English
Toll-подобные рецепторы являются основными компонентами врожденной иммунной системы. Семейство Toll-подобных рецепторов (toll-like receptor – TLR) является группой трансмембранных белков, которые распознают структурные компоненты патогенов и активируют провоспалительные факторы. Экзогенные и эндогенные молекулярные комплексы, которые распознают Toll-подобные рецепторы, запускают сигнальный каскад, регулирующий иммунный ответ.
Toll-подобные рецепторы патоген-специфичны, то есть в результате взаимодействия белка с патогеном генерируется сигнал, указывающий, какой ответ иммунной системы необходим для борьбы с конкретным возбудителем. Рецепторы связывают врожденный иммунитет с адаптивным, регулируя активацию антигенпрезентирующих клеток и цитокинов. Сигналы, передаваемые белками TLR, могут напрямую регулировать активацию, рост, дифференцировку, развитие и функционирование Т-клеток [1].
При заболеваниях нижних дыхательных путей бактерии являются ведущим фактором развития тяжелых клинических состояний. Иммунная система может активировать врожденные механизмы защиты, включая передачу сигналов при помощи TLR [2, 3]. Гены TLR экспрессируются в иммунных клетках, фибробластах и эпителиальных клетках, таких как пневмоциты II типа, экспрессирующие ангиотензин-конвертирующий фермент 2. Существует предположение, что белки TLR2, -4, -3, -7, -8 и -9 могут быть рецепторами для распознавания инфекции SARS-CoV-2 [1].
Первым изученным геном семейства TLR является TLR4. Функция рецептора TLR4 – распознавание липополисахарида на поверхности бактерий и последующая передача сигнала на внутриклеточный трансдуктор TIRAP/Mal, который влияет на высвобождение цитокинов, а также на восприимчивость и течение тяжелых внутрибольничных инфекций в разных популяциях [4].
TLR1 участвует в индукции мукозального иммунитета и IgA-опосредованных ответов при возникновении бактериальных инфекций [5, 6]. В исследованиях однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП), связанных с легочным туберкулезом (ТБ), наиболее часто встречаются полиморфизмы гена TLR2. TLR3, используя TIR-домен, содержащий адаптер-индуцирующий интерферон-β (TRIF), активирует нисходящий сигнальный путь NF-κB. Таким образом повышается уровень экспрессии провоспалительных цитокинов и IFN I типа [7]. TLR5 участвует в различных физиологических процессах, не связанных с ответом на инфицирование, в частности процессах, ассоциированных с развитием рака молочной железы, возникновением резистентности к инсулину, поддержанием гомеостаза кишечника и легких [8–12].
Данные о структуре белков TLR и их сигнальных комплексах существенно расширились за последние несколько лет [13, 14]. Обнаружена ассоциация нескольких ОНП в TLR6 с пониженным ответом IL-6 на стимуляцию липопептидом [15]. Известно, что TLR7 и TLR8 реагируют на синтетические имидазохинолиновые противовирусные соединения [16]. Показана связь экспрессии TLR9 с ответами альвеолярных макрофагов на респираторные патогены и тяжестью хронической обструктивной болезни легких [17]. Установлено, что изменения в генах TLR оказывают влияние на исход пневмонии [18]. Растет количество исследований, связанных с функционированием TLR. Поскольку на структурно-функциональные особенности белков могут влиять ОНП, их анализ является ключевым элементом изучения предрасположенности к инфекционным заболеваниям. В связи с этим цель данного исследования заключалась в анализе данных об ассоциации аллелей риска генов TLR и их связи с заболеваниями нижних дыхательных путей.
В обзоре применена стратегия поиска исследований в международных базах данных с применением протокола для обзорных исследований PRISMA-ScR [19]. Протокол PRISMA-ScR (расширение PRISMA для обзорных исследований) разработан в соответствии с опубликованным руководством EQUATOR (Enhancing the QUAlity and Transparency Of Health Research) [20].
Стратегия поиска разработана с использованием медицинских и молекулярно-биологических терминов, применяемых в исследованиях по поиску генов-кандидатов предрасположенности к заболеваниям нижних дыхательных путей. Отобраны исследования о связи ОНП в генах TLR. Поиск литературы в PubMed для выявления генетических исследований ОНП проводили с использованием ключевых слов: «polymorphism» OR «SNP» OR «gene polymorphism» AND «TLR» OR «toll-like receptors» AND «pulmonary infectious diseases» OR «pneumonia» OR «tuberculosis» OR «COPD» OR «сystic fibrosis» OR «pneumonia» AND «human». Отбирали публикации за период с 2010 по 2021 г. (последнее извлечение 29 декабря 2021 г.), отвечающие следующим критериям:
- исследования генетической ассоциации ОНП с заболеваниями нижних дыхательных путей;
- статьи на английском языке;
- статьи, включающие медицинские исследования (модельные исследования не включались).
Приоритет отдан исследованиям типа «случай–контроль» (метаанализы и систематические обзоры не включались), в которых значения показателя отношения шансов и 95% ДИ статистически значимы. В дополнение к поиску в базах данных проанализированы списки литературных источников всех работ, включенных в обзор. Если несколько исследований включали пересекающиеся группы популяций, исключались исследования с меньшим объемом выборки.
Для извлечения и сопоставления данных использована стандартная форма анализа, включающая название гена, референсный номер ОНП, имена и фамилии авторов, год публикации, клиническое описание заболевания.
Рассматривали такие заболевания нижних дыхательных путей, как пневмония, ТБ, бронхиальная астма, муковисцидоз и хроническая обструктивная болезнь легких. В результате было найдено 81 исследование о связи ОНП в генах TLR с этими заболеваниями. После анализа и исключения материалов, не соответствовавших критериям поиска, в обзор было включено 33 исследования типа «случай–контроль». Исследований об ассоциации ОНП с риском развития Т было 22, с риском бронхиальной астмы – 8. В двух статьях сообщалось об ассоциации ОНП с хронической обструктивной болезнью легких [21, 22] и в одном исследовании – об ассоциации с осложнениями муковисцидоза [23].
Наиболее изученными являются ОНП в генах TLR2 и TLR4, связанные с инфекциями верхних дыхательных путей: 21% всех публикаций посвящено ОНП в гене TLR2 и 12% – ОНП в гене TLR4. Наименее изученными являются ОНП в генах TLR3 и TLR5 – по 3%.
Данные обобщены в повествовательной форме, из-за большой гетерогенности изучаемой популяции, различного дизайна исследований и аналитических методов провести метаанализ данных не представлялось возможным.
ОНП, ассоциированные с риском развития ТБ
Наиболее часто встречается информация об ассоциации полиморфизмов в генах TLR1, -2, -4, -6, -8, -9 и -10 с риском развития Т [24].
Связь ОНП в гене TLR1 с развитием ТБ в различных популяциях была представлена в 6 исследованиях. Наиболее распространенным полиморфизмом среди изученных публикаций был rs5743618 (TLR1). Ассоциация аллеля rs5743618-G с развитием ТБ была показана как на азиатских, так и на европейских популяциях [25, 26]. Значительные различия в частоте полиморфизмов rs3923647-T, rs483095-A и rs892023944-A показаны в исследованиях с участием больных ТБ [24, 27, 28]. Аллели rs5743572-T (TLR1) и rs3804100-C (TLR2) связаны с тяжестью заболевания у пациентов с множественной лекарственной устойчивостью [29].
Данные об ассоциации ОНП в гене TLR2 с риском развития и тяжелым течением ТБ были опубликованы в 8 статьях. Наиболее часто изучался полиморфизм rs3804099. Аллель rs3804099-C связан с развитием ТБ, что показано на выборках пациентов из Китая, Марокко, Молдавии и Уганды [30–34]. Полиморфизмы rs5743708-A и rs121917864-C также были распространены среди китайского и индийского населения с тяжелой формой Т [35].
Ассоциация ОНП в гене TLR4 с развитием и тяжелым течением ТБ была представлена в 5 исследованиях. Чаще всего изучали полиморфизмы rs11536889-C и rs4986790-G, для которых была показана связь с риском развития заболевания в популяциях Китая, Индии, Марокко и Уганды [31, 34, 36, 37].
В гене TLR6 аллели rs3796508-C и rs3775073-C связаны с развитием ТБ, что показано на выборке пациентов из Уганды [34].
Оценка ассоциации ОНП в гене TLR8 с развитием и тяжелым течением ТБ была проведена в 5 исследованиях. Значимая ассоциация аллеля rs3764880-A с развитием ТБ была показана в выборках пациентов из Индии, Пакистана, Китая и Молдавии [33, 37–39]. Полиморфизм rs3764879-C также был распространен среди китайского населения с тяжелой формой ТБ легких [35].
Связь ОНП в гене TLR9 с развитием ТБ была представлена в семи исследованиях. Значимая ассоциация аллеля rs352139-C с развитием ТБ была показана в выборках пациентов из Молдавии, Индонезии, и Мексики [33, 40, 41]. Отмечены различия в частотах аллелей полиморфизмов rs187084-G, rs352143-G, rs352140-A и rs5743836-G у больных ТБ [38, 42–44].
В гене TLR10 с развитием и тяжелым течением ТБ у жителей Хорватии связан аллель rs11096957-A [45].
ОНП, ассоциированные с другими заболеваниями нижних дыхательных путей
Наибольший объем информации посвящен ассоциации ОНП в генах TLR1, -2, -3, -4, -6, -7, -8 и -10 у пациентов с осложнениями бронхиальной астмы (БА).
Связь ОНП в гене TLR1 с осложнениями БА была представлена для аллеля rs4543123-A в одном исследовании из Канады [46]. Показана ассоциация между rs3804099-C (TLR2) и астмой у пуэрториканцев [47]. Аллель rs3804100-T (TLR2) связан с диабетом 1-го типа и аллергической астмой [48]. Аллели rs1519309-A (TLR3) и rs4986790-A (TLR4) ассоциированы с гиперреактивностью дыхательных путей и атопией [46]. В гене TLR6 наиболее часто исследовался полиморфизм rs5743810. Значимая ассоциация аллеля rs5743810-C с осложнениями БА показана в выборках пациентов из Финляндии [48]. Аллели rs1039559-T и rs1027339300-T (TLR6) достоверно чаще встречались у больных БА [49]. Статистически значимые результаты были получены для аллеля rs179008-A в гене TLR7 с недостаточностью функции легких после бронхиолита [48].
Ассоциация аллеля rs11536889-C (TLR4) с развитием эмфиземы легких была показана в японской популяции [50], а ассоциация аллеля rs187084-G (TLR9) с хронической обструктивной болезнью легких – в выборках пациентов из США [51].
ОНП в генах TLR1, -2 и -5 ассоциированы с риском возникновения осложнений при муковисцидозе. Связь ОНП в гене TLR1 с осложнениями этого заболевания была получена для аллеля rs5743551-A (TLR1) [52]. Аллели rs1898830-A (TLR2), rs5743708-G (TLR2) и rs3804100-T (TLR2) также связаны с риском осложнений муковисцидоза [52].
Заключение
В результате проведенного литературного поиска были обозначены аллели ОНП в генах TLR, связанные или ассоциированные с распространенными заболеваниями нижних дыхательных путей. ОНП в генах TLR могут приводить к изменению уровня экспрессии генов или изменять структуру белка, что может влиять на особенности врожденного иммунитета и индивидуальную восприимчивость к инфекционным заболеваниям, а также к риску осложнений неинфекционных заболеваний респираторного тракта. Основными генами-кандидатами Toll-подобных рецепторов, влияющих на предрасположенность к заболеваниям нижних дыхательных путей, могут быть TLR2, -4, -6 и -8. В результате проведенных нами в 2022 г. исследований [53] установлено, что лица, являющиеся носителями аллелей rs5743551-A и rs3764880-G, могут быть более подвержены бактериальной пневмонии.
Определение аллелей риска в генах врожденного иммунитета является важным элементом персонализированного подхода к диагностике и мониторингу осложнений бронхолегочных патологий, патогенез которых тесно связан с риском возникновения инфекционных заболеваний респираторного тракта [54].
