В РФ постоянно наблюдается рост числа больных ВИЧ-инфекцией, в том числе больных с клиническими проявлениями заболевания. Так, по данным формы государственного статистического наблюдения № 61, в 2005 г. число больных ВИЧ-инфекцией с проявлениями вторичных заболеваний составляло 16 970 человек, из них у 3051 были поздние стадии – 4В, 5 (СПИД), а уже через 5 лет – в 2010 г. – эти показатели увеличились до 62 579 и 18 183 соответственно, т. е. число больных на поздних стадиях болезни выросло почти в 6 раз. Растет и доля пациентов, поступающих в стационар на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, у которых она диагностирована впервые, т. е. при развитии тяжелых проявлений вторичных поражений (23% в 2003 г. и 40,6% в 2009 г.), причем умирают 19,4% из них [1]. Растет также число больных с поражением центральной нервной системы (ЦНС). Диагностика многих вторичных заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией, в том числе протекающих c поражением ЦНС, представляет особую сложность. Отсутствие патогномоничных симптомов, необходимость проведения дорогостоящих инструментальных и лабораторных методов обследования (и не всегда доступных в регионах страны) для расшифровки причины заболевания часто приводят к поздней постановке диагноза и неэффективности этиотропной терапии. Клинически неврологическая симптоматика у больных ВИЧ-инфекцией распознается реже по сравнению с выявлением морфологических изменений в ткани мозга. Согласно данным литературы, признаки поражения ЦНС обнаруживают при клиническом обследовании только в 30% случаев, тогда как при патологоанатомических исследованиях – в 80% [2]. Церебральный токсоплазмоз (ЦТ) входит в число ведущих вторичных заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией в РФ, отличается тяжелым течением, склонностью к рецидивам и частыми летальными исходами, что связано с поздней диагностикой и низкими параметрами иммунитета пациентов [3, 4].

Цель настоящего исследования – определение частоты развития ЦТ среди всех поражений головного мозга у больных ВИЧ-инфекцией, его клинических и диагностических критериев.

Материалы и методы

В течение 7 лет (2003–2009 гг.) проводили клиническое наблюдение 458 больных ВИЧ-инфекцией на стадии 4В (СПИД) с поражением ЦНС, госпитализированных в специализированное отделение ИКБ № 2 Москвы. Средний возраст больных составил 32,7±1,7 года, мужчин было 338 (73,8%), женщин – 120 (26,2%). Кроме стандартных лабораторных исследований крови и мочи больным проводили диагностическую люмбальную пункцию с оценкой показателей общего и биохимического состава ликвора, его анализ на наличие ДНК T. gondii, M. tuberculosis,вируса простого герпеса 1-го и 2-го типов, цитомегаловируса (ЦМВ), вируса герпеса 6-го типа, вируса ветряной оспы, Cr. neoformans, C. albicans, C. glabrata, C. krusei, а также микробиологическоеисследование на кислотоустойчивые бактерии и криптококки, грибы рода Candida, бактерии. У всех пациентов с количеством CD4 -лимфоцитов менее 100 клеток/мкл проводили поиск ДНК ЦМВ с определением ее концентрации в цельной крови. Использовали ПЦР- тест-системы производства Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора («АмплиСенс Toxoplasma gondii», «АмплиСенс^® CMV-Скрин-Титр–FRT» и др.). В крови и ликворе определяли наличие антител классов IgМ и IgG к T. gondii с помощью реакции непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ) и иммуноферментного анализа (ИФА), с использованием тест-систем «Токсопластрид М», «Токсопластрид G», «Токсофлюоскрим» производства «Ниармедик+». Низкими титрами антител класса IgG к T. gondii считали 1:16–1:32 (РНИФ) и 1:400–1:1600 (ИФА), средними – 1:64– 1:128 и 1:3200–1:6400, высокими – более 1:256 и более 1:6400 соответственно. Показатели системы иммунитета определяли методом проточной цитофлюорометрии с использованием моноклональных антител. С диагностической целью, а также для контроля эффективности терапии всем больным проводили магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга.

Результаты и обсуждение

Структура поражения ЦНС у стационарных больных ВИЧ-инфекцией представлена в таблице. За годы наблюдения значительно выросло число больных с патологией ЦНС, так же как и число больных с ЦТ: в 2009 г. оно составило 8,5% от числа больных с поздними стадиями болезни и 30% от числа больных с поражением ЦНС. ЦТ был самой частой причиной патологии ЦНС: он диагностирован у 34,7% больных, в период наблюдения был выявлен у 156 пациентов. В 18 (11,5%) случаях он протекал в виде генерализованного процесса с вовлечением не только головного мозга, но и легких (38%), сердца (33,3%), печени (14,3%), глаз (14,3%). У 3 человек было отмечено сочетанное поражение головного мозга, сердца и легких. В 80% случаев заболевание начиналось постепенно: в течение 1–2 мес больных беспокоили выраженная общая слабость, адинамия, постоянное повышение температуры тела до 38–40 ^оС, слабость в конечностях, снижение памяти. У 50% больных были головные боли различной интенсивности. В периоде разгара заболевания преобладали признаки тяжелого поражения головного мозга, характер которых зависел от локализации патологического процесса. Только 20% больных (или их родственники) заявляли об остром начале болезни (на самом деле это были пациенты – активные потребители психотропных препаратов, которые, видимо, замечали ухудшение самочувствия лишь за 1–2 нед до госпитализации, т. е. в разгар болезни). Почти все больные были переведены из других стационаров, куда их госпитализировали с различными направительными диагнозами: ≪шизофрения≫, ≪опухоль мозга≫, ≪нарушение мозгового кровообращения≫, ≪очаговое поражение ЦНС≫, ≪сепсис≫, что свидетельствовало о трудности клинического распознавания токсоплазмозного поражения ЦНС. У всех больных отмечали сильную заторможенность, у половины – выраженную сонливость. У 65% пациентов были выявлены гемипарезы, у 50% – очаговые симптомы: парезы лицевого нерва, дизартрия, сенсорная афазия.

Таблица. Сравнительная структура поражений ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией, госпитализированных в ИКБ № 2 Москвы

Генерализованные тонико-клонические судороги либо изолированные судороги верхних или нижних конечностей имели место у 6% больных. У большинства пациентов развились выраженные нарушения психического статуса: снижение памяти, некритичность к своему состоянию, у ряда больных – дезориентация в месте и времени, слуховые или зрительные галлюцинации. При анализе состава ликвора более чем у половины (55%) больных зафиксирован нормальный цитоз, у 35% – двузначный цитоз с количеством лейкоцитов до 50 клеток/мкл, у 10% – выраженный цитоз (50–180 лейкоцитов в 1 мкл), преимущественно с лимфоцитарным составом. У 75% пациентов были умеренное или значительное повышение содержания белка в ликворе (до 2 г/л) и положительная реакция Панди. У 25% больных патологических изменений в ликворе не было. В клинических и биохимических анализах крови существенных отклонений лабораторных показателей от нормы у больных не обнаружено. При исследовании иммунного статуса у 44 (78%) пациентов количество СD4-лимфоцитов в крови составило менее 50 клеток/мкл, у 10 (17%) – от 50 до 100 клеток/мкл и только у 3 (5%) – 210–230 клеток/мкл.

Эти цифры согласуются с данными зарубежных авторов о крайне редких случаях развития ЦТ при уровне СD4-лимфоцитов выше 200 клеток/мкл [5–8]. Специфические антитела класса IgG к T. gondii были выявлены в крови больных токсоплазмозом в 87% случаев методом РНИФ и в 94% случаев методом ИФА, в то время как у больных с иной этиологией поражения ЦНС – только в 31% (РНИФ) и 29,5% случаев (ИФА). При этом у больных токсоплазмозом антитела класса IgG в высокой и средней концентрациях были обнаружены в 73% случаев методом РНИФ и в 69% случаев – ИФА, при отсутствии токсоплазмоза – только у 12 и 9% больных соответственно. Лишь у 3 больных ЦТ специфических IgG антител не было, поэтому их отсутствие свидетельствует о малой вероятности заболевания, но не полностью исключает его в связи с возможностью развития острого токсоплазмоза во время заражения на фоне ВИЧ-инфекции. Специфические антитела класса IgM в сыворотке крови были выявлены при использовании ИФА лишь у 8% больных (у всех был ЦТ). При исследовании ликвора обоими методами специфические IgG-антитела выявили только у 21% больных (у всех был ЦТ). Специфические антитела класса IgМ не были обнаружены в ликворе ни в одном случае.

Клиническая чувствительность наличия специфических антител класса IgG в сыворотке крови без учета титров составила 87,5% (РНИФ) и 93,8% (ИФА), клиническая специфичность – 69,3% (РНИФ) и 70,7% (ИФА). Диагностическая чувствительность высоких и средних титров антител класса IgG в крови составила 72,9% (РНИФ) и 68,7% (ИФА), клиническая специфичность – 88% (РНИФ) и 90,7% (ИФА). Клиническая чувствительность обнаружения специфических антител класса IgМ в сыворотке крови и антител класса IgG в ликворе оказалась очень низкой – 8,3 и 22,5% соответственно, хотя специфичность обоих маркеров была 100%. Частота обнаружения ДНК T. gondii в ликворе среди больных токсоплазмозом составила 42,9%. Случаев выявления ДНК T. gondii у больных с иной этиологией поражения головного мозга не было.

У всех больных при проведении МРТ в полушариях мозга или мозжечке чаще выявляли множественные очаги с перифокальным отеком и накоплением контрастного препарата по периферии.

У многих больных ЦТ протекал в виде микстинфекции, сочетаясь с различными вторичными поражениями, что делало клиническую диагностику еще более трудной. Сочетание токсоплазмоза и манифестной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) имело место у 46 (29,5%) пациентов. Еще у 26 (17%) пациентов с токсоплазмозом была выявлена активная ЦМВИ (наличие ДНК ЦМВ в крови) без проявления клинических симптомов болезни. У 19 (12%) больных токсоплазмоз сочетался с туберкулезом легких или генерализованным туберкулезом, причем у половины этих больных была и манифестная ЦМВИ. ЦТ также протекал на фоне пневмоцистной пневмонии (2%) и криптококкового менингита ( 2%). В 2009 г. у 2% больных зарегистрировано сочетание токсоплазмоза и сепсиса. В 2009 г. резко увеличилось (по сравнению с прошлыми годами в 10 раз) количество вторичных гнойных менингитов, которые являлись осложнением тяжелых септических процессов у лиц, принимающих психотропные препараты внутривенно.

В структуре поражения ЦНС такие состояния составили 16,9 % [9]. Смерть больных была связана с поздней постановкой диагноза и отсутствием или поздним началом адекватного лечения (которое необходимо назначать при подозрении на ЦТ ex juvantibus): вследствие несвоевременного обращения больных за медицинской помощью заболевание прогрессировало, развивался отек головного мозга.

Летальность среди больных токсоплазмозом в среднем (с учетом рецидивов) составила 37,5%. Патологоанатомической особенностью токсоплазмоза было наличие множественных деструктивных очагов в веществе полушарий и мозжечка с наличием большого количества паразитов по периферии очагов некрозов. 39% больных умерли на фоне проводимого этиотропного лечения.

Причины терапевтической неудачи состояли в генерализованном характере патологического процесса, развитии тяжелых поражений головного мозга, легких, кишечника, надпочечников при сочетании ЦТ с другими вторичными поражениями (манифестной ЦМВИ, туберкулезом, пневмоцистной пневмонией, астроцитомой головного мозга) на фоне крайне низких параметров иммунитета.

Таким образом, число больных ВИЧ-инфекцией с поражением ЦНС постоянно растет, в 2009 г. оно составило 11,6% среди всех госпитализируемых, в то время как в 2003 г. таких больных было 4,7%. Наиболее частой причиной патологии ЦНС у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции является ЦТ (34,7%). У 11,5% пациентов ЦТ протекал в виде генерализованного процесса с вовлечением головного мозга, легких, сердца, печени, глаз. Часто ЦТ протекает в виде микст-инфекции, сочетаясь с ЦМВИ, туберкулезом легких, генерализованным туберкулезом или другими вторичными поражениями, что усложняет клиническую диагностику. В диагностике ЦТ, кроме основных клинических, позволяющих предположить этот диагноз, но отнюдь не патогномоничных признаков (длительный начальный период с симптомами нарастающей интоксикации, очаговые симптомы, прогрессирующие изменения в психическом статусе, выраженные заторможенность, сонливость, галлюцинации), имеют значение данные МРТ (обнаружение очагов округлой формы с перифокальным отеком). Впоследствии при отсутствии адекватного лечения количество очагов может увеличиваться, и если больной не умер в это время, лечение и вторичная профилактика должны быть длительными, так как риск развития рецидивов очень высок. Наличие IgG к T. gondii в высокой и средней концентрациях в сыворотке крови имеет диагностическую значимость, что может быть использовано в качестве вспомогательного метода для подтверждения диагноза.