Evaluation of the efficiency of antiviral therapy for chronic viral hepatitis in children in Yakutia


Savvina N.V., Dmitrieva T.G.

Medical Institute, M.K.Ammosov North-Eastern Federal University, Yakutsk
The earliest evaluation of the efficiency of antiviral therapy is of great importance for its optimization in children with chronic hepatitis. The paper analyzes the predictive value of RNA or DNA virus detection 1 and 3 months of therapy in defining the early prognosis of its efficacy. Examination of a viral load in these periods could reveal an earliest virologic response in patients and to further predict an early and sustained virologic response.

Хронические вирусные гепатиты – серьезная проблема здравоохранения вообще и педиатрии в частности. У детей доля гепатита С составляет 40,8%, еще у 5% хронический гепатит С (ХГС) протекает в сочетании с хроническим гепатитом В (ХГВ), у 1% – в сочетании с гепатитом G и около 1% больных ХГС имеют маркеры вирусов гепатита В и D [1].

Наибольшая частота обнаружения маркеров гепатитов В и С отмечена в ряде регионов России, одним из которых является Республика Саха (Якутия). По официальным данным, в Якутии 11,6% популяции и 4,5% коренного населения являлись позитивными по HBsAg и anti-HCV соответственно. При этом частота носительства HBsAg у беременных женщин почти в 2 раза превышала федеральный показатель (2 и 1,1% соответственно). В арктических улусах Республики Саха (Якутия) частота обнаружения HBsAg у детей от 0 до 14 лет составляет 4,2% (в центральной зоне РФ – 2,7%) [2–4].

На сегодняшний день основой противовирусной терапии хронических вирусных гепатитов являются препараты интерферона [5].

В Республике Саха (Якутия) в последние 3 года в рамках национального проекта «Здоровье» проводились закупки препаратов интерферона для лечения детей с хроническими вирусными гепатитами. Для педиатров главная проблема – это невозможность использования пролонгированных интерферонов, которые являются «золотым стандартом» в лечении хронических вирусных гепатитов у взрослых [5]. Поэтому мы применяли разные схемы лечения интерферонами короткого действия.

Целью данной работы являлась оценка эффективности применения различных схем лечения хронических вирусных гепатитов у детей.

Материалы и методы

Нами обследовано 29 детей, страдающих хроническими вирусными гепатитами, в возрасте от 3 до 16 лет. ХГВ был диагностирован у 10 детей, ХГС – у 13, хронический микстгепатит В+D (ХГВ+D) – у 5, хронический микстгепатит В+С – у 1 ребенка. Во всех группах преобладали мальчики, в группе больных ХГВ мальчики составили 60% (6 детей), в группе больных ХГС – 53,8% (7 детей), в группе больных ХГВ+D – 60% (3 детей). В возрастной группе от 3 до 6 лет было только 2 детей (7,5%), в группе от 7 до 10 лет – 9 детей (31%), от 11 до 14 лет – 11 детей (37,9%), старше 14 лет – 7 детей (24,1%). Все пациенты получали терапию ИНФ-α-2b (интрон А). Пациенты с ХГВ также получали препарат ламивудин (зефикс).

Диагноз всем больным был поставлен на основании результатов иммуноферментного анализа и полимеразной цепной реакции (ПЦР) (качественный и количественный анализ). Всем пациентам проводили исследования перед началом терапии и после ее окончания – определение антител к щитовидной железе, электроэнцефалограмма; гемограмма, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови ежемесячно во время терапии; ПЦР (качественный и количественный анализ) через 1, 3, 6, 9 и 12 мес от начала терапии. После окончания лечения ежеквартально проводился ПЦР-контроль.

Эффективность противовирусной терапии оценивали на основании рекомендаций Американской ассоциации по изучению заболеваний печени. Терапию считали эффективной, если у пациента наблюдался стойкий вирусологический ответ, т.е. отсутствие генома вируса в крови в течение 6 или 12 мес после окончания лечения. Ранний вирусологический ответ оценивали через 3 мес лечения и использовали для предсказания стойкого вирусологического ответа. Предранний вирусологический ответ оценивали через 1 мес от начала терапии и также использовали для предсказания стойкого вирусологического ответа [6, 7].

Результаты и обсуждение

Всем больным ХГВ проводили комбинированную терапию по схеме: интрон А 3 млн 3 раза в неделю + зефикс 100 мг 1 раз в день. В дальнейшем в зависимости от полученных результатов изменяли дозу препарата, кратность введения.

В данной группе у 2 детей отмечался предранний и ранний вирусологический ответ, еще у 2 больных – ранний вирусологический ответ. Этим больным выбранная схема была оставлена без изменений.

Все эти больные изначально имели низкую вирусную нагрузку (< 600 000 МЕ/мл) и нормальные уровни АЛТ и АСТ. У 1 больного при проведении пункционной биопсии печени до начала лечения были выявлены умеренная степень активности процесса и умеренный фиброз. На фоне терапии у всех 4 пациентов отмечались побочные явления в виде лихорадочной реакции на инъекцию, мышечные боли, снижение аппетита и настроения. Снижение лейкоцитов и тромбоцитов относительно уровня до лечения отмечено у всех пациентов. Однако лейкопения и тромбоцитопения не достигали критического уровня.

В дальнейшем, после окончания противовирусной терапии, у 2 больных был отмечен стойкий вирусологический ответ до 12 мес. У 1 больного зафиксирован стойкий вирусологический ответ до 6 мес, но на 9-м месяце отмечен рецидив. У 1 больного рецидив был зафиксирован на 3-м месяце после окончания терапии.

В группе больных ХГВ (6 детей), не давших предранний или ранний вирусологический ответ, 5 (50%) имели низкую вирусную нагрузку (< 600000 МЕ/мл), у 1 больного вирусная нагрузка была высокой (> 600 000 МЕ/мл). У 5 пациентов зафиксированы нормальные уровни АЛТ и АСТ, только у одного ребенка отмечалось увеличение АЛТ в 1,7 раза, АСТ в 2,1 раза. У 3 больных перед началом противовирусной терапии была произведена пункционная биопсия печени. У 1 больного была выявлена низкая степень активности процесса со слабовыраженным фиброзом. У 2 детей были определены умеренная степень активности процесса и умеренный фиброз.

На стартовой терапии у этих детей выраженные побочные эффекты отсутствовали. В ответ на первую инъекцию лихорадочная реакция не превышала 38°С. В последующем повышения температуры тела не отмечалось у 4 из 6 пациентов. У 2 больных не было никаких жалоб.

Учитывая отсутствие эффекта от первоначальной терапии, в этой группе была изменена кратность введения препарата: интрон А 3 млн ежедневно + зефикс 100 мг 1 раз в день. Через 1 мес ДНК HBV не определялась у 2 больных (оба они имели изначально низкую вирусную нагрузку). Ранний вирусологический ответ был еще у 1 пациента. При увеличении кратности введения препарата у всех детей этой группы появились выраженные побочные эффекты, такие как высокая лихорадка, боли в мышцах, суставах, тошнота. Все дети жаловались на плохое самочувствие, выпадение волос. Лейкопения и тромбоцитопения у этих больных были умеренными.

Больные, давшие предранний или ранний вирусологический ответ, закончили полный курс терапии. В дальнейшем у 2 больных был отмечен стойкий вирусологический ответ до 12 мес. У 1 больного зафиксирован стойкий вирусологический ответ до 6 мес.

Среди 3 пациентов, не давших раннего вирусологического ответа, закончили терапию только двое. У обоих через 3 мес после окончания терапии наступил рецидив.

У 1 больного на 6-м месяце противовирусной терапии не отмечено снижения вирусной нагрузки на 2 log и более, поэтому лечение было прекращено.

В группе больных с ХГС (13 детей) все дети перед назначением противовирусной терапии имели низкую вирусную нагрузку (< 600 000 МЕ/мл) и нормальные уровни АЛТ и АСТ. На стартовой терапии – интрон А 3 млн 3 раза в неделю – у 4 (30,7%) детей отмечался предранний и ранний вирусологический ответ, у 5 (38,4%) детей – ранний вирусологический ответ. На фоне терапии у 5 (38,4%) пациентов отмечались побочные явления в виде лихорадочной реакции на инъекцию, мышечные боли, снижение аппетита и настроения. Снижение лейкоцитов и тромбоцитов относительно уровня до лечения отмечено у всех пациентов. Однако значимая лейкопения и тромбоцитопения была зафиксирована только у одной девочки. После консультации с гематологом и назначения курса метилурацила лечение было продолжено. У одного больного на фоне проводимой терапии были зафиксированы кратковременные судороги. После консультации невролога и назначения депокина было решено курс противовирусной терапии не прерывать, в дальнейшем эпизодов судорог не было.

Все эти больные закончили 48-недельный курс терапии, в катамнезе у 4 пациентов стойкая ремиссия до 6 мес, у 3 – до 12 мес, у 1 пациентки РНК HCV не определяется в течение 7 лет. У 1 пациентки через 3 мес после лечения был рецидив.

Четверо пациентов, у которых не было раннего вирусологического ответа, были переведены на ежедневное введение препарата интрон А в дозе 3 млн. У 3 пациентов на данной схеме лечения через 3 мес или не определялась РНК HCV, или было отмечено снижение вирусной нагрузки более чем на 2 log. У этих детей зафиксирован стойкий вирусологический ответ в течение 12 мес.

У 1 больного не получено ответа на индуцированную схему терапии и в течение всего времени наблюдения (3 года) постоянно определяется активная репликация вируса на фоне нормальных уровней АЛТ и АСТ. При проведении пункционной биопсии печени до начала лечения были выявлены умеренная степень активности процесса и умеренный фиброз.

Частота раннего или предраннего вирусологического ответа в зависимости от кратности введения препарата интрон А представлена на рис. 1.

Рисунок 1

Частота стойкого вирусологического ответа в зависимости от кратности введения препарата интрон А представлена на рис. 2.

Рисунок 2

В группе микстгепатиов у всех детей во время наблюдения периодически отмечалось повышение уровней АЛТ (до 1,5 N) и АСТ (до 2,5 N). Пациентам с ХГВ+D (5 больных) изначально была назначена следующая схема терапии: интрон А 5 млн 3 раза в неделю + зефикс 100 мг 1 раз в день. На фоне терапии у всех пациентов отмечались умеренные побочные явления в виде лихорадочной реакции на инъекцию, снижение аппетита и настроения, лейкопения и тромбоцитопения. Раннего или предраннего вирусологического ответа ни у одного пациента не выявлено. На 6-м месяце терапии у 2 детей отмечалось снижение вирусной нагрузки на 2 log. У одного мальчика вирусная нагрузка осталась на прежнем уровне. Его перевели на ежедневное введение препарата интрон в дозе 5 млн. У 2 пациентов не отмечалось снижение вирусной нагрузки при лечении по индуцированной схеме и оно было прекращено.

После окончания полного курса терапии у 2 больных, получавших интрон 3 раза в неделю, развился рецидив на 3-м месяце после окончания лечения. У больного, получавшего лечение по индуцированной схеме, получен стойкий вирусологический ответ до 6-го месяца после окончания терапии.

Больной с ХГВ+С находился на диспансерном наблюдении в течение 9 лет, за это время он не предъявлял практически никаких жалоб, у него отсутствовали значимые изменения при биохимическом исследовании крови, но стабильно определялась активная репликация, причем чаще выявлялась ДНК HBV. У этого пациента были попытки противовирусной терапии препаратами реаферон и виферон, однако без эффекта. После назначения схемы лечения: интрон А 5 млн 3 раза в неделю + зефикс 100 мг 1 раз в день у него зафиксирован ранний вирусологический ответ и после окончания курса терапии – стойкий полный вирусологический ответ (отсутствие ДНК HBV и HBsAg) в течение 4 лет.

Выводы

1. Эффективность интерферонов короткого действия у детей при ХГС выше, чем при ХГВ.

2. Обнаружена прямая зависимость частоты предраннего и раннего вирусологического ответа при ХГВ от кратности введения препарата интерферона. Четкой зависимости стойкого вирусологического ответа от кратности введения препарата интерферона не выявлено.

3. Частота предраннего и раннего вирусологического ответа и стойкого вирусологического ответа при ХГС напрямую зависит от кратности введения препарата интерферона.

4. Эффективность интерферонов короткого действия у детей при микстгепатитах очень низкая.


Literature


1. Uchaykin V.F., Nisevich N.I., Cherednichenko T.V. Virusnyye gepatity ot A do TTV. M.: Novaya volna; 2003: 250–359.
2. Semenov S.I. Epidemiologicheskiye osobennosti i klinicheskaya kharakteristika virusnykh gepatitov V, S i delta v Respublike Sakha (Yakutiya): Avtoref. dis. …
d-ra med. nauk. M., 2007.
3. Fedoseyeva L.R. Kliniko-epidemiologicheskaya kharakteristika virusnogo gepatita V u beremennykh v Respublike Sakha (Yakutiya): Avtoref. dis.... kand. med. nauk. M., 2008.
4. Shakhgildyan I.V. Virusnyye gepatity V i S v Rossii: epidemiologicheskaya kharakteristika i osnovnyye napravleniya ikh profilaktiki. Aktualnyye problemy gepatologii: epidemiologiya virusnykh gepatitov. M., 2002: 65–71.
5. Reyzis A.R., Nikitina T.S., Drondina A.N. i dr. Sovershenstvovaniye rezhimov interferonoterapii khronicheskogo gepatita S – put povysheniya yeye effektivnosti. Infekts. bol. 2006; 4 (1): 8–10.
6. Bogoslovskaya Ye.V., Shipulin G.A., Rodionova Ye.N. i dr. Otsenka effektivnosti protivovirusnoy terapii khronicheskogo gepatita S v maksimalno ranniye sroki. Ros.
zhurn. gastroenterol., gepatol., koloproktol. 2007; 2: 35–39.
7. Khronicheskiy gepatit V: Prakticheskiye rekomendatsii Amerikanskoy assotsiatsii po izucheniyu zabolevaniy pecheni. Ros. zhurn. gastroenterol., gepatol., koloproktol. 2008; 1; 4–25.


About the Autors


Prof. Savvina Nadezhda Valeryevna, MD; Head, Department of Childhood Diseases with Course of Organization of Healthcare System and Public Health, Institute for Postgraduate Training of Physicians, M.K. Ammosov North-Eastern Federal University; Chairman, Board of the Regional Department, Union of Pediatricians of Russia
Address: 4, Sergelyakhskoe Shosse, Yakutsk 677000
Telephone: (914) 221-43-73
E-mail: nadvsavvina@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа