Present views of hepatitis C virus infection in pregnant women and newborn infants


Kisteneva L.B.

D.I. Ivanovsky Research Institute of Virology, Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow
The review outlines the present views of hepatitis C virus (HCV) infection in pregnant women and newborn infants and reflects its epidemiological and pathogenetic aspects and the clinical manifestations and diagnostic features of neonatal HCV infection transmitted from HCV-infected mothers.

Особенности структуры и биологические свойства вируса гепатита С (HCV)

Открытие HCV произошло в 80-х годах XX столетия, когда группой исследователей США методом клонирования ДНК-копий вируса парентерального гепатита ни-А ни-В у инфицированных шимпанзе был дифференцирован HCV [1]. HCV является этиологическим фактором острого и хронического гепатита С, приводящего к развитию цирроза и рака печени.

Таксономически HCV отнесен к семейству Flaviviridae, роду Hepacivirus [2]. Геном HCV представлен однонитевой РНК, включает 9400 нуклеотидов, имеет единственную открытую рамку считывания, кодирующую полипротеин, содержащий около 3000 аминокислот, РНК HCV кодирует 4 структурных и 6 неструктурных белков. Структурный сore-белок обладает РНК-связывающей активностью, модулирует транскрипцию и трансляцию некоторых клеточных генов, обладает онкогенным потенциалом, с ним связывают силу прямого цитопатического действия HCV [3].

К неструктурным белкам относятся NS2 (23 кД), NS3 (70 кД), NS4A (8 кД), NS4B (27 кД), NS5A (8 кД), NS5B (56 кД) [4]. Белок NS2 является вирусной цинкзависимой протеиназой. Белок NS3 представляет собой сериновую протеинкиназу, играющую роль в процессинге вирусных белков. Белок NS4A действует как кофактор для NS3, усиливая его протеолитическую активность, и регулирует фосфорилирование белка NS5A. Белок NS5A обладает функцией репликазы и определяет резистентность HCV к интерферону-α, так как участвует в ингибировании протеинкиназы, индуцируемой этим интерфероном. Белок NS5B (р56) является РНК-зависимой РНК-полимеразой [5]. Показано, что в инфицированной клетке все неструктурные белки, образуя единую структуру, играют важную роль в репликации HCV [6].

Важными биологическими свойствами HCV являются высокая генетическая вариабельность и способность к репликации в иммуноцитах (моноциты, макрофаги, лимфоциты), чем обусловлены его длительное выживание и диссеминация в организме человека, появление значительного числа аутоантигенов, развитие хронического гепатита, сопровождающегося криоглобулинемией, мембранопролиферативным гломерулонефритом, аутоиммунным тиреоидитом [7]. Высокая мутагенность генома HCV, приводящая к образованию новых антигенных вариантов (квазивидов), обеспечивающих эффект «иммунного ускользания», также способствует персистенции HCV и формированию у больного резистентности к противовирусным препаратам [8, 9].

В настоящее время выделяют 6 генотипов и по меньшей мере 30 субтипов HCV. Среди генотипов HCV выделяют:

генотип 1 с подтипами 1а, 1b, 1с;

генотип 2 с подтипами 2а, 2b, 2с;

генотип 3 с подтипами 3а, 3b, 3с, 3d, 3e;

генотип 4 с подтипами 4а, 4b, 4с;

генотип 5 с подтипом 5а;

генотип 6 с подтипами 6а, 6b.

В России чаще регистрируют генотип HCV 1b (60–70%), далее с убывающей частотой – 3а, 1а, 2а [10, 11].

Широта распространения HCV-инфекции у беременных и частота внутриутробного инфицирования плода

Проблема HCV-инфекции является чрезвычайно актуальной. Считается, что HCV инфицировано 3–10% человеческой популяции (около 500 млн человек) [12 –14]. В России частота выявления специфических антител к HCV колеблется от 0,3 до 0,7%, увеличивается с возрастом, достигая среди лиц старше 40 лет 2,5–4%, и в группах риска доходит до 80%.

И.В. Шахгильдяном и соавт. [11] отмечено, что в последние 10 лет в России изменилась структура генотипов HCV: удельный вес генотипа 1b уменьшился, а 3а – увеличился, выросло число больных с сочетанием гепатита С с другими типами вирусных гепатитов (чаще всего с гепатитом В).

В начале 90-х годов ХХ века возможность вертикального заражения HCV считали спорной, однако позднее было установлено, что в 4–10% случаев возможна передача HCV ребенку, если у матерей имеются анти-HCV, а при выявлении РНК HCV этот показатель возрастает до 33% [11, 14]. HCV не влияет на течение беременности [15]. Число инфицированных детей, родившихся от HCV-инфицированных матерей, в разных странах колеблется – от 0,5% в Ирландии до 30% в Объединенных Арабских Эмиратах [13, 16]. Факт вертикальной трансмиссии HCV устанавливают при выявлении анти-HCV у ребенка более года или обнаружении РНК HCV до 18 мес. Большинство исследователей сходятся во мнении, что риск инфицирования невелик: 3,7–4,7% [17]; 5–5,7% [18]. Дети рождаются с наличием антител к HCV, а гепатит С у них развивается на 6–12-м месяце жизни и, как правило, протекает в безжелтушной форме с последующей хронизацией процесса [19].

Патогенез внутриутробной инфекции и механизм поражения плода HCV

Механизмы внутриутробного и перинатального инфицирования HCV изучены недостаточно. Известно, что большинство случаев рождения детей женщинами с HCV-инфекцией сопровождается трансплацентарным переносом материнских анти-HCV, и при достоверной передаче инфекции новорожденному, помимо специфических антител, у него выявляют РНК HCV [20].

Факторы риска, способствующие вертикальной передаче, заслуживают особого внимания. Важнейшим из них является уровень виремии у матери: при содержании РНК HCV 106 копий/ мл и выше отмечается прямая корреляция между уровнем РНК HCV и вероятностью вертикальной трансмиссии вируса. Окончательный диагноз HCV-инфекции у детей устанавливали через 18 мес после рождения по персистенции анти-HCV или обнаружению РНК HCV [21].

По данным О.Н. Ершовой [22], частота перинатальной трансмиссии HCV детям, родившимся у РНК HCV-негативных женщин, составила 5,8%, у РНК HCV-позитивных – 13%, а при коинфекции ВИЧ и HCV – 18%. Дети считаются контаминированными своими матерями, если генотип HCV у них был таким же, как и у матери [22, 23].

При естественных родах вертикальная передача наблюдается у 8% новорожденных, родившихся у РНК HCV-позитивных матерей. Тем не менее вопрос о степени риска инфицирования плода при оперативном родоразрешении по-прежнему остается предметом дискуссии [24].

Передача вируса не зависела от возраста матери, генотипа вируса или способов родоразрешения и вскармливания ребенка [21, 25]. Однако наблюдения, проведенные И.А.Московской [26], позволили отнести наличие виремии у матери и генотип 1 HCV к факторам риска вертикальной трансмиссии HCV. Этим автором не была доказана значимость таких факторов риска, как ВИЧ-инфекция у матери, наркозависимость женщин, повышение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) у беременной, родоразрешение путем кесарева сечения.

Л.Г. Горячева [27], изучавшая вопросы перинатального инфицирования HCV, указывает, что критерием высокой вероятности передачи HCV-инфекции является преждевременное излитие околоплодных вод у матери, а также выраженные признаки плацентита и наличие РНК HCV в крови и плаценте. Диагноз HCV-инфекции устанавливается в интервале от 1 до 8 мес, но разграничить анте- и интранатальное инфицирование, как правило, невозможно. В тех случаях, когда РНК HCV обнаруживается и в пуповинной крови, и в плаценте матери, по-видимому, имеет место антенатальное инфицирование.

По мнению ряда авторов, передача НCV при грудном вскармливании возможна, однако убедительных доказательств этого предположения не найдено. В целом сведения по внутриутробному инфицированию плода и перинатальной передаче HCV носят фрагментарный характер и во многом противоречивы.

Клинические проявления внутриутробной HCV-инфекции у новорожденных и детей раннего возраста

Данных о клиническом течении и исходах гепатита С у перинатально инфицированных HCV новорожденных, основанных на длительном клинико-лабораторном наблюдении, недостаточно, так как часто инфекция новорожденных протекает в первично-хронической форме [28]. В повседневной клинической практике педиатры поставлены перед необходимостью ранней диагностики перинатального инфицирования HCV [26, 29].

G.V. Zuccotti и соавт. [30] при катамнестическом наблюдении 17 детей, инфицированных HCV в результате вертикальной передачи инфекции и обследованных с рождения до 8—9 лет, выявили РНК HCV у 16 из них в возрасте 3 мес и у 1 – в возрасте 12 мес. В период наблюдения вирусная нагрузка оставалась постоянной (5,4±0,4 log10), уровни АлАТ оставались стабильно незначительно повышенными. Элиминация HCV отмечена только у одного ребенка. При биопсии печени у 7 больных выявлен слабовыраженный хронический гепатит. По мнению авторов, хронический гепатит С (ХГС) у детей, приобретенный в результате вертикальной передачи инфекции, имеет доброкачественное течение, несмотря на наличие виремии и высокую активность АлАТ. Однако имеются сообщения и о неблагоприятном течении перинатальной HCV-инфекции. Так, M. Resti и соавт. [31], обследовав 70 детей, рожденных от HCV-инфицированных матерей в 5 европейских центрах, отметили прогрессирование инфекции в 81% случаев с широким спектром отклонений АлАТ и умеренной выраженностью симптомов ХГС.

Л.Г. Горячева [27] относит к особенностям течения гепатита С у детей раннего возраста отсутствие тяжелых, фульминантных форм, а гепатит С рассматривает как первично-хронический процесс.

Современные аспекты диагностики HCV-инфекции у беременных и новорожденных

Методы диагностики HCV-инфекции совершенствовались в течение ряда лет. Диагностикумы каждого последующего поколения обладали большей чувствительностью и специфичностью. Тест-системы первого поколения позволяли выявить антитела к антигенной детерминанте С-100-3, кодируемой NS4-областью генома, второго поколения – к белку С-100-3, к ядерному С-22 и неструктурному С33 (NS3-регион) белкам, третьего поколения – ко всем перечисленным и к NS5-региону. Обнаружение специфических антител класса IgM с core-антигену HCV может рассматриваться как свидетельство репликации вируса. Анти-HCV к core-антигену класса IgM выявляются как в острый период болезни, так и в фазу обострения при ХГС у большинства больных. Для исключения ложноположительных случаев используются метод рекомбинантного иммуноблоттинга (RJBA 1,2) и реже – метод специфических пептидов (Inno-Lie) [32].

Единой точки зрения по вопросу оценки прогноза течения HCV-инфекции в зависимости от спектра антител не существует до настоящего времени [33, 34]. По данным О.О.Знойко [35], отсутствие анти-NS5A IgG у предполагаемых реконвалесцентов гепатита С со сроком наблюдения более 3 лет может служить дополнительным критерием реконвалесценции. Выявление анти-NS5A IgG у больных острым гепатитом С в остром периоде заболевания является маркером перехода гепатита С в хроническую форму.

Установление факта передачи HCV новорожденному является важной и ответственной задачей, определяющей тактику наблюдения за ребенком и отдаленный прогноз [26]. У детей первого года жизни циркуляция в крови материнских антител к HCV затрудняет диагностику HCV-инфекции. При постановке диагноза перинатального инфицирования следует иметь в виду, что материнские антитела исчезают в течение первого года жизни, хотя в отдельных случаях могут сохраняться до полутора лет [36]. Диагноз HCV-инфекции у новорожденных не может основываться на обнаружении только анти-HCV в течение первых полутора лет жизни, а также на выявлении только повышенной активности сывороточных аминотрансфераз. Стойкая виремия сопровождается последующей продукцией собственных анти-HCV. Изучение спектра анти-HCV новорожденных и их матерей позволило установить высокий уровень антител к белкам core-, NS3 и NS4. Обнаружение высокоавидных антител к белку core у детей первых месяцев жизни свидетельствовало в пользу их материнского происхождения [27]. Диагноз HCV-инфекции у новорожденных обязательно должен быть подтвержден повторным обнаружением РНК HCV в связи с возможным транзиторным характером виремии, а также выявлением анти-HCV в возрасте 18 мес [37].

В выявлении перинатального инфицирования новорожденных HCV решающая роль принадлежит обнаружению РНК HCV в сыворотке крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Наличие в сыворотке крови новорожденных вирусной РНК сразу после рождения имеет высокую диагностическую и прогностическую ценность для ранней идентификации HCV-инфекции у детей. Исследования, проведенные S. Polywka и соавт. [37], у детей, подвергшихся вертикальной экспозиции, показали, что чувствительность определения РНК HCV ПЦР была низкой при рождении (22%), но к 6 мес увеличивалась до 85%. Специфичность РНК HCV ПЦР была постоянной (98%) независимо от возраста, т. е. несмотря на отрицательные результаты в первые недели жизни, необходимо продолжать исследование по определению РНК HCV в последующий период.

Интерпретация серологических тестов на наличие антител к HCV в пробах, взятых у детей HCV-инфицированных женщин, затрудняется отсутствием определенности в вопросе о том, в каком возрасте материнские антитела элиминируют из организма ребенка. В большинстве случаев постепенное снижение содержания сывороточных aнти-HCV-антител у новорожденных происходит в течение первых 18 мес [26].

Антитела к HCV переносятся внутриутробно независимо от активности инфекционного процесса у матери. По данным О.Н. Ершовой [22], полученные от матери антитела к HCV персистируют не дольше 18 мес. Более поздние положительные результаты на антитела ассоциированы, как правило, с позитивностью на РНК HCV и подтверждают произошедшую вертикальную передачу инфекции. Отрицательный результат на РНК HCV также не исключает передачу HCV, так как, по данным В.Н. Мазепы, концентрация вирусной РНК у детей ниже, чем у взрослых, и может находиться на нижней границе чувствительности тест-системы. Это обусловлено низкой вирусной нагрузкой на ранних этапах инфекции и объясняет непостоянство обнаружения РНК HCV в первые месяцы у перинатально инфицированных детей [38].

Отсутствие диагностического маркера перинатального ВГС, претендующего на роль «золотого стандарта», определяет необходимость комплексной оценки данных динамического наблюдения за пациентом. По данным Л.Г. Горячевой [27], в пользу перинатального инфицирования свидетельствует нарастание антител к неструктурным NS3-Ag и NS4-Ag, обнаружение РНК HCV и повышение активности цитолитических ферментов.

Следует отметить, что информация, касающаяся наблюдения за детьми, родившимися от HCV-инфицированных матерей, недостаточна и ограниченна.

Современные медицинские технологии в лечении HCV-инфекции

Лечение детей с перинатальной HCV-инфекцией – сложный и недостаточно изученный вопрос. Практически только в последние годы появились отдельные работы, посвященные этому вопросу. В работах отечественных инфекционистов для лечения детей использовался виферон® [39]. По данным Л.Г. Горячевой [27], виферон® давал положительный эффект только при назначении в ранние сроки инфекции (дети первых 3 лет жизни), а у детей старше 3 лет лечение оказалось недостаточно эффективным. Применение циклоферона (индуктора интерферона) не приводило к элиминации РНК HCV. По данным И.А. Московской [26], из 24 детей с признаками перинатального инфицирования HCV, не получавших виферон® в возрасте до 1 года, ХГС сформировался у 12 (50%). Из 87 детей, получавших виферон®, ХГС развился лишь у 7 (8%).

Из приведенных выше данных литературы следует, что разработка вопросов интерферонотерапии перинатальной HCV-инфекции находится на начальном этапе и требуются дальнейшие усилия по оценке эффективности и разработке тактики лечения этой группы пациентов.


Literature


1. Anokhin V.A., Gumerova A.A. Virusnyye gepatity v strukture perinatalnykh infektsiy. Ros. pediatr. zhurn. 2002; 2: 32–34.
2. Thompson D.J. Hepatitis Cvirus: the growing challenge. Br. J. Med. Bull. 2009; 89: 153–167.
3. Gong G.Z., Cao J., Jiang Y.F. et al. Hepatitis C virus nonstructural 5A abrogates signal transducer and activator of transcription-1 nuclear translocation induced by IFN-alpha through dephosphorylation. Wld J. Gastroenterol. 2007; 13 (30): 4080–4084.
4. Kunkel M., Watowich S.J. Biophysical characterization of hepatitis C virus cjre protein: implications for interactions within the virus and host. FEBS Lett. 2004; 557 (1–3): 174–180.
5. Enomoto N. Mutation in the nonstructural protein NS5A gene and response to interferon in patients with chronic hepatitis C virus Ib infection. N. Engl. J. Med. 1996; 334: 77-81.
6. Vashukova M.A. Klinicheskoye znacheniye markerov virus- nogo gepatita S v syvorotke krovi i limfotsitakh pri razlichnykh formakh zabolevaniya: Avtoref. dis…. kand. med. nauk. M., 2001.
7. Memon M. Hepatitis C: an epidemiological review. J. Viral Hepatit. 2002; 9: 84–100.
8. Alter M.J. Epidemiology of hepatitis C virus infection. Wld J. Gastroenterol. 2007; 13 (17): 2436–2441.
9. Gong G.Z., Jiang Y.F., He Y. et al. HCV NS5A abrogates p53 protein function by interfering with p53-DNA binding. Wld J. Gastroenterol. 2004; 10 (15): 2223–2227.
10. Lvov D.K. i dr. Zakonomernosti rasprostraneniya virusa gepatita S i yego genotipov v Rossii i stranakh SNG. Vopr. virusol. 1997; 4: 157–161.
11. Shakhgildyan I.V., Yershova O.N., Kuzin S.N. i dr. Sovremennaya epidemiologicheskaya kharakteristika gepatita S v Rossiyskoy Federatsii i puti sovershenstvovaniya profilaktiki etoy infektsii. V kn.: Tezisy 7-y Ros. nauch.-prakt. konf. «Virusnyye gepatity – epidemiologiya, diagnostika, lecheniye i profilaktika». M., 2007: 168–171.
12. Bergk A., Berg T., Neumann U.P. Risk factors for the acquisition of hepatitis C. Minerva Gastroenterol. Dietol. 2005; 51 (1): 7–14.
13. Jahan M. Frequency of hepatitis C in obstetric cases. J. Coll. Physicians Surg. Pak. 2004; 14 (4): 260.
14. Su G.L. Hepatitis C in pregnancy. Curr. Gastroenterol. Rep. 2005; 7 (1): 45–49.
15. Jain S., Goharkhay N., Saade G. et al. Hepatitis C in pregnancy. Am. J. Perinatol. 2007; 24 (4): 251–256.
16. Lee W.S., Ng K.P. Seroprevalence of anti-HCV an preliminary study from Kuala Lumpur. Singapore Med. J. 2001; 42 (3): 100–101.
17. Inui A., Fujisawa T., Sogo T. et al. Different outcomes of vertical transmission of hepatitis C virus in a twin pregnancy. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002; 17 (5): 617–619.
18. European Paediatric Hepatitis C Virus Network. Effects of mode of delivery and infant feeding on the risk of mother-tochild transmission of hepatitis C virus. European Pediatric
Hepatitis C Virus Network. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2001; 108 (4): 371–377.
19. Zanetti A.R., Tanzi E., Sempirini A. Hepatitis C in pregnancy and mother-to-infant transmission of HCV. In: Congenital and other related infectious disease of the newborn. New
York, 2007: 153–171.
20. Mast E.E., Hwang L.Y., Seto D.S. et al. Risk factors for perinatal transmission of hepatitis C virus (HCV) and the natural history of HCV infection acquired in infancy. J. Infect. Dis. 2005; 192 (11): 1880–1889.
21. Syriopoulou V., Nikolopoulou G., Diakos G.L. et al. Mother to child transmission of hepatitis C virus: rate of infection and risk factors. Scand. J. Infect. Dis. 2005; 37 (5): 350–353.
22. Yershova O.N. Sovremennyye proyavleniya epidemicheskogo protsessa gepatita S, aktivnost yestestvennykh putey peredachi i sovershenstvovaniye profilaktiki
etoy infektsii: Avtoref. dis…. d-ra med. nauk. M., 2006.

23. England K., Thorne C., Newell M.L. et al. Vertically acquired pediatric coinfection with HIV and hepatitis C virus. Lancet Infect. Dis. 2006; 6 (2): 83–90.
24. Gurskaya T.Yu. Beremennost i khronicheskiy NSV- gepatit: voprosy patogeneza, kliniki, diagnostiki, sostoyaniya fetoplatsentarnoy sistemy: Avtoref. dis…. d-ra med. nauk. M., 2006.
25. Indolfi G., Azzari C., Moriondo M. et al. Analine transaminase levels in the year before pregnancy predict the risk of hepatitis C virus vertical transmission. J. Med. Virol. 2006; 78 (7):
911–914.
26. Moskovskaya I.A. Bolezni pecheni u detey. Tula, 2007.
27. Goryacheva L.G. NV- i NS-virusnyye infektsii u detey, infitsirovannykh v rannem vozraste: Avtoref. dis…. kand. med. nauk. M., 2005.
28. Mohan P., Chandra R.S., Kleiner D.E. et al. An unusual presentstion of perinatally transmissed hepatitis C. Arch. Dis. Child. 2003; 88 (2): 160–161.
29. Zygmunt M. Hepatitis and pregnancy a short review. Z. Gerburtsh. National. 2003; 207 (4): 153–156.
30. Zuccotti G.V. et al. Proposal of a step-wise follow-up for hepatitis C seropositive mothers and their infants. Pediat. Med. Chir. 2003; 25 (1): 6–11.
31. Resti M., Jara P., Hierro L. et al. Clinical features and progression of perinatally acquired hepatitis C virus infection. J. Med. Virol. 2003; 70 (3): 373–377.
32. Fedotova T.F. Diagnosticheskoye i prognosticheskoye znacheniye virusspetsificheskikh antitel i tsitokinov pri khronicheskom gepatite S: Avtoref. dis…. kand. med. nauk. M., 2004
33. Moskovskaya I.A., Kholodnyak G.E., Rybakova N.V. i dr. Obshchiy algoritm profilaktiki vertikalnoy transmissii i realizatsii perinatalnoy infektsii virusov gepatitov S i V. V kn.: Infektsionnyye aspekty somaticheskoy patologii u detey. M., 2010: 97–99.
34. Yushchuk N.D. i dr. Diagnosticheskaya znachimost opredeleniya antitel k razlichnym antigenam virusa gepatita S u patsiyentov s ostroy i khronicheskoy NSV-infektsiyey. Ter. arkh. 2002; 4: 18–22.
35. Znoyko O.O. Kliniko-patogeneticheskiye osobennosti yestestvennogo techeniya virusnogo gepatita S i optimizatsiya laboratorno-diagnosticheskikh kriteriyev iskhodov zabolevaniya: Avtoref. dis… d-ra med. nauk. M., 2008.
36. Pembrey L., Newell M.L., Tovo P.A. The management of HCV infected pregnant women and their children. European paediatric NCV network. J. Hepatol. 2005; 43 (3): 515–525.
37. Polywka S., Pembrey L., Tovo P.A. et al. Accuracy of HCVRNAPCR tests for diagnosis or exclusion of vertically acquired HCV infection. J. Med. Virol. 2006; 78 (2): 305–310.
38. Mazepa V.N., Brusnigina N.F., Chernevskaya O.M. i dr. V kn.: Tezisy dokladov 6-y Vseros. konf. «Virusnyye gepatity – problemy epidemiologii, diagnostiki,
lecheniya i profilaktiki». M., 2005: 190–192.
39. Uchaykin V.F., Smirnov A.V., Rossina A.L. i dr. Effektivnost interferonoterapii KhGS u detey s somaticheskoy patologiyey. Pediatriya 2003; 3: 23–27.


About the Autors


Kisteneva Lidia Borisovna, Cand. Med. Sci.; Leading Researcher, D.I. Ivanovsky Research Institute of Virology, Ministry of Health and Social Development of Russia
Address: 16, Gamaleya St., Moscow 123098
E-mail: lborisovna2007@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа