Согласно последнему отчету ВОЗ, около 25% населения земного шара инфицированы микобактерией туберкулеза (МБТ). Состояние инфицирования МБТ без клинических проявлений заболевания называется латентной туберкулезной инфекцией (ЛТИ). Диагностика ЛТИ у больных ВИЧ-инфекцией является важным аспектом диспансерного наблюдения, так как развитие иммуносупрессии при ВИЧ-инфекции способствует переходу ЛТИ в активный туберкулез (ТБ). Это связано с тем, что в патогенезе обоих заболеваний задействованы Т-лимфоциты, являющиеся одним их основных факторов формирования специфического противотуберкулезного иммунитета. При ВИЧ-инфекции эта клеточная популяция становится основной мишенью для вируса. Несмотря на то, что антиретровирусная терапия (АРТ) позволяет поддерживать количество CD4-лимфоцитов у больных ВИЧ-инфекцией на нормальном уровне, постоянная антигенная стимуляция Т-лимфоцитов при ЛТИ постепенно вызывает их истощение и дисфункцию [1].
Больные ВИЧ-инфекцией подвержены большему риску сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с общей популяцией. Одним из механизмов, лежащих в основе сердечно-сосудистых заболеваний у больных ВИЧ, является системное хроническое воспаление, присутствующее даже у лиц, стабильно получающих АРТ [2]. В свою очередь ТБ, как в латентной, так и в активной форме, также ассоциируется с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний [3].
В исследовании, проведенном среди 64 801 иммигранта Британской Колумбии с 1985 по 2019 г., было показано, что у пациентов с ЛТИ риск сердечно-сосудистых заболеваний на 8–11% выше по сравнению с людьми, неинфицированными МБТ [4]. В другом исследовании, проведенном в 2021 г. в странах Латинской Америки, было показано, что ЛТИ является независимым фактором риска субклинического обструктивного коронарного атеросклероза [5].
Наиболее часто наблюдаемыми сердечно-сосудистыми осложнениями и факторами риска, связанными с ЛТИ, являются острый инфаркт миокарда, стеноз коронарных артерий, сахарный диабет и артериальная гипертензия [3].
При изучении связи хронического воспаления и формирования атеросклеротической бляшки у пациентов с ВИЧ и ЛТИ было показано, что активация моноцитарного звена иммунитета является одним из факторов патогенеза этого процесса.
На основе экспрессии рецепторов CD14 и CD16 моноциты разделяют на субпопуляции: классические моноциты (CD14++CD16-), воспалительные (промежуточные) моноциты (CD14++CD16+) и неклассические моноциты (CD14+CD16++) [6]. Известно, что соотношение разных субпопуляций моноцитов отличается у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и у здоровых лиц [7–9]. В свою очередь, инфицирование ВИЧ и МБТ приводит к сдвигам в соотношении субпопуляций моноцитов. Так, у больных ВИЧ-инфекцией наблюдается повышение количества воспалительных моноцитов, тогда как у пациентов с ЛТИ – неклассических моноцитов [10–12].
Активированные моноциты мигрируют из сосудистого русла в интиму артерий, где дифференцируются в макрофаги. При репликации МБТ внутри макрофагов происходит накопление липидов, в результате чего макрофаги трансформируются в пенистые клетки – особый тип макрофагов, способных аккумулировать мелкие жировые капли в своей цитоплазме и впоследствии принимать участие в формировании атеросклеротической бляшки. Кроме того, было показано, что у больных активным ТБ обнаруживаются атерогенные сдвиги в липопротеиновом спектре плазмы крови в виде снижения уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) () при увеличении уровня липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и отсутствии изменений со стороны липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), сопровождающиеся нарушениями распределения во всех фракциях общего, свободного и эфирносвязанного холестерина вследствие подавления его эстерификации. Исследований, посвященных параметрам липидного обмена у больных ВИЧ с ЛТИ, в доступных источниках литературы обнаружить не удалось. При этом доказана важная роль холестерина в жизненном цикле МБТ. Микобактерии импортируют холестерин, содержащийся в биологических средах, используя его в качестве источника энергии, а продукты метаболизма холестерина необходимы для формирования факторов вирулентности МБТ. Считается, что способность МБТ метаболизировать холестерин является одним из факторов, обеспечивающих ее длительную персистенцию в макроорганизме [13]. Таким образом, представляется актуальным изучение параметров липидного обмена и субпопуляций моноцитов у пациентов с ВИЧ и ЛТИ. Основываясь на имеющихся научных данных, можно предположить, что у больных ВИЧ, инфицированных МБТ, риск сердечно-сосудистых заболеваний выше, чем у больных ВИЧ без ЛТИ.
Цель исследования – оценка риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных ВИЧ с ЛТИ.
Материалы и методы
В 2023 г. 395 пациентам с ВИЧ-инфекцией, наблюдающимся в КДО СПИД ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребназдора, был выполнен скрининг на туберкулезную инфекцию, для которого использовалось исследование крови с определением высвобождения интерферона гамма (ТБ-фероновый тест (SD Biosensor, Inc., Республика Корея). Положительный результат теста был получен у 75 (19%) человек. Из них была сформирована основная группа (п = 39). Критерии включения: отсутствие ТБ в анамнезе, отсутствие острого воспалительного процесса или обострения хронического заболевания на момент исследования, наличие заключения кардиолога или терапевта давностью не более одного года. Каждому больному основной группы была подобрана пара с ВИЧ-инфекцией без ЛТИ, совпадающая по полу, возрасту, статусу курения и схеме АРТ, соответствующая критериям включения. Они составили группу контроля (п = 39).
Проведено ретроспективное исследование по типу случай-контроль (метод «копи-пара»). Были проанализированы показатели липидного обмена в двух группах. Десятилетний риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий оценивали с помощью шкалы SCORE2 (Systematic Coronary Risk Evaluation) у пациентов старше 40 лет. Относительное количество классических (CD14++CD16-), воспалительных (CD14++CD16+) и неклассических (CD14+CD16++) моноцитов в двух группах определялось методом проточной цитометрии с использованием панели моноклональных антител (Beckman Coulter, США). Лабораторные анализы на количество CD4+-лимфоцитов, иммунорегуляторный индекс (ИРИ; соотношение абсолютного количества CD4+- и CD8+-лимфоцитов), вирусную нагрузку РНК ВИЧ, липидный спектр были выполнены в рамках диспансерного наблюдения, данные об этих показателях были получены из первичной медицинской документации.
Для статистической обработки данных применяли методы описательной статистики, Для оценки нормальности распределения был использован тест Шапиро–Уилка. В связи с отсутствием нормального распределения для оценки различий между группами использовали непараметрические тесты: критерий Манна–Уитни, точный критерий Фишера. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.
Результаты
Среди обследованнных преобладали мужчины в возрасте 40–49 лет. Большая часть пациентов получала схемы АРТ на основе долутегравира или элсульфавирина. На момент включения в исследование все пациенты имели субклиническую стадию ВИЧ-инфекции (<50 копий/мл), а стаж приема АРТ составлял не менее двух лет. Курили сигареты или использовали электронные средства доставки никотина 19 (49%) больных. Группы были сопоставимы по числу лет, прожитых с ВИЧ (12 и 10 лет в основной группе и группе контроля соответственно), и количеству CD4+-лимфоцитов (672 и 731 клеток/мкл соответственно) (табл. 1).
При сравнении параметров липидного обмена значимых различий в уровне холестерина, ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов выявлено не было, однако уровень триглицеридов в основной группе был в 1,5 раза выше, чем в группе контроля.
На момент исследования часть пациентов уже получала препараты группы статинов по назначению кардиолога – 7 (18%) человек в основной группе и 10 (26%) – в группе контроля. В связи с этим отдельно был проведен анализ показателей липидного обмена у пациентов, не получающих статины, который также не показал значимых различий в двух группах. При этом сохранялась тенденция к повышению уровня триглицеридов в основной группе, который был в 2 раза выше, чем в группе контроля (табл. 2).
При расчете сердечно-сосудистого риска по шкале SСORE2 были получены следующие результаты: умеренный риск имел 1 (4%) пациент в основной группе и 3 (11%) – в группе контроля, высокий риск – 19 (68%) и 16 (57%) пациентов, очень высокий риск – 8 (28%) и 9 (32%) пациентов соответственно.
При анализе сопутствующих заболеваний, ассоциированных с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, было показано, что артериальная гипертония и метаболический синдром чаще регистрировались в группе ВИЧ+ЛТИ, однако статистически незначимо по сравнению с группой контроля. Стенозирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий (БЦА) был подтвержден методом ультразвукового исследования сосудов шеи лишь у двух пациентов группы ВИЧ, однако следует отметить, что данное исследование было проведено не всем больным, имеющим к нему показания, на момент их включения в данное исследование (табл. 3).
При анализе субпопуляций моноцитов обращало на себя внимание выраженное отклонение от нормы относительного количества классических (CD14++CD16-) и неклассических (CD14+CD16++) моноцитов у пациентов обеих групп: содержание CD14++CD16--моноцитов были выше нормы у 26 (67%) пациентов в основной группе и у 29 (89%) – в группе контроля, а уровень CD14+CD16++-клеток был ниже нормы у 38 (97%) и 33 (100%) пациентов соответственно. При этом содержание промежуточных моноцитов CD14++CD16+ в обеих группах было преимущественно в пределах нормы (см. рисунок).
ИРИ был в норме лишь у 2 (5%) пациентов основной группы и 6 (18%) пациентов группы контроля. У остальных больных показатели ИРИ были снижены. В основной группе медиана значений ИРИ составила 0,9 [Q1 – 0,6; Q3 – 1,1], а в группе контроля – 1,1 [Q1 – 0,7; Q3 – 1,2].
Обсуждение
В проведенном исследовании статистически значимую взаимосвязь между факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и ЛТИ у больных ВИЧ-инфекцией выявить не удалось. Ограничением исследования явился маленький объем выборки. Однако полученные данные указывают на повышенную частоту заболеваний, ассоциированных с риском сердечно-сосудистых событий, в основной группе по сравнению с ВИЧ-положительными больными, не инфицированными МБТ, что согласуется с данными других исследований, проведенных среди больных с ЛТИ без ВИЧ инфекции [3, 4].
Очевидно, наличие ассоциированного с ВИЧ-инфекцией хронического воспаления и регулярный прием антиретровирусных препаратов, влияющих на липидный обмен, являлись основными факторами, сопряженными с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний: среди обследованных в обеих группах преобладали пациенты с высоким и очень высоким риском по шкале SCORE2, выраженные сдвиги в соотношении субпопуляций моноцитов также наблюдались в обеих группах. Следует отметить, что в доступных источниках литературы имеются данные лишь о повышении количества воспалительных (промежуточных) моноцитов у больных острой ВИЧ-инфекцией [14]. В нашем исследовании, напротив, субпопуляция промежуточных моноцитов преимущественно находилась в пределах нормы, что можно объяснить длительным приемом АРТ и субклинической стадией ВИЧ-инфекции. Выраженное повышение количества классических моноцитов (CD14++CD16-) при снижении уровня неклассических моноцитов (CD14+CD16++) у пациентов обеих групп, по-видимому, связано с хроническим течением ВИЧ-инфекции и, в свою очередь, может влиять на атерогенез. Так, имеются данные о том, что у пациентов со склерозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей обнаруживалось меньшее количество CD14+CD16++-моноцитов, а у пациентов с ишемической болезнью сердца – повышение уровня CD14++CD16- [9]. Необходимо отметить, что тенденция к снижению ИРИ, являющегося маркером иммунной активации, была характерна для обеих групп, однако более выраженной была в группе ВИЧ+ЛТИ, в которой медиана значений ИРИ была меньше 1. Это может указывать на более активный процесс хронического воспаления в данной группе. Согласно данным литературы, ЛТИ также вносит свой вклад в стимуляцию врожденного иммунитета и изменение соотношения субпопуляций моноцитов. Показано, что у пациентов с ЛТИ, получивших химиопрофилактику ТБ, риск сердечно-сосудистых заболеваний был ниже по сравнению с инфицированными МБТ больными, не получившими или не закончившими курс химиопрофилактики [4]. Понимание этих процессов и их роли в атерогенезе имеет большое значение для диспансерного наблюдения больных ВИЧ-инфекцией, а также поможет персонифицировать подходы к назначению химиопрофилактики ТБ больным ВИЧ, длительно получающим АРТ и имеющим количество CD4-лимфоцитов в пределах нормы.
Заключение
Нельзя исключить, что ЛТИ является дополнительным фактором, способствующим атерогенезу у больных ВИЧ-инфекцией. Учитывая то, что сердечно-сосудистый риск среди ВИЧ-положительных больных выше, чем в общей популяции, необходимо регулярное динамическое наблюдение и анализ сердечно-сосудистых рисков у этой категории больных, что в дальнейшем позволит получить дополнительную информацию для улучшения качества помощи пациентам с ВИЧ.
