Role of pharmacogenetic studies in improving approaches to tuberculosis therapy


Gurova Ya.V., Mordyk A.V., Puzyreva L.V.

Omsk State Medical Academy, Ministry of Health of Russia
The review shows the role of genetic markers of predilection for a certain (good or poor) tuberculosis therapy outcome. Pharmacogenetics studies relationships between differences in genes and the way a medication is converted and it acts in the body. When prescribing a drug, it is necessary to take into account the features of a patient’s genome. Genomic variations may cause a change in gene expression, processing of gene products or impairment of protein functional activity. The authors describe the role of gene polymorphisms at the stages of biotransformation as predictors when evaluating the efficiency and safety of anti-TB therapy.

Назначая лекарство, необходимо учитывать особенности генома пациента. Сегодня такой подход к назначению и приему лекарств распространяется лишь на ограниченный круг препаратов, но не исключено, что в обозримом будущем генетическое тестирование станет привычным инст­рументом в работе врача любой специальности [1–3]. Фармакогенетика появилась в середине XX века на стыке двух наук – фармакологии и медицинской генетики. Уже тогда было отмечено, что люди могут обладать разной чувствительностью к лекарствам. У одного пациента какое-то определенное лекарство вызывает сильную побочную реакцию, а у другого – нет. Сегодня с учетом знаний о генах человека можно определить индивидуальную чувствительность к лекарству и назначить адекватную дозу [3, 4]. Геном человека – это непрерывная последовательность нуклеотидов. Большую часть вариабельности генома определяет замена одного нуклеотида на другой. Таких замен – миллионы. Но общая длина нуклеотидной последовательности у всех людей практически одинакова. В геноме есть участки, в которых изменения встречаются чаще, и такие, в которых это происходит довольно редко. Последние научные данные говорят о том, что только генов, кодирующих белки, в геноме человека более 20 000. Функции большей части этих генов достаточно хорошо изучены [5–7].

Фармакогенетика работает с генами. Определение понятия «ген» до сих пор вызывает некоторые разночтения, но суть такова: это некая функциональная единица в последовательности ДНК. Часто гены кодируют какой-то белок. Особенно значимо для фармакогенетики то, что всё больше появляется информации об индивидуальных различиях в генах [1, 3, 8]. Существование в популяции различных аллельных вариантов одного и того же гена называют генетическим полиморфизмом, а гены, для которых известен множественный аллелизм, – полиморфными маркёрами [1, 9, 10].

Однонуклеотидные полиморфизмы определяют различия между людьми в определенных генах. Существуют аллели одного гена, и генотип человека формируется из комбинации аллелей, полученных от матери и отца (каждый человек является гомозиготным или гетерозиготным по данному признаку) [5, 7]. Геномные вариации могут быть причиной изменения экспрессии генов, процессинга генных продуктов (белков) или по­вреждения функциональной активности белков [2]. Чтобы выявить общие генетические факторы, которые влияют на течение болезней или ответ на лекарства, выполняются исследования определенных ассоциаций на базе всего генома (genome wide association study — GWAS) в больших популяциях (1500 человек и более) [2, 11, 12].

Фармакогенетика занимается обнаружением связи между различиями в генах и тем, как лекарство преобразуется, действует в организме. Таким образом мы получаем инструмент, позволяющий в дальнейшем спрогнозировать эффект от приема лекарства для людей с тем или иным вариантом гена [1]. Знания о генетической основе метаболизма лекарственных препаратов позволяют делать этот выбор осознанным и оправданным [7, 13].

Для некоторых лекарств существуют различные пути метаболизма. Поэтому если из-за мутации в каком-то гене один путь «закрыт», лекарство метаболизируется другим путем. Возможно, менее эффективно, но это происходит. Поэтому для определения чувствительности к лекарству необходима комплексная оценка, которая учитывает все пути метаболизма. Тестирование одного гена в ряде случаев не показывает истинной картины метаболизма препарата, и надо назначать комплексное фармакогенетическое тестирование [8, 11].

В последние годы все большее внимание клиницистов привлекает возможность персонифицированного подхода к лечению заболеваний, основанного на генетических особенностях человека, а в области лечения туберкулеза интенсивно изучаются генетически детерминированные факторы организма человека, которые определяют предрасположенность к благоприятному или неблагоприятному исходу противотуберкулезной терапии [14–16].

Однако на сегодняшний день не изучены реакции метаболизма противотуберкулезных препаратов (ПТП) под влиянием генов-кандидатов, не установлена связь между полиморфизмом генов и формированием лекарственной устойчивости при проведении интенсивной фазы и фазы продолжения лечения, не разработаны фармакогенетические тесты для подбора ПТП и их доз. Терапия туберкулеза, как правило, комплексная: одновременно применяется много препаратов, а риск нежелательных побочных эффектов от их использования высок [13, 17]. При помощи фармакогенетических тестов можно снизить или предотвратить развитие побочных реакций [18].

Туберкулез – инфекционное заболевание, характеризующееся сложной полиморфной клинической картиной и поражением различных органов и тканей [19–22]. Данное заболевание представляет собой серьезную медико-социальную проблему, поскольку поражает лиц молодого, трудоспособного возраста, приводит к ранней инвалидизации, развитию угрожающих жизни осложнений [23–28].

Туберкулез – многофакторное заболевание, которое развивается как результат сложного взаимодействия между Mycobacterium tuberculosis, организмом человека и факторами внешней среды [14, 29, 30]. На сегодняшний день накоплен обширный фактический материал в области иммунологии заболевания, установлена главенствующая роль в сопротивляемости инфекции Т-клеточного иммунитета [15, 25].

С появлением лекарственно-устойчивого туберкулеза интенсивно исследуется геном микобактерий с целью выяснения причин устойчивости [21, 31]. Имеются данные о влиянии факторов внешней среды на развитие туберкулеза (неблагоприятные экологические и социальные условия, экзогенные и эндогенные интоксикации, наличие сопутст­вующих заболеваний и др.) [32, 33]. Семейные и близнецовые исследования указывают на наличие генетической предрасположенности к этому заболеванию [34–36].

Известно, что при воспалении и инфекции происходит изменение уровня активности цитохрома Р450. Этот эффект опосредован цитокинами, которые угнетают транскрипцию генов и накопление мРНК различных изоформ цитохрома Р450 в клетках [7, 11]. Такая реакция взаимодействия иммунной системы и системы метаболизма ксенобиотиков на внедрение инфекционного агента обеспечивает защиту от последствий возможной неконтролируемой активации потенциально опасной для организма ферментативной системы и снижает риск развития оксидативного стресса [37]. В связи с этим представляется важным изучение полиморфизма генов системы метаболизма ксенобиотиков в отношении туберкулезной инфекции.

Спектр изоформ определяет соотношение метаболических путей биотрансформации ксенобиотиков и спектр образуемых метаболитов. В результате генетически обусловленного полиморфизма этих ферментов может возникать дефицит, либо значительная активность отдельных изоформ, что определяет риск развития заболевания [11]. Знания о физиологической функции ферментов метаболизма ксенобиотиков, свидетельствующие о четкой и скоординированной работе I и II фаз биотрансформации, позволяют предположить, что наиболее важная информация об их роли в патогенезе заболеваний будет получена при анализе носителей определенных сочетаний генотипов [2, 3].

Основным органом, участвующим в метаболизме лекарств, является печень, где обозначены самые высокие по сравнению с другими органами концентрации ферментов метаболизма и наибольшее разнообразие экспрессируемых форм [1, 36]. Полиморфизм генов метаболизма ксенобиотиков в настоящее время активно изучается в связи с индивидуальной чувствительностью к лекарственной терапии и, особенно, с проявлением многообразных побочных реакций, связанных с лечением [9].

Эффективность терапии туберкулеза зависит как от индивидуальных особенностей метаболизма лекарств, так и от взаимоотношения антимикобактериальных препаратов с системой цитохромов Р450. Обнаружено, что геном M. tuberculosis содержит гены, кодирующие 20 различных цитохромов Р450, в том числе ферментов, являющихся мишенью для противогрибковых препаратов [5, 7, 29, 38]. Кроме того, опубликованные данные об угнетении метаболизирующей функции печени за счет снижения содержания цитохромов Р450 в этом органе при бактериальной и вирусной инфекции через цитокин-опосредованные механизмы позволяют предполагать изменение фармакодинамики, а соответственно и токсичности лекарственных препаратов [1, 39].

Во всех странах получило признание комбинированное применение химиопрепаратов, позволяющее добиться бактерицидного эффекта и предот­вратить развитие лекарственной устойчивости в процессе лечения. Принцип комбинированного применения нескольких химиопрепаратов известен давно: еще в 1955 г. он был внедрен в практику химиотерапии как метод предупреждения лекарственной устойчивости M. tuberculosis [34]. Актуальность лекарственных поражений печени во фтизиатрии обусловлена необходимостью полихимиотерапии, что создает высокую медикаментозную нагрузку на организм больного. В большей степени ее испытывает печень, осуществляя метаболизм ПТП и патогенетических средств [13, 40, 41].

Метаболизм лекарственных препаратов и эффекты их дальнейшего пребывания в организме в большой степени зависят от генетического полиморфизма ферментов системы биотрансформации. На сегодня известно, что человек имеет 59 активных генов семейства цитохрома Р450, и 6 из них кодируют важные для лекарственного метаболизма ферменты [3, 8]. Как отмечалось ранее, для ферментов биотрансформации характерна способность к метаболизму большого количества субстратов, из-за того что ферменты I и II фаз биотрансформации перекрываются в своей субстратной специфичности. Однако для многих форм цитохрома Р450 выделены специфические лекарства, используемые для фармакокинетических оценок [8, 9].

Цитохром Р450 (CYP) представляет собой группу ферментов, осуществляющих метаболизм лекарственных средств (ЛС) и других ксенобиотиков, а также участвующих в синтезе стероидных гормонов, холестерина, жёлчных кислот, простаноидов (тромбоксана А2, простациклина I2). Цитохром Р450 является гемопротеином. В восстановленной форме он связывает монооксид углерода с образованием комплекса с максимальным поглощением света при длине волны 450 нм. В геме цитохрома Р450 железо связано с атомами азота четырёх лигандов (с образованием порфиринового кольца), а также атомом азота гистидина и атомом серы цистеина, входящими в состав полипептидной цепи белковой части цитохрома Р450 [1, 7].

Наибольшее количество цитохрома Р450 обнаружено в гепатоцитах. Его изоферменты найдены также в кишечнике, почках, лёгких, надпочечниках, головном мозге, коже, плаценте, миокарде. Важнейшее свойство цитохрома Р450 – участие в биотрансформации практически всех известных химических соединений, при этом основной реакцией является гидроксилирование (включение одного атома кислорода в субстрат, а второго – в воду, поэтому эти ферменты называют моноокигеназами) [2, 11].

Цитохром Р450 имеет множество изоформ, изоферментов. Ферменты I и II фаз метаболизма ЛС характеризуются генетическим полиморфизмом, а также способностью к индукции и ингибированию под действием ЛС [6, 11].

Изучали генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р450 2D6 (CYP2D6), который участвует в метаболизме нейролептиков, антидепрессантов, β-адреноблокаторов, циклосерина и других ЛС. С генетически обусловленной разной степенью активности этого изофермента связаны различия в выраженности эффектов (как желательных, так и побочных) ЛС [9]. У «медленных» метаболизаторов по CYP2D6 чаще развиваются побочные эффекты препаратов, метаболизируемых им. Вследствие повышения концентрации метопролола в крови чаще развивается бронхо­спазм (исчезает кардиоселективность), кодеина – ослабляется анальгетическое действие (уменьшается образование морфина из-за замедления О-деметилирования кодеина), имипрамина – повышается вероятность развития артериальной гипотензии, седативного действия, тремора, кардиотоксичности (происходит накопление в крови активных метаболитов дезипрамина и нортриптилина, метаболизируемых путем 4-гидроксилирования до неактивных метаболитов с участием CYP2D6). Поэтому «медленным» метаболизаторам по CYP2D6 для предупреждения нежелательных лекарственных реакций и интоксикации, как правило, следует назначать меньшие дозы ЛС-субстратов этого изофермента [2, 11].

Однако если при участии CYP2D6 образуются активные метаболиты, у «медленных» метаболизаторов по CYP2D6 нежелательные лекарственные реакции возникают реже (например, при длительном применении прокаинамида), реже развивается волчаночноподобный синдром (уменьшение образования N-гидроксипрокаинамида, предположительно ответственного за это побочное действие) [4, 11].

«Медленные» метаболизаторы по CYP2D6 являются носителями мутантных аллелей гена этого изофермента. В результате мутаций возможно прекращение синтеза изофермента или синтез дефект­ного изофермента со сниженной активностью. 95% «медленных» метаболизаторов по CYP2D6 – носители трёх мутантных аллелей: CYP2D6*3A, CYP2D6MA, CYP2D6*5. Эти мутации наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Отмечено, что у «медленных» метаболизаторов по CYP2D6 повышена вероятность развития рака лёгких, что предположительно связано с нарушением метаболизма никотина.

«Быстрые» метаболизаторы – носители мутантного аллеля, представляющего собой дубликацию гена цитохрома 2D6. Мутации также наследуются по аутосомно-рецессивному типу. У «быстрых» метаболизаторов по CYP2D6 при применении препаратов-субстратов этого изофермента, отмечено снижение их терапевтической эффективности, поэтому их следует назначать в дозах, превышающих средние терапевтические [1, 6].

Изучали также генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р450 2С9 (CYP2C9), который участвует в метаболизме многих нестероидных противовоспалительных препаратов, фенитоина, пероральных гипогликемических средств (производных сульфонилмочевины), варфарина, изониазида, ПАСК и других ЛС. При применении препаратов-субстратов CYP2C9 у «медленных» метаболизаторов снижен клиренс этих ЛС, соответственно у них чаще отмечают нежелательные лекарственные реакции (например, гипогликемию при применении толбутамида и глипизида, кровоизлияния при приеме варфарина), поэтому ЛС, особенно с малой терапевтической широтой, им следует назначать в более низких дозах [5, 9].

Исследовали генетический полиморфизм CYP2C19, который участвует в метаболизме имипрамина, диазепама, барбитуратов, вальпроевой кислоты, клопидогрела, противомалярийных препаратов, изониазида, рифампицина. «Медленные» метаболизаторы по CYP2C19 являются носителями более 10 мутантных аллелей. Применение у этих лиц ЛС-субстратов CYP2C19, приводит к более частому возникновению нежелательных лекарственных реакций (особенно при применении препаратов с малой терапевтической широтой) или резкому снижению эффективности [3, 11].

Генетическим фактором резистентности к клопидогрелу является полиморфизм гена CYP2C19. Показано, что носители низкофункционального аллеля CYP2C19 (гетерозиготы – пациенты с генотипом CYP2C19*1/*2 и гомозиготы – пациенты с генотипом CYP2C19*2/*2) образуют меньшее количество активного метаболита клопидогрела, что приводит к его более слабому антиагрегантному действию, и имеют более высокий риск сердечно-сосудистых осложнений.

Частота генотипов по CYP2C19, соответствующих «медленным» метаболизаторам (генотипы CYP2C19*1/*2 и CYP2C19*2/*2), в российской популяции составляет 11,4%, что сопоставимо с европейскими этническими группами [43]. Однако у российских пациентов генотипы CYP2C19, связанные с медленным метаболизмом, могут встречаться с частотой до 27,3% [42]. Аллель CYP2C19*3, носительство которого также ассоциировано с угнетением образования активного метаболита клопидогрела, в российской популяции встречается менее чем в 1% случаев [43].

Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р450 2Е1 (CYP2Е1) проявляется в 3 вариантах: CYP2E1 1053 C > T, CYP2E1 7632 T > A; CYP2E1 9896 C > G [8]. CYP2E1 составляет около 7% всех изоферментов цитохрома Р450. Субстраты CYP2E1 – некоторые ЛС (изониазид), а также другие ксенобиотики, этанол, нитрозамины, «небольшие» ароматические углеводороды типа бензола и анилина, алифатические хлоруглеводороды. CYP2E1 катализирует превращение дапсона в гидроксиламиндапсон, N1- и N7-деметилирование кофеина, дегалогенизацию хлорфторуглеводородов и средств для ингаляционного наркоза (галотан) и некоторые другие реакции. CYP2E1 вместе с CYP1A2 катализирует важную реакцию превращения парацетамола (ацетаминофена) в N-ацетилбензохинонимин, обладающий мощным гепатотоксическим действием [8, 11].

Ген GSTP1 в большей степени экспрессируется в респираторном тракте. Возможно, что для гомозигот гена GSTP1 характерна высокая каталитическая активность по отношению к ряду соединений, являющихся факторами риска развития туберкулеза (например, продукты табачного дыма), которая способствует их быстрому метаболизму и дальнейшему выведению, снижая таким образом риск развития заболевания [3].

N-ацетилтрансфераза катализирует реакцию ацетилирования ряда ЛС, в том числе изониазида, сульфаниламидов, прокаинамида, гидралазина, других ПТП. Выделено 2 изофермента N-ацетилтрансферазы: N-ацетилтрансфераза 1 (NAT1) и N-ацетилтрансфераза 2 (NAT2). NAT1 ацетилирует небольшое количество ариламинов и не обладает генетическим полиморфизмом. Основной фермент ацетилирования – NAT2 [7, 26].

В 1960 г. были выявлены «медленные» и «быстрые» ацетиляторы изониазида: у первых период полураспада (Т1/2) изониазида равен 3 ч, у вторых – 1,5 ч. В связи с более медленной биотрансформацией препарата у «медленных» ацетиляторов чаще развиваются полиневриты, связанные с торможением изониазидом превращения пиридоксина в активный кофермент дипиридоксальфосфат, необходимый для синтеза миелина. Индивидуальная скорость ацетилирования существенно не влияет на режимы дозирования изониазида при ежедневном приёме, но может уменьшить эффективность терапии при перерывах в его применении. «Медленные» ацетиляторы – гомозиготы по медленной аллели NAT2, а «быстрые» – гомо- либо гетерозиготы по быстрой аллели NAT2 [8, 11, 42].

Полиморфизм ацетилирования характерен и для гидралазина, сульфаниламидов и многих других ЛС. Применение прокаинамида и гидралазина у «медленных» ацетиляторов чаще приводит к поражению печени [5].

Считают, что фенотип быстрого ацетилирования более распространен среди светлоглазых и светловолосых людей. Известно около 15 мутантных аллелей гена NAT2, все эти мутации наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Тип ацетилирования определяют методами фено- и генотипирования NAT2. В качестве маркерных субстратов ацетилирования широко используют дапсон и сульфадимезин. При этом отношение концентраций моноацетилдапсона и дапсона в плазме крови через 6 ч после введения препарата менее 0,35 характерно для «медленных», а более 0,35 – для «быстрых» ацетиляторов. Если в качест­ве маркерного субстрата используют сульфадимезин, содержание его менее 25% принятой дозы в плазме через 6 ч и менее 70% – в моче, собранной через 5–6 ч после введения, свидетельствует о фенотипе медленного ацетилирования [1, 42].

Гликопротеин Р представляет собой белок-пе­ре­носчик, локализованный на мембране клеток кишечника и участвующий в выведении из них в просвет кишечника некоторых ЛС (например, дигоксина, верапамила, дилтиазема, ингибиторов протеазы ВИЧ, колхицина, циклоспорина, рифампицина, изониазида). Идентифицировано несколько мутаций в гене гликопротеина Р, приводящих к изменению фармакокинетики ЛС [2, 8].

Наиболее распространённый мутантный аллель гена гликопротеина Р – замена в нуклеотидной последовательности цитидилового нуклеотида на тимидиловый в положении 34 и 35, что приводит к синтезу гликопротеина Р со сниженной активностью. У гомозигот по этой мутации создаются высокие концентрации дигоксина в плазме крови, и, следовательно, чаще развиваются нежелательные лекарственные реакции на препарат. Мутацию наследуют по аутосомно-рецессивному типу. Распространённость гомозигот по этой мутации в европейской популяции высока (24%). Внедрение в клиническую практику генотипирования гликопротеина Р позволит повысить эффективность и безопасность терапии ЛС-субстратами гликопротеина Р [4, 11].

Фармакогенетика – это именно то направление генетической науки, которое готово к внедрению в медицинскую практику. На сегодняшний день хорошо изучены механизмы действия ЛС, и это дает возможность создавать грамотные алгоритмы лечения больных [11]. Также хорошо изучены гены, приводящие к различным нарушениям. Медикам необходимо дать в руки инструмент в виде совершенных систем тестов, позволяющих быстро проводить качественную диагностику. Методы генотипирования позволяют прогнозировать фармакологический ответ на применение ЛС и, следовательно, повысить эффективность и безопасность его применения, так как при выявлении соответствующего аллельного варианта необходима коррекция режима дозирования препарата, пути введения или его замена [3]. В настоящее время в развитых странах разрабатывают и внедряют генетические микрочипы, позволяющие выявлять одновременно целые серии мутант­ных аллелей, ответственных за изменение фармакологического ответа. Разработка и внедрение подобных методов – основная задача фармакогеномики [9]. Выявление вариантов полиморфизма генов на этапах биотрансформации как предикторов при оценке эффективности и безопасности проведения противотуберкулезной терапии позволит значительно повысить ее эффективность.


Literature



  1. Баранов В.С. Молекулярная медицина: молекулярная диагностика, превентивная медицина и генная терапия. Молекулярная биология 2000; 34(4): 684–695.

  2. Бочков Н.П. Клиническая генетика М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004. 480 с.

  3. Тарантул В.З. Геном человека. Энциклопедия, написанная четырьмя буквами. М.: Языки славянской культуры, 2003. 396 с.

  4. Баранов В.С. Программа «Геном человека» как научная основа профилактической медицины. Вестн. РАМН 2000; 10: 27–37.

  5. Баранов В.С. Генетический паспорт – основа индивидуальной и предиктивной медицины. СПб: Н-Л, 2009. 528 с.

  6. Карягина А.С., Народицкий Б.С., Апт А.С., Гинцбург А.Л. Геномика и генная инженерия: рациональные подходы для разработки новых средств борьбы с туберкулезом. Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 2004; 4: 94–101.

  7. Кучер А.Н., Бабушкина Н.П., Брагина Е.Ю. Изменчивость полиморфных вариантов генов интерлейкинов и их рецепторов у представителей четырех этнических групп Сибирского региона. Медицинская генетика 2009; 10: 43–52.

  8. Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм лекарственных средств: научные основы персонализированной медицины. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 218 с.

  9. Пузырев В.П., Фрейдин М.Б., Кучер А.Н. Генетическое разнообразие народонаселения и болезни человека. Томск: Печатная мануфактура, 2007. 320 с.

  10. Bartram U., Speer C.P. The role of transforming growth factor beta in lung development and diseases. Chest 2004; 125(2): 754–765.

  11. Ридли М. Геном: автобиография вида в 23 главах. М.: Эксмо, 2008. 432 с.

  12. Murray M. Determinants of cluster distribution in the molecular epidemiology of tuberculosis. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2002; 99(3): 1538–1543.

  13. Мордык А.В. Частота и патогенез неблагоприятных побочных реакций на противотуберкулезные препараты. Вестник современной клинической медицины 2010; 1(3): 13–21.

  14. Блум Б.Р. Туберкулез. Патогенез, защита, контроль. М.: Медицина, 2002. 696 с.

  15. Имангулова М.М. Карунас A.C., Хуснутдинова Э.К. Молекулярно-генетические аспекты туберкулеза легких. Медицинская генетика 2004; 11(4): 505–511.

  16. Marth G.T., Korf I., Yandell M.D., Raymond T.Y., Zhijie G., Hamideh Z., Stitziel N.O., LaDeana H., Kwok P.-Y., Warren R. Gish A general approach to single-nucleotide polymorphism discovery. Nature genetics 1999; 23: 452–456.

  17. Воронкова О.В., Уразова О.И., Новицкий В.В., Стрелис А.К. Иммунопатология туберкулеза легких. Томск: Издательство ТГУ, 2007. 194 с.

  18. Ерохин В.В., Корнилова З.Х., Алексеева Л.П. Особенности выявления, клинических проявлений и лечения туберкулёза у больных ВИЧ-инфекцией. Проблемы туберкулеза и болезней легких 2005;10: 20–27.

  19. Инсанов А.Б. Туберкулез: руководство для врачей и студентов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 704 с.

  20. Мишин В.Ю. Химиотерапия туберкулеза легких. Пульмонология 2008; 3: 5–14.

  21. Мордык А.В., Пузырева Л.В., Аксютина Л.П. Современные международные и национальные концепции борьбы с туберкулезом. Дальневосточный журнал инфекционной патологии 2013; 22(22): 92–97.

  22. Электронный научный журнал

  23. Медников Б.Л. Лекарственная устойчивость Mycobacterium tuberculosis. Пульмонология 2005; 20: 5–8.

  24. Рудко А.А., Фрейдин М.Б., Пузырев В.П. Наследственная подверженность туберкулезу. Молекулярная медицина 2011; 3: 3–10.

  25. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2011; 32(23): 2999–3054.

  26. Иванов В.П., Полоников А.В. Полиморфизм гена NAT2 при инфекционно-аллергической бронхиальной астме и его связь с возрастом манифестации и степенью тяжести заболевания. Медицинская генетика 2004; 10(3): 480–484.

  27. Карачунский М.А. Молекулярная эпидемиология туберкулеза. Проблемы туберкулеза и болезней легких 2007; 4: 3–6.

  28. Selvaruj P., Sriram U., Mathan K.S., Reetha A.M., Narayanan P.R. Tumour necrosis factor alpha (-238 and -308) and beta gene polymorphisms in pulmonary tuberculosis: haplotype analysis with HLA-A, B and DR genes. Tuberculosis 2001; 81(5): 335–341.

  29. Симбирцев A.C., Громова А.Ю., Рыдловская А.В. Роль полиморфизма генов цитокинов в регуляции воспаления и иммунитета. Медицинский академический журнал 2006; 6(1): 144–149.

  30. Relling M.V., Klein T.E. CPIC: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium of the Pharmacogenomics Research Network. Clin. Pharmacol. Ther. 2011; 89(3): 464–467.

  31. Rudnev S.G., Selitskaya R.P., Boldyreva M.N. On the relative risk concept and TB morbidity in Russia:linking population genetics and epidemiological studies. Russ. J. Numer. Anal. Math. Modelling 2009; 24(4): 377–384.

  32. Гончарова И.А., Фрейдин М.Б., Рудко А.А., Гончарова И.А., Фрейдин М.Б., Рудко А.А., Напалкова О.В., Колоколова О.В., Ондар Э.А., Дунаева Л.Е., Белобородова Э.И., Пузырев В.П. Геномные основы подверженности к инфекционным заболеваниям. Информационный вестник ВОГиС. 2006; 10(3): 540–552.

  33. Ribero-Rodriges R., Co T.R., Johnson J.L., Riberio F., Palaci M., Sa R.T., Maciel E.L., Lima F.E.P., Dettoni V., Toosi Z., Boom W.H., Dietze R., Ellner J., Hirsch C.S. Sputum cytokine levels in patients with pulmonary tuberculosis as early markers of mycobacterial clearance. Media Imflamm. 2005; 9(4): 818–823.

  34. Лихошвай Е.Ю., Курепина Н.Е., Синсаймер Д., Беликов С.И., Крэйсвирт Б.Н. Анализ хромосомных делеций TBD1, RD6 и PKS15/1 клинических штаммов Mycobacterium tuberculosis. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология 2006; 3: 30–35.

  35. Lin Y., Zhang M., Hoffman F.M., Gong J., Barnes P.F. Absence of a prominent Th2 cytokine response in human tuberculosis. Infect. Immun. 1996; 64(4): 135–146.

  36. Sugawara,I., Udagawa T., Yamada H. Rat neutrophils prevent the development of tuberculosis. Infect. Immun. 2004; 72(3): 1804–1806.

  37. Наследникова И.О., Уразова О.И., Новицкий В.В. Полиморфизм генов IL-2 и IL-4 при инфильтративном туберкулезе легких. Иммунология 2009; 2: 88–91.

  38. Venter J.C., Adams M.D., Myers E.W. The sequence of the human genome. Science 2001; 291: 1304–1351.

  39. Ogawa E., Ruan J., Connett J.E., Anthonisen N.R., Pare P.D., Sandford A.J. Transforming growth factor-beta 1 polymorphisms, airway responsiveness and lung function decline in smokers. Respir. Mеd. 2007; 101(5): 938–943.

  40. Ридер Г.Л. Эпидемиологические основы борьбы с туберкулезом. Пер. с англ. М.: Весь Мир, 2001. 192 с.

  41. Bream J.H., Carrington M., O’Toole S., Dean M., Gerrard B., Shin H.D. Polymorphisms of the human IFNG gene noncoding regions. Immunogenetics 2000; 51: 50–58.

  42. Комаров А.Л., Панченко Е.П., Донников А.Е., Шахматова О.О., Джалилова Г.В., Илющенко Т.А. Факторы, определяющие клиническую эффективность клопидогрела и прогноз у больных со стабильной формой ишемической болезни сердца. Кардиология 2011; 12: 8–18.

  43. Bellamy R. Susceptibility to mycobacterial infections: the importance of host genetics. Genes and Immunity 2003; 4: 4–11.


About the Autors


For correspondence:
Mordyk Anna Vladimirovna, MD; Associate Professor; Head, Department of Phthisiology and Phthisiosurgery, Omsk State Medical Academy, Ministry of Health of Russia
Address: 12, Lenin St., Omsk 644043
Telephone: +7(3812) 40-45-15
E-mail: amordik@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа