Успехи, достигнутые в борьбе с инфекционными болезнями в ХХ веке, привели к тому, что еще относительно недавно казалось, будто эпидемиология в значительной мере решила все основные задачи, стоящие перед ней, и приближается к своей изначально объявленной исторической цели – ликвидации инфекционных болезней. Однако в настоящее время указанная эйфория прошла, и вместо нее пришло осознанное понимание того, что инфекционные болезни не только не утратили своей актуальности, но все еще представляют реальную угрозу для здоровья человека (человечества).

По мнению многих исследователей, ведущими причинами возникновения «новых» инфекций,
роста заболеваемости, изменения характера течения известных болезней являются влияние антропогенных факторов, изменение образа жизни человека, внедрение в повседневную жизнь новых технологий [1]. В этой связи следует отметить, что все названные выше факторы риска, как и многие
другие здесь не названные, полностью укладываются в активно формирующуюся в последние годы парадигму под условным названием «глобализация – инфекционные болезни». Н.И. Брико и В.И. Покровский [2] считают, что глобализация меняет существо эпидемического процесса, влияет на все его составные элементы, в ряде случаев существенно ускоряя появление и распространение инфекционных болезней, что является наиболее характерной особенностью настоящего времени.

Исходя из существующих реалий, эпидемиологический прогноз на первую половину ХХI века не очень благоприятен. В любое время и в любом месте может начаться эпидемия или вспышка, возбудителями которой являются различные инфекционные патогены: новые (emerging diseases), возвратившиеся (re-emerging diseases) и переместившиеся на новые территории [2]. Вызов, брошенный человечеству инфекционными болезнями, позволил Совету Безопасности ООН еще в 2000 г. декларировать, что инфекционные заболевания переросли из проблемы здравоохранения в глобальную политическую проблему.

Таким образом, инфекционные болезни с их эпидемическим потенциалом способны к глобальному распространению, отличаются непредсказуемостью, а эффективный контроль за ними возможен лишь в планетарном масштабе, при комплексном подходе и политической воле государств, что и отметили в своих сообщениях крупнейшие специалисты нашей страны в области инфектологии [1, 2].

Однако в таком случае становится очевидным, что на сегодняшний день традиционные эпидемиологические подходы для оценки состояния здоровья нуждаются в расширении сферы своего
влияния и соответственно в переходе на качественно новый (более высокий) уровень обобщений. Это связано с тем, что в настоящее время эпидемиология инфекционных, как, впрочем, и неинфекционных, заболеваний решает свои задачи преимущественно на «точечном» уровне (населенный пункт, район, регион, редко страна) и за относительно небольшие отрезки времени
на этих же «точечных» территориях. Глобальное же распространение инфекционной патологии,
как и контроль за ней в планетарном масштабе, требует со своей стороны перехода на новый, более
высокий уровень – уровень глобальных эпидемиологических подходов (оценок) при организации надзора за инфекционной патологией. Только в таком случае может быть дан долгосрочный прогноз развития инфекционных болезней на организменном и популяционном уровнях.

Целью настоящего сообщения является демонстрация методов молекулярной биологии для оценки глобального движения отдельных видов инфекционной патологии. Из большого количества эпидемиологически значимых клинических форм инфекционных заболеваний одной из наиболее
приоритетных, на наш взгляд, является туберкулезная инфекция, что объясняется целым рядом
эпидемиологических, клинических и политических причин. Туберкулез является классическим
примером возвращающейся социально значимой инфекции, и рост заболеваемости туберкулезом
имеет место практически для всех стран мира, а смертность от него соответствует более 80% смертей от всех инфекционных и паразитарных болезней, вместе взятых.

В этой связи отметим, что важнейшим этиологическим агентом настоящей пандемии является генетически близкая группа штаммов M. tuberculosis, получившая название «пекинского» семейства
(Beijing) [3]. Повышенный интерес к стремительному распространению в мире этого генотипа связан
с тем, что указанный вариант микобактерий туберкулеза (МБТ) существенно отличается от других
его семейств рядом специфических «патогенных» свойств, что нашло свое выражение в крайне неблагоприятных клинико-эпидемиологических проявлениях заболевания, к которым следует отнести
высокий уровень лекарственной устойчивости, диссеминацию и генерализацию туберкулезного процесса, увеличение частоты внелегочных форм заболевания, повышенную способность к репликации в макрофагах человека и многие другие «агрессивные» свойства. Подробное представление данных о клинико-эпидемиологических характеристиках этого генотипа приведено в нашей предыдущей обзорной статье [4].

Анализ существующей мировой литературы показал, что генотип «пекин» возник на территории северного Китая более 2000 лет назад [5] и впоследствии распространился на близлежащие азиатские страны (Япония, Южная Корея, Вьетнам, Тибет), где его доля в структуре всех генотипов превышает 70% [6–9].

Вторым большим регионом циркуляции «пекинского» семейства являются страны бывшего СССР, где его доля среди всех генетических разновидностей туберкулеза составляет около 50% [10–17].

В остальных странах указанный генотип встречается значительно реже и, как правило, не превышает 10% среди туберкулезных штаммов [6]. Таким образом (повторимся еще раз), в настоящее время имеет место весьма необычный феномен, заключающийся в том, что в России, как и в странах бывшего СССР, «пекинское» семейство штаммов туберкулеза значимо преобладает среди всех регистрируемых изолятов, что существенно отличает эти территории от большинства соседних европейских стран. Тем не менее достоверных данных о путях и механизмах заноса генотипа «пекин» на территорию постсоветского пространства нет. Единственная модель, объясняющая распространение данного семейства в России, основана на идее его «транзита» из Китая войсками Чингиcхана на рубеже ХII–
ХIII веков с дальнейшим расползанием по территории Руси [18]. Однако исторические, географические и эпидемиологические реалии вступают в противоречие с выдвинутым предположением.

Это в свою очередь и послужило нам основанием переосмыслить эти материалы и сформулировать
эпидемиологическую гипотезу, адекватно описывающую глобальное движение заболеваемости туберкулезом от региона Юго-Восточной Азии до территории стран постсоветского пространства. Маркером динамики этого процесса явились генотипы «пекинского» семейства МБТ.

В связи с тем что ранее эта эпидемиологическая гипотеза уже нашла свое подробное отражение
в нашей предыдущей публикации [19], в данном сообщении представим лишь ее краткое изложение.
В период образования СССР и охлаждения политических отношений с Китаем остались не у дел десятки тысяч русскоязычных жителей этой азиатской страны, занятых на строительстве и обслуживании КВЖД (Китайско-Восточная железная дорога). Их возвращение на Родину совпало по времени с периодом массовых репрессий в СССР. Помещенные в систему исправительно-трудовых лагерей, они привели к широкому распространению туберкулезных штаммов «пекинского» семейства вначале среди заключенных ГУЛАГа (Главное управление лагерей) и в последующем – из лагерей по всей территории СССР.

Предложенная эпидемиологическая гипотеза была основана на исторических фактах и традиционном (описательном) эпидемиологическом анализе и не была подкреплена доказательной базой. Для логического завершения этой проблемы нами был использован метод молекулярного моделирования эволюционных событий, основанный на сопоставлении хронологического и пространственного распределения доминирующих эпидемически значимых генотипов МБТ.

Для решения поставленной задачи из мировой онлайн базы данных SITVIT были выбраны сполиготипы штаммов M. tuberculosis [20], на основе которых программой SpolTools [21] строится консенсусная сеть связанных между собой деревьев – сполигодерево (spoligoforest) [22].

Основными параметрами оценки, характеризующими сполигодерево, являются количество узлов (кластеров), а также (и это основное) их размер и количество предков [23]. Размер каждого узла соответствует числу соответствующих изолятов, а указатели между узлами отражают эволюционные взаимосвязи между сполиготипами в направлении от предков к потомкам. Наличие связей между узлами означает наличие конечного числа мутационных шагов между генотипами, позволяющих программе SpolTools вычислить виртуального предка, и наоборот, отсутствие связей говорит о значительных генетических различиях между генотипами.

Взаимоотношение узлов и предков позволяет выделить эпидемически значимые варианты сполиготипов, которые характеризуются большим размером кластера, но (в отличие от так называемых древних штаммов) с минимальным числом потомков [23]. Этот вариант сполиготипов способен распространяться в популяции людей быстрее естественного процесса накопления мутаций, что
характерно для «древних» штаммов. Для контроля правильности выбора эпидемически значимых генотипов была использована специальная статистическая программа [22], а их принадлежность к семействам МБТ осуществлялась с помощью базы сполиготипов SpolDB4 в соответствии с их номерами (ST) [24].

В процессе анализа было выбрано 3935 генотипов, содержащих 906 уникальных вариантов из 9 стран
(Россия, Латвия, Эстония, Польша, Финляндия, Италия, Португалии, Вьетнам, Япония).

К группе опытных стран отнесены Россия, Эстония и Латвия, которые долгое время входили в состав СССР и демонстрировали при этом высокий процент обнаружения «пекинского» генотипа. Кроме того, обе прибалтийские республики и в более отдаленном прошлом достаточно продолжительное время входили в состав Российской империи: Эстония с 1721 по 1918 г., Латвия в составе Курляндской губернии с 1796 по 1920 г.

Для сравнительной оценки были выделены три группы контрольных стран. Основные контрольные страны (Польша, Финляндия) были отобраны по историко-географической общности с опытными странами. Финляндия граничит с Россией и Эстонией и находилась в составе Российской империи с 1809 по 1917 г. Практически в тот же период времени (1815–1915 гг.) часть Польши, так называемое Царство Польское с населением 2,7 млн человек, также являлась частью империи. Тем не менее обе эти страны никогда не входили в состав СССР. Выбор второй группы контрольных стран (Италия и Португалия) имел относительно условный характер и был основан на принадлежности к европейскому континенту, а также на отсутствии общих границ и сколько-нибудь выраженных миграционных потоков населения между ними и опытными странами. Третья группа контрольных стран (Вьетнам и Япония) относится к региону с документально доказанным преобладанием «пекинского» генотипа МБТ в их общей структуре.

Итоговые значения результатов эпидемиологического анализа сведены в таблице, в которой представлены все эпидемически значимые генотипы на рассматриваемых территориях.

Таблица. Эпидемически значимые генотипы МБТ исследуемых стран.

Как видно из представленных данных, на территории Европы генотип «пекин» имеет эпидемическое значение только для стран – бывших участников СССР (Россия, Эстония, Латвия). Финляндия и Польша, несмотря на географическую и историческую близость к России, имеют свои профили эпидемических штаммов, и генотип «пекин» среди них не представлен. Аналогичная закономерность имеет место и для других европейских стран, отнесенных нами к условной группе контроля (Италия с Португалией). В странах, эндемичных для генотипа «пекин» (Япония и Вьетнам), как и ожидалось, он является эпиде-
мически значимым.

Проведенное моделирование процессов генотипообразования штаммов M. tuberculosis свидетельствует о наличии единого источника генотипа «пекин» (ST1) для России и других стран постсоветского пространства, входящих в недавнем историческом прошлом в состав одного государс-
тва. При этом распространение (доминирование) «пекинского» семейства МБТ на этой территории
носило практически одномоментный («эксплозивный») характер и пришлось на середину ХХ
века. Об этом свидетельствуют выраженная «экспансия» одного генотипа возбудителя туберкулеза (в нашем случае его «пекинский» вариант) на территории этих государств и весьма незначительные его показатели на территории соседних, в том числе граничащих с ним, стран.

Почему же генотип «пекин» способствовал развитию эпидемии туберкулеза в нашей стране только в ХХ веке, а до начала минувшего столетия не был известен? И почему структура генотипов МБТ на постсоветском пространстве столь разительно отличается от стран-соседей? На эти основополагающие вопросы можно ответить следующим образом. В первой половине ХХ столетия на территории России имел место политический катаклизм, вовлекший в дальнейшем в свою орбиту и ряд других стран, с образованием в итоге единой общности (СССР). Этот политический процесс послужил становлению относительно безвредного генотипа «пекин» в то, что обладает способностью активизировать развитие эпидемического процесса и в конечном счете эпидемии туберкулезной инфекции на 1/6 части суши нашей планеты. Основным условием для становления и распространения этой негативной эпидемиологической ситуации явилась система ГУЛАГа, охватившая всю территорию страны.

Таким образом, пенитенциарная система СССР (дитя политической системы этой страны) является важнейшим компонентом в процессе как формирования эпидемических штаммов, так и соответственно глобального эпидемического распространения туберкулеза, основным этиологическим фактором которого является генотип «пекин». Полученные данные позволяют отнести этот институт государства (при соответствующей политической системе страны) к основному фактору риска глобального
распространения заболеваемости туберкулезом в отличие от социально-экономических условий
гражданского общества и процессов миграции населения.

Косвенным подтверждением выдвинутых нами положений являются также следующие данные. Становление неблагоприятной эпидемиологической ситуации, связанной с M. tuberculosis complex,
приходится практически на современный период. Использование статистической обработки генетических данных позволило установить, что постоянное увеличение численности микроорганизмов, составляющих M. tuberculosis complex, патогенных для человека, началось всего около 180 лет назад, причем у «пекинского» генотипа эти показатели демонстрировали 500-кратное увеличение численности микробной популяции [25]. Таким образом, эпидемия современного туберкулеза началась относительно недавно и, возможно, связана с изменившимся образом жизни современного человечества (начавшаяся капитализация общества и связанные ней процессы урбанизации, индустриализации и в итоге глобализации), о чем достаточно подробно говорилось в начале настоящего сообщения.

Следующий качественный скачок в развитии пандемии туберкулеза приходится как раз на первую половину ХХ века и связан с его заносом из стран Юго-Восточной Азии в страны бывших участников СССР, а в дальнейшем с широким распространением в них «пекинского» семейства МБТ.

И здесь следует отметить, что мы не знаем, какие события смогут в ближайшей или отдаленной
перспективе способствовать следующему скачку в глобальном распространении туберкулеза.
Однако, учитывая достаточно незначительный исторический период времени, за который произошло доминирование «пекинского» генотипа МБТ на территории стран постсоветского пространства, наличие выраженных «агрессивных» свойств, отличающих его от других генетических семейств, а также усиливающиеся процессы глобализации, можно прогнозировать дальнейшую экспансию этого генетического семейства МБТ и на другие территории.

В качестве иллюстрации высказанного положения можно сослаться на исследования [26], в которых показано, что в Европе генотип «пекин» составляет 50% всех мультирезистентных штаммов и основными источниками инфекции являются иммигранты из стран бывшего СССР. В Германии 80% больных с лекарственно-устойчивыми штаммами также относятся к указанной группе риска [27]. Эти данные позволяют судить о высоком эпидемическом потенциале «пекинского» семейства туберкулезных штаммов, направленном в первую очередь на максимально быстрое распространение в популяции людей.

Таким образом, использование в эпидемиологических исследованиях метода молекулярного моделирования эволюционных событий позволяет отслеживать исторические пути возникновения и распространения заболеваний инфекционной природы, что в свою очередь будет способствовать прогнозированию их движения в долгосрочной перспективе.