что повышенный уровень общего креатинина также может косвенно подтверждать факт метаболической «невостребованности» его как субстрата для синтеза макроэргических соединений (АТФ, АДФ).

Следовательно, при роже патогенные факторы микроорганизма (НАД-аза) подавляют биоэнергетику макроорганизма и формируют условия для торможения трансмембранных потоков, для работы которых (ферментные системы перекачки ионов, молекул и жидкости) нужны достаточные ресурсы макроэргических соединений.

Это вывод подтверждается обнаруживаемым снижением активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в остром периоде болезни до 40–60 МЕ/л (среднее значение в группе – 78,6 МЕ/л при нормальной активности ЩФ у взрослых 100 МЕ/л) в биохимических анализах у всех больных. Так как физиологический смысл работы мембранного фермента ЩФ – регуляция фонда фосфат-активированных метаболитов (глюкоза-6-фосфат, глицерофосфат), то низкий уровень ЩФ служит биохимическим индикатором ухудшения всех трансмембранных переносов и токов жидкости: лимфотока, кровотока, внутритканевого транспорта ионов натрия, калия и прочих. Нами установлено, что наименьшие (> 40 МЕ/л) значения ЩФ встречаются у больных с максимально выраженным отеком пораженной конечности и наличием сопутствующей хронической лимфовенозной недостаточности. В качестве подтверждения приведем несколько примеров, которые показывают, что при роже нижних конечностей уровень ЩФ в начале заболевания (1–4-й день) достоверно ниже, чем его значения в периоде реконвалесценции (8–12-й день болезни).

Пациент А., 36 лет. Эритематозно-буллезная рожа правой голени 3-й степени тяжести, первичная. Поступил на 2-й день болезни. Уровень ЩФ – 54 МЕ/л (54% нормы) на 3-й день болезни. ЩФ регулирует интенсивность лимфотока, кровотока: при максимальном отеке значения ее минимальные.

В периоде ранней реконвалесценции отмечено значительное уменьшение отека пораженной конечности на фоне восстановления активности фермента ЩФ. Уровень ЩФ на 11-й день болезни – 136 МЕ/л (252% от исходного значения), на 12-й день – 141 МЕ/л (262% от исходного значения (рис. 2 – 4, см. на вклейке).

Пациентка Г., 75 лет. Эритематозно-геморра­гическая рожа левой нижней конечности 2-й степени тяжести, первичная. Сопутствующий онихомикоз (рис. 5, см. на вклейке). Умеренный отек пораженной конечности. Уровень ЩФ на 2-й день болезни – 77 МЕ/л (77% от нормы), на 9-й день – 409 МЕ/л (531% от исходного значения) и на 13-й день – 275 МЕ/л (357% от исходного значения).

Пациент К., 40 лет. Эритематозно-геморрагическая рожа левой нижней конечности 2-й степени тяжести, повторная (рис. 6, см. на вклейке). Уровень ЩФ в начале заболевания (на 3-й день болезни) – 38 МЕ/л.

Кроме вышеизложенного, низкая активность ЩФ – регулятора не только трансмембранных потоков, но и фонда фосфат-активированных метаболитов – может служить дополнительным фактором нестабильности эритроцитарной мембраны (по результатам агрегационных тестов с хлористым лантаном и протамина сульфатом).

Нарушение сосудисто-тканевой проницаемости при роже подтверждается трехкратным повышением фактора Виллебранда (fW) – специфического маркера повреждения эндотелия кровеносных сосудов (см. табл. 2). Среднее значение fW по группе составило 192%, разброс колебаний был от 165 до 220% (при норме 61,1±4,2%). Уровень fW оставался достоверно высоким за весь период наблюдений.

Условно «нормальные» значения АСТ (среднее – 29,6 МЕ/л) на фоне гипертермии от 39 до 40 оС усугубляют картину выявляемых нарушений при рожистом воспалении. Торможение кислородтранспортной функции эритроцитов в сочетании с гипопротеинемией и гипоальбуминемией – ключевые факторы, мешающие больному организму запустить механизм «очистительного» термогенеза. Известно, что своевременная активация термогенеза помогает освободить кровеносное русло от чужеродных субстратов и продуктов воспаления, что приводит к быстрому устранению явлений токсикоза и клиническому улучшению [2, 5]. По нашим наблюдениям, суммарная «инертность» трансаминаз (среднее значение суммы АСТ и АЛТ в начале заболевания – 58,8 МЕ/л, в динамике – 60,2 МЕ/л) может служить лабораторным признаком затяжного течения инфекционного процесса.

Наличие у β-ГС уникального фактора патогенности – НАД-азы – помогает найти ответ на главную загадку рожистого воспаления: почему при гипертермии 40 оС и выраженной интоксикации (озноб, головная боль, рвота, быстро прогрессирующий отек пораженной конечности, бурное развитие клинической картины заболевания за 1–3 дня) уровень АСТ, отвечающей за интенсивность биоэнергетики, столь «низкий», парадоксально нехарактерный для острой фазы любого другого инфекционного заболевания?

Мы предполагаем участие в данных условиях иных (отличных от термогенеза) адаптационных механизмов. Вероятно, бурное развитие локального отека нижней конечности имеет компенсаторно-защитный смысл, направленный на максимальную изоляцию пораженной конечности от остального тела, чтобы а) предотвратить генерализацию инфекции, б) запустить локальные пути санации инфекционного очага.