Impact of maternal virologic and immunologic parameters and mode of delivery on the outcome of perinatal contact in children born to HIV-positive mothers in the Volga Federal District in 2006–2011


Kuzovatova E.E.

Academician I. N. Blokhina Nizhny Novgorod Research Institute of Epidemiology and Microbiology, Russian Inspectorate for the Protection of Consumer Rights and Human Welfare, Nizhny Novgorod
Objective. To study the outcomes of perinatal HIV contact in children born to HIV-positive mothers in the Volga Federal District in 2006‑2011 and to characterize risk factors for infection in the child.
Subjects and methods. The influence of risk factors on the likelihood of virus transmission was studied in a retrospective cohort of children with perinatal HIV contact, by calculating odds ratio (OR) and 95 % confidence interval (CI).
Results. A high viral load (more than 1000 copies/ml) and lower CD4+ lymphocytes (less than 350 cells/µl) in maternal blood were shown to substantially increase the risk of HIV transmission by the moment of delivery. Cesarean section was ascertained to reduce the risk for infection in the child only with high and unknown viral loads.
Conclusions. The virologic and immunologic criteria for the high likelihood of a poor outcome of perinatal HIV contact are substantiated. A differential approach to choosing the mode of delivery is shown to be needed in HIV-infected women in view of the level of viremia. The results of the investigation contribute to improving measures to prevent perinatal HIV infection.

Предотвращение передачи ВИЧ от матери ребенку является одной из важнейших стратегических задач противодействия эпидемии. Выявление факторов, способствующих перинатальной передаче вируса, служит предметом научных исследований в нашей стране и за рубежом. К установленным факторам риска относятся: количество вируса, с которым контактирует ребенок; продолжительность периода контакта; факторы, облегчающие передачу ВИЧ от матери ребенку; свойства вируса и восприимчивость ребенка к инфекции. В настоящее время разработаны клинические подходы и основные организационные мероприятия, позволяющие устранить некоторые известные и предполагаемые факторы риска. В частности доказана эффективность вмешательств, снижающих вирусную нагрузку у матери или уменьшающих восприимчивость ребенка к инфекции (при профилактическом назначении антиретровирусных препаратов), а также сокращающих длительность контакта с вирусом (оперативное родоразрешение, а после родов — искусственное вскармливание). Результаты более ранних исследований [1, 2] показали, что чем выше концентрация вируса в крови матери, тем выше риск передачи ВИЧ ребенку; снижение количества CD4+-лимфоцитов у матери свидетельствует об увеличении риска перинатальной передачи ВИЧ, а родоразрешение ВИЧ-позитивной женщины путем планового кесарева сечения снижает риск передачи ВИЧ приблизительно в 2 раза.

На современном этапе актуальной задачей является разработка критериев прогноза неблагоприятных исходов для матери и ребенка и алгоритмов оказания специализированной помощи ВИЧ-позитивным беременным и их детям для достижения как можно более низкого уровня перинатальной передачи ВИЧ [3].

Материалы и методы

Проведено ретроспективное когортное исследование в группе детей с перинатальным контактом по ВИЧ, рожденных живыми в Приволжском федеральном округе (ПФО) в 2006–2010 гг. Наблюдение продолжалось до момента окончательной верификации ВИЧ-статуса. В исследование не включали детей, прибывших на территорию ПФО с установленным диагнозом. Число участников когорты составило 10 246.

Материалы получены из территориальных центров по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями ПФО. Специалистами Приволжского окружного центра по профилактике и борьбе со СПИД были разработаны информационно-аналитические опросные листы, содержащие сведения о путях инфицирования матери, сроках выявления у нее ВИЧ-инфекции и сроках постановки на учет в женской консультации, содержании CD4+-лимфоцитов и уровне виремии к моменту родов, проведении различных этапов перинатальной химиопрофилактики, способах родоразрешения. Данные об иммунном статусе матери были стратифицированы в соответствии с принятой в нашей стране классификацией степеней иммунодефицита. Стратификацию вирусной нагрузки в 2006–2008 гг. проводили по уровню виремии ≥ 105 и < 105 копий/мл, в 2009–2010 гг. — ≥ 103 и < 103 копий/мл. Были исследованы наличие и степень ассоциации различных факторов с исходами перинатального контакта ребенка по ВИЧ.

Отдельно рассмотрено влияние ключевых материнских факторов: вирусная нагрузка и иммунный статус, способ родоразрешения. Для детального анализа взаимосвязи этих факторов с риском рождения ВИЧ-инфицированного ребенка были собраны дополнительные сведения из административных территорий ПФО о детях, рожденных ВИЧ-позитивными матерями в 2009–2011 гг. В дополнительную когорту вошли 5313 детей с верифицированным ВИЧ-статусом.

В ходе анализа все дети были разделены на две группы: инфицированные в результате перинатального контакта (1-я группа), и не инфицированные ВИЧ (2-я группа). В соответствии с ВИЧ-статусом ребенка матери также были разделены на две группы.

Сила влияния изучаемых факторов на вероятность перинатальной передачи ВИЧ была исследована путем вычисления отношения шансов (ОШ) и 95 % доверительного интервала (ДИ).

Результаты и обсуждение

Число детей с перинатальным контактом по ВИЧ (R75), рождающихся на административных территориях ПФО, ежегодно возрастает [4]. Так, в 2010 г. от ВИЧ-позитивных матерей родилось 2588 детей, а в 2011 г. — 2738, что в 1,5 раза больше, чем в 2006 г. (1775 детей) (см. рисунок).

Всего в период с 2006 по 2010 г. в ПФО родились живыми 11 049 детей с перинатальным контактом по ВИЧ. До момента окончательной верификации ВИЧ-статуса на момент анализа было прослежено 10 246 (92,7 %) детей. Из них 566 (5,5 %) детей оказались инфицированы ВИЧ в результате перинатального контакта (табл. 1).

В исследуемой нами популяции определяемую вирусную нагрузку к родам имели 26 % женщин 1-й группы и 21,8 % женщин 2-й группы. При этом доля женщин с высокой вирусной нагрузкой была выше в группе матерей, чьи дети были инфицированы: содержание РНК ВИЧ > 105 копий/мл имели 14,4 % женщин 1-й группы и лишь 7 % женщин 2-й группы (2006–2008 гг.), > 103 копий/мл — 73,7 и 39,6 % соответственно (2009–2010 гг.).

Результаты анализа показали, что существует положительная ассоциация между уровнем виремии у матери и неблагоприятным исходом перинатального контакта. Наличие определяемой вирусной нагрузки к моменту родов повышает риск перинатальной передачи ВИЧ в 38,2 раза (95 % ДИ 17,1–85,2). Несмотря на то, что доля ВИЧ-позитивных женщин, поступающих на роды с неизвестной вирусной нагрузкой, из года в год снижается (с 67,7 % в 2006 г. до 25,4 % в 2010 г.), в целом за период наблюдения 40,5 % женщин поступили в родильные дома с неизвестными результатами РНК ВИЧ. Особенно высокой доля таких матерей оказалась в 1-й группе: за период наблюдения в целом она составила 72,7 %, а в группе с благоприятным исходом перинатального контакта — 38,5 %. Таким образом, проблема выбора тактики ведения женщины в ситуации, когда содержание вируса в крови неизвестно, до сих пор сохраняет актуальность. Наши результаты показали, что при прогнозировании риска инфицирования ребенка неизвестные показатели вирусной нагрузки соответствуют определяемым. Так, при сравнении объединенной группы женщин, имевших определяемую и/или неизвестную вирусную нагрузку, с группой матерей, у которых вирусная нагрузка не определялась, риск инфицирования ребенка был еще выше (ОШ = 52,5; 95 % ДИ 23,9–115,4). И, наоборот, при объединении групп женщин с неизвестной и неопределяемой РНК ВИЧ в одну сравнение с группой имеющих положительные результаты ПЦР к моменту родов показало близкие значения риска (ОШ = 1,3; 95 % ДИ 1,0–1,6). Различие является статистически незначимым на уровне значимости 5 % (α = 0,05).

Степень риска неблагоприятного исхода перинатального контакта в зависимости от содержания РНК ВИЧ в крови матери представлена в табл. 2.

Результаты проведенного анализа свидетельствуют, что значение показателя вирусной нагрузки 103 копий/мл при выборе тактики ведения ВИЧ-позитивной роженицы может быть выбрано в качестве критерия исхода перинатального контакта, поскольку при превышении уже этого уровня содержания вируса в крови матери риск инфицирования ребенка повышается в 4,3 раза. Различие в степени риска инфицирования ребенка в группах матерей с уровнем РНК ВИЧ ≥ 105 и < 105 копий/мл не столь значительно (ОШ = 2,25), хотя и является статистически значимым при α = 0,05.

Изучена ассоциация между значениями иммунного статуса матери и неблагоприятным исходом перинатального контакта. Мы предположили, что снижение иммунного статуса матери увеличивает риск рождения инфицированного ребенка.

В целом женщины, инфицировавшие детей перинатально, имели более низкий иммунный статус: содержание CD4+-лимфоцитов > 500 клеток/мкл имели только 12,2 % женщин 1-й группы и 40,6 % женщин 2-й группы. Вместе с тем, очень низкие показатели иммунитета (< 200 клеток/мкл) зарегистрированы практически в равных долях (1,8 и 1,2 % соответственно).

Классификация ВИЧ-инфекции центров по контролю за заболеваниями у подростков с 13 лет и взрослых (CDC, 1993) предусматривает выделение первой, второй и третьей стадий иммунодефицита с абсолютным содержанием CD4+-лимфоцитов ≥ 500, 200–499 и < 200 клеток/мкл соответственно. В европейских странах и России принято использовать иные категории данного показателя — ≥ 500, 350–499, 200–349 и < 200 клеток/мкл.

Шансы рождения инфицированного ребенка у женщин с иммунным статусом к моменту родов < 200 и < 350 клеток/мкл примерно равны и составляют по сравнению с женщинами, имеющими более высокое содержание клеток, для каждой группы 3,4:1 (95 % ДИ 1,69–6,92 и 2,34–4,81 соответственно). Стратифицированный анализ выявил, что у женщин с содержанием CD4+-лимфоцитов < 200 и 200–249 клеток/мкл риск рождения ВИЧ-позитивного ребенка при снижении уровня CD4+-клеток < 200 повышается лишь в 1,2 раза (95 % ДИ 0,57–2,55; различие статистически незначимо при α = 0,05). Можно полагать, что наибольшее влияние на исход перинатального контакта для ребенка фактор иммунного статуса матери оказывает при снижении числа CD4+-лимфоцитов уже < 350, а не только < 200 клеток/мкл.

Ассоциация между уровнем CD4+-лимфоцитов и риском рождения инфицированного ребенка сохраняется и при более высоких значениях иммунного статуса, однако ее сила уменьшается. Так, снижение иммунного статуса матери до 200–349 клеток/мкл по сравнению со значениями 350–499 клеток/мкл повышает риск неблагоприятного исхода перинатального контакта для ребенка в 2,3 раза (95 % ДИ 1,51–3,60). А у женщин с уровнем CD4+-лимфоцитов 350–499 клеток/мкл и ≥ 500 клеток/мкл ОШ = 1,7 (95 % ДИ 1,21–2,49), что указывает на малую силу ассоциативной связи и незначительную разницу в риске.

Таким образом, уровень CD4+-лимфоцитов у матери 350 клеток/мкл, можно рассматривать в качест­ве порогового, значения ниже которого являются существенным критерием неблагоприятного прогноза перинатального контакта для ребенка.

Выбор тактики родоразрешения является одной из наиболее обсуждаемых проблем ведения ВИЧ-инфицированных женщин. На основании данных мета-анализа в 1999 г. была установлена эффективность кесарева сечения, выполненного до излития околоплодных вод и начала родовой деятельности, в снижении риска перинатальной передачи приблизительно на 50 %, впоследствии показанная и другими авторами [5]. Однако в некоторых исследованиях были получены другие результаты. Так, в 2006 г. было показано, что при проведении плановой операции кесарева сечения достоверной разницы в снижении риска вертикальной передачи ВИЧ не было обнаружено. Вместе с тем авторы отмечали, что на тот момент в качестве превентивного мероприятия к данному виду родоразрешения прибегали крайне редко — лишь в 7 % случаев [6]. На сегодняшний день отсутствует консенсус в отношении дополнительных преимуществ планового кесарева сечения для женщин, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, что находит отражение в разнообразии стратегий родоразрешения ВИЧ-позитивных женщин [7]. В публикациях последних лет отмечается эффективность планового кесарева сечения для снижения риска инфицирования ребенка при высокой вирусной нагрузке у матери к моменту родов [8]. Эффективность экстренного кесарева сечения, а также применение оперативного родоразрешения при неопределяемом уровне виремии у матери по-прежнему обсуждаются [9–11].

Согласно полученными нами данным, в ПФО в 2006–2010 гг. оперативное родоразрешение чаще производили у ВИЧ-инфицированных рожениц 2-й группы, чьи дети впоследствии оказались неинфицированными (25,5 % против 9,2 % в 1-й группе). Кесарево сечение в плановом порядке выполнено у 21 и 6,7 % женщин, а по экстренным показаниям — у 4,5 и 2,5 % соответственно [12].

При монофакторном анализе было установлено, что при естественных родах риск рождения инфицированного ребенка в 3,4 раза выше, чем при кесаревом сечении (95 % ДИ 2,49–4,58). Большее снижение степени риска достигается при плановом кесаревом сечении (ОШ = 3,8; 95 % ДИ 2,67–5,40), чем при экстренном оперативном вмешательстве (ОШ = 2,21; 95 % ДИ 1,25–3,92). Сравнение исходов перинатального контакта при выполнении экстренного и планового кесарева сечения выявило некоторое повышение риска при экстренном вмешательстве, однако это различие не является статистически значимым при α = 0,05 (ОШ = 1,7; 95 % ДИ 0,89–3,31).

В условиях широкого охвата женщин перинатальной химиопрофилактикой в ПФО, в том числе увеличения доли женщин, получающих трехэтапную профилактику [12], необходимо было оценить преимущества кесарева сечения в предупреждении передачи ВИЧ от матери ребенку при эффективном снижении вирусной нагрузки у матери к моменту родов.

Эффективность кесарева сечения при разных значениях вирусной нагрузки у матери была изучена в группе детей с перинатальным контактом, родившихся в ПФО в 2009–2011 гг. Всего завершили наблюдение 5313 ребенка, из них 260 детей оказались инфицированы ВИЧ. Кесарево сечение было выполнено в 1502 случаях.

Процент перинатальной передачи ВИЧ в данной когорте детей был равен 4,9. В группе детей, рожденных путем кесарева сечения, этот показатель составил 2,1 %, причем он был ниже в подгруппе родившихся в результате планового вмешательства (1,8 % против 3,7 % при экстренном вмешательстве). При естественном родоразрешении данный показатель составил 6,0 %.

Уровень перинатальной трансмиссии в значительной мере определялся вирусной нагрузкой у матери к моменту родов. Так, в группе рожениц с неопределяемой вирусной нагрузкой (2398 женщин) уровень перинатальной передачи составил 0,5 %. Среди тех, у кого нагрузка была < 1000 копий/мл (944 женщины), он составил 1,9 %, в подгруппе с уровнем виремии ≥ 1000 копий/мл (747 женщин) — 7,6 %. В группе с неизвестной вирусной нагрузкой к моменту родов (1222 женщины) показатель перинатальной передачи ВИЧ был равен 14,0 %.

Взаимное влияние этих двух ключевых факторов риска перинатальной передачи ВИЧ было изучено с помощью многофакторного анализа.

Так, при высокой (≥ 1000 копий/мл) вирусной нагрузке выполнение кесарева сечения имеет протективное значение для предупреждения передачи ВИЧ ребенку (ОШ = 0,22; 95 % ДИ 0,11–0,45), снижая риск инфицирования ребенка примерно в 4,5 раза. Оперативное родоразрешение, выполненное в плановом порядке, снижает риск перинатальной передачи примерно в 4,8 раза (ОШ = 0,21; 95 % 0,10–0,45). Экстренное кесарево сечение снижает риск в данной группе женщин в 3,1 раза (ОШ = 0,32; 95 % ДИ 0,07–1,52), однако различие оказалось статистически незначимым при α = 0,05.

В 2009–2011 гг. в ПФО у ВИЧ-позитивных женщин, имевших вирусную нагрузку < 1000 копий/мл, рождение инфицированных детей не зарегистрировано, поэтому в данной группе показатель ассоциации не рассчитывали.

При неизвестной вирусной нагрузке у матери выполнение кесарева сечения снижает риск инфицирования ребенка в 6,7 раза (ОШ = 0,15; 95 % ДИ 0,08–0,27). Как и следовало ожидать, более эффективно выполнение планового вмешательства (снижение риска в 7,7 раза; ОШ = 0,13; 95 % ДИ 0,07–0,28), чем экстренного (снижение риска в 5,3 раза; ОШ = 0,19; 95 % ДИ 0,07–0,51).

Особый интерес представляла группа женщин с неопределяемой вирусной нагрузкой к моменту родов. В этой группе при кесаревом сечении по сравнению с естественным родоразрешением риск перинатального инфицирования ребенка возрастал более чем в 4 раза (ОШ = 4,56; 95 % ДИ 1,38–15,13). Еще больше он увеличивался у женщин, которым кесарево сечение выполняли по экстренным показаниям (ОШ = 10,87; 95 % ДИ 1,97‑60,11). При плановом кесаревом сечении ОШ составило 3,54 (95 % ДИ 0,93–13,5). Отличие приведенного значения ОШ от единицы, однако, является статистически незначимым при α = 0,05, т. к. ДИ для этого значения включает единицу.

Полученные результаты свидетельствуют о необходимости дифференцированного выбора тактики родоразрешения у ВИЧ-позитивных женщин с учетом уровня виремии.

Исследование показало, что одним из главных факторов риска перинатальной трансмиссии ВИЧ является количество вируса, с которым контактирует ребенок. Полученные результаты позволили обосновать выбор количественного критерия высокого риска инфицирования ребенка по данному показателю. Установлена связь риска перинатальной передачи со степенью иммунодефицита у матери. Анализ силы ассоциации при разных сочетаниях факторов риска показал, что при выборе способа родоразрешения необходимо основываться на показателях уровня виремии у матери. Выполненный анализ взаимосвязи факторов риска и исходов перинатального контакта способствует совершенствованию мер по профилактике передачи ВИЧ от матери ребенку.

На основании проведенного исследования сделаны следующие выводы:

Определяемая вирусная нагрузка у женщины к моменту родов повышает риск перинатальной передачи ВИЧ. Высоким следует считать уровень виремии > 1000 копий/мл; при его превышении риск заражения ребенка возрастает в 4,3 раза по сравнению с более низкими ее показателями.

Риск инфицирования ребенка у женщин с неизвестным уровнем виремии к моменту родов соответствует таковому у женщин с определяемой вирусной нагрузкой.

Критерием неблагоприятного прогноза перинатального контакта для ребенка является уровень CD4+-лимфоцитов у матери < 350 клеток/мкл.

Кесарево сечение является эффективным методом профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку при высоком и неизвестном уровне виремии у матери. При неопределяемой вирусной нагрузке оперативное родоразрешение, особенно выполненное по экстренным показаниям, ассоциировано с повышением риска инфицирования ребенка.


About the Autors


Kuzovatova Elena Efimovna, Cand. Med. Sci.; Health Master; Infectiologist, Academician I.N. Blokhina Nizhny Novgorod Research Institute of Epidemiology and Microbiology, Russian Inspectorate for the Protection of Consumer Rights and Human Welfare
Address: 71, Malaya Yamskaya St., Nizhny Novgorod 603950
Telephone: (831) 469-79-08
Fax: (831) 469-79-20
E-mail: prokaids@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа