COVID-19 и семейство герпесвирусов человека

Коронавирусная инфекция, обусловленная вирусом SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus-2 – новый коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома-2) и вызвавшая развитие пандемии, способствует подавлению реакций системы иммунитета. Дисрегуляция иммунной системы обусловлена множеством факторов: установлено, что коронавирус может как самостоятельно влиять на клетки иммунной системы ввиду наличия на их поверхности рецепторов к ангиотензинпревращающему ферменту, так и воздействуя на другие органы и системы, принимающие участие в защите организма. Помимо этого, иммунодепрессивное действие оказывают и провоспалительные цитокины, вырабатываемые в ответ на вирусную инфекцию. Не последнюю роль играют гипоксия, развивающаяся при пневмонии, депрессия, сопровождающая тяжелое течение заболевания. Играет роль и активное лечение пациентов с коронавирусной инфекцией (COVID-19 – Coronavirus disease-19) глюкокортикостероидными гормонами (ГКС), антибиотиками, способствующими развитию дисбиоза кишечника. Определенное воздействие может быть обусловлено и возрастной инволюцией системы иммунитета [1, 2]. Чем бы ни было вызвано подавление защитных функций организма, оно способствует активации различных микроорганизмов, в том числе и вирусов.

Одним из представителей вирусов, активизирующихся при развитии иммунодефицита, является семейство Herpesviridae, относящееся к ДНК-содержащим вирусам. В настоящее время известно около 100 представителей этого семейства, актуальными, способными вызвать развитие заболевания у человека, являются 9. По данным ВОЗ, около 90% населения инфицированы одним или более вирусами этого семейства. Вирусы подразделяются на три подсемейства: альфа-герпес­вирусы, бета-герпесвирусы и гамма-герпесвирусы. К альфа-герпесвирусам относят вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ-1 и ВПГ-2), а также вирус ветряной оспы/опоясывающего герпеса (вирус герпеса человека 3-го типа – ВГЧ-3). ВПГ-1 вызывает поражение слизистой оболочки и кожи (чаще губ и крыльев носа), а также поражение глаз, печени, мозга. ВПГ-2 обусловливает развитие генитального герпеса; а ВГЧ-3 вызывает развитие ветряной оспы при первичном заражении и далее опоясывающего лишая, неврологические нарушения, поражение легких. К бета-герпесвирусам относят вирусы герпеса человека 5-го (ВГЧ- 5), 6-го (ВГЧ-6) и 7-го (ВГЧ-7) типов. ВГЧ-5 вызывает поражение органов желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы, панцитопению, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания и пр.; ВГЧ-6 подразделяется на подтипы А и В, которые с 2012 г. официально признаны разными вирусами (могут способствовать поражению кожи, неврологической симптоматике, развитию лихорадки и пр.) [3]. При ВГЧ-7 развиваются синдром хронической усталости, лимфопролиферативные заболевания и пр. К гамма-герпесвирусам принадлежат вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ), вызывающий развитие инфекционного мононуклеоза, различных лимфом и пр., а также вирус, ассоциированный с саркомой Капоши (ВГЧ-8). Общими свойствами всех этих вирусов являются всеобщая распространенность, высокая восприимчивость, особенно среди иммунокомпрометированных лиц, способность подавлять иммунитет, вызывать развитие онкологических и, возможно, аутоиммунных заболеваний [4–6].

Учитывая возможность вирусов семейства Herpesviridae поражать пациентов с иммуносупрессией, они не могли не вызвать интереса исследователей, занимающихся проблемами коронавирусной инфекции. За последние 2 года появилось множество статей, посвященных взаимоотношению герпесвирусов и SARS-CoV-2, описывающих клинические наблюдения за больными COVID-19 с теми или иными формами герпесвирусной инфекции. Заключения весьма разнообразные: от более тяжелого течения COVID-19 при наличии герпетической инфекции до наличия конкуренции между вирусами и невозможности заболеть COVID-19 при активной репликации герпетической инфекции. Рассмотрим варианты течения COVID-19 в зависимости от присутствия того или иного ВГЧ.

Среди альфа-герпесвирусов у больных COVID-19 часто встречается ВПГ-1 [7–11] с обычной локализацией высыпаний, характерных для этого серотипа герпетической инфекции. Обследуя 70 больных с тяжелым течением COVID-19, находящихся на искусственной вентиляции легких, Е. Franceschini и соавт. [7] методом ПЦР выявили лабораторные признаки виремии у 30% больных, а клинические (проявления гингивита, стоматита, поражения слизистой оболочки губ, энцефалита, гепатита), обнаружили у 62% пациентов. При этом авторы отмечают использование у этих больных ГКС, способствующих иммунодепрессии. Представляет определенные трудности вопрос, какой же из вирусов «виноват» в развитии гепатита, энцефалита, так как и герпесвирус человека, и коронавирус могут обусловить развитие таких признаков заболевания.

Отмечаются и необычные формы течения герпесвирусной инфекции. С. Deana и соавт. [8] описали 2 случая выявления ВПГ-1 методом ПЦР в режиме реального времени в бронхоальвеолярном лаваже и характерных высыпаний в трахео-бронхиальном дереве больных тяжелой формой COVID-19 при проведении бронхоскопии. Авторы полагают, что если идет утяжеление течения у пациента с коронавирусной инфекцией, можно предположить реактивацию герпетической инфекции и еще до получения лабораторных данных добавить к лечению ацикловир, при этом было отмечено клиническое улучшение состояния пациентов. R. Xu [9] и соавт. предполагают угрозу жизни пациентов при активации герпесвирусов.

Описаны также 2 случая [10], когда реактивация ВПГ-1 вызвала развитие острой печеночной недостаточности с фатальным исходом у больных COVID-19, получавших тоцилизумаб и ГКС, в связи с тяжестью течения патологического процесса. Вместе с тем сделать однозначное заключение о роли вирусов герпеса в этом случае не представляется возможным, так как развитие печеночной недостаточности мог вызвать и сам коронавирус.

Особого интереса заслуживают результаты исследования M. Shanshal и H.S. Ahmed [11], которые изучали пациентов с легкими и среднетяжелыми формами коронавирусной инфекции, не получавших ГКС. У 35% больных авторы выявили признаки реактивации ВПГ-1, при этом женщины страдали чаще, чем мужчины.

Таким образом, реактивация ВПГ-1 может наблюдаться примерно у 1/3 пациентов с COVID-19, как получающих препараты с иммуносупрессивным действием, так и без них, что подчеркивает роль самого коронавируса в инициации процесса. Герпетическая инфекция может протекать как в обычном варианте, особо не влияя на течение COVID-19, так и вызывая утяжеление основного заболевания, ухудшая прогноз, что, безусловно, требует доказательств. Однако в этом случае желательно использовать препараты с противогерпетическим эффектом.

В доступной литературе мы нашли одну статью, в которой освещались исследования по обнаружению антител классов IgG и IgM к ВПГ-2 [12] при коронавирусной инфекции. Различий между донорами и пациентами с COVID-19 не обнаружено. Однако не исключено, что генитальный герпес также может встречаться при коронавирусной инфекции, а любая инфекция может быть фактором риска преждевременных родов [13].

Среди альфа-герпесвирусов наибольшее число исследований посвящено изучению выявления ВГЧ-3 у больных коронавирусной инфекцией, что, возможно, обусловлено отсутствием трудностей при постановке диагноза [14–22]. J. Diez-Domingo и соавт. [14], анализируя литературу, посвященную этому вопросу, описывают 27 случаев развития опоясывающего герпеса у больных COVID-19 с классическими клиническими признаками в виде петехий, пурпуры, макуло-папулезной сыпи и везикул, которые наблюдаются после 1–2 нед. заболевания коронавирусной инфекцией и ассоциируются с дисфункцией Т-клеток. Ряд исследователей [15, 16] вообще полагают, что ВГЧ-3 может быть индикатором коронавирусной инфекции или признаком латентно протекающего COVID-19. А. Pona и соавт. [17] считают, что опоясывающий герпес можно отнести к осложнениям коронавирусной инфекции, но мы полагаем, что здесь вопрос стоит шире и речь идет об иммунодефиците как об осложнении коронавирусной инфекции, который способствует реактивации герпетической инфекции. В лечении опоясывающего герпеса могут быть эффективны ацикловир, ибупрофен и при наличии постгерпетической невралгии – прегабалин [18].

Риск развития ветряной оспы имеется, но насколько он велик, пока неясно. В общей популяции это заболевание встречается с увеличением возраста, примерно в 3–10 случаях на 1000 населения. S. Algaadi [19] полагает, что ответ на вопрос «Опоясывающий герпес и инфекция COVID-19: совпадение или причинно-следственная связь?» нуждается в дальнейших исследованиях.

Таким образом, безусловно, реактивация ВГЧ-3 у больных COVID-19 встречается чаще, чем в общей популяции, возможно, у пациентов с более тяжелым течением COVID-19 и с очевидно более выраженной дисфункцией Т-лимфоцитов, однако вопросы его влияния на течение основного заболевания и прогноз требуют дальнейших исследований.

Среди бета-герпесвирусов, к которым относят цитомегаловирус (ЦМВ), ВГЧ-6 и ВГЧ-7, наибольший интерес вызывает ЦМВ ввиду способности вызывать развитие тяжелых форм заболевания у лиц с иммунодефицитом. У иммунокомпетентных лиц инфекция может развиваться при наличии травм, ожогов, тяжелого течения любого заболевания. В этих случаях инфекция ЦМВ может сопровождаться полиорганным поражением без специфических симптомов, при этом часто клинические признаки инфекции трудно отделить от признаков основного заболевания, которое привело к реактивации вируса. Остается неясным, является ли ЦМВ причиной тяжелого течения заболевания или только отражает тяжесть течения болезни с плохим прогнозом. Во всех исследованиях, где проводилось определение ЦМВ (кровь, аспират при проведении бронхоальвеолярного лаважа) у больных COVID-19, авторы отмечают тяжелое течение патологического процесса [23, 24] и частые фатальные исходы. P. Le Balc’h и соавт. [23] сообщают о том, что из 38 пациентов с тяжелым течением COVID-19 у 18 (47%) в аспирате из трахеи выявили либо ВПГ (у 9), либо ЦМВ (у 2), либо их сочетание (у 7). Y. Coisel и соавт. [24] обнаружили ЦМВ у 22 из 93 пациентов с COVID-19, при этом исследователи подчеркивают более высокую смертность на 60-й день болезни среди этой группы больных (55% против 20%; p < 0,01).

Вместе с тем остается много неясных вопросов: тяжелое течение обусловливает герпесвирусную инфекцию или она способствует более тяжелому течению COVID- 19? Полагаем, что ЦМВ является фактором риска более тяжелого течения болезни и плохого прогноза, а не только признаком тяжелой формы иммунодефицита. Лечение инфекции ЦМВ представляет определенные сложности ввиду тяжелых побочных эффектов, поэтому, используя ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет и другие препараты, врач должен постоянно оценивать соотношение риск/польза для пациента [25].

Реактивация ВГЧ-6 (В) была выявлена у 21,7% пациентов с COVID-19, часть из них получали иммуносупрессивную терапию в связи с наличием трансплантата или аутоиммунного заболевания, однако это существенно не повлияло на смертность [26].

В доступной литературе мы не встретили исследований, посвященных ассоциации коронавирусной инфекции и ВГЧ-7, однако F. Drago и соавт. описывают случай с 16-летним мальчиком, у которого были обнаружены как клинические, так и серологические признаки присутствия 3 вирусов семейства Herpesviridae, в том числе и ВГЧ-7 [27]. При этом ряд авторов подчеркивают, что розовый лишай может быть признаком реактивации вирусов ВГЧ-6 и ВГЧ-7 [28].

Таким образом, реактивация или реинфекция ЦМВ у пациентов с тяжелым течением COVID-19, находящихся на искусственной вентиляции легких, представляет определенный риск ухудшения прогноза. Из-за наличия тяжелых побочных эффектов от препаратов вопрос лечения обсуждается с учетом соотношения риск/польза для пациента. ВГЧ-6 и ВГЧ-7 на течение и прогноз коронавирусной инфекции не влияют, а являются лишь маркерами дисрегуляции в системе клеточного иммунитета.

К гамма-герпесвирусам относят ВЭБ, а также ВГЧ- 8. Маркеры реактивации ВГЧ-4 часто выявляют у пациентов с COVID-19, особенно с тяжелыми формами заболевания, находящихся на лечении в палатах интенсивной терапии [29]. Однако это еще не является свидетельством того, что именно активная репликация ВЭБ обусловила тяжесть течения, так как Т.В. Саломай и соавт. [11] выявили IgM VCA и IgG EA при наличии IgG VCA и IgG EBNA (маркеры активной репликации вируса) у пациентов с коронавирусной инфекцией без дыхательной недостаточности более чем в 70 и 56% случаев соответственно. F. García-Martínez и соавт. [30] также описали случай инфекционного мононуклеоза и COVID-19 без поражения легких. Выявленная S. Paolucci и соавт. [29] корреляция между снижением количества CD8+-лимфоцитов, NK-клетками и уровнем ДНК ВЭБ свидетельствует об их значении в активации вируса, однако вопрос, определяет ли вирус тяжесть состояния, остается открытым.

В литературе описаны единичные случаи кожной или диссеминированной формы саркомы Капоши у больных коронавирусной инфекцией. Авторы полагают, что сам SARS-CoV-2, использование ГКС и генетическая предрасположенность явились причинами развития данного заболевания [31].

Таким образом, реактивация ВЭБ является, скорее, маркером иммунодефицита у больных COVID-19, а ВГЧ-8, возможно, способствует ухудшению состояния больных.

Постковидный синдром и семейство герпесвирусов человека

После перенесенного COVID-19 проблемы пациентов не заканчиваются, так как у части из них развивается так называемый постковидный синдром, который ВОЗ определяет как «симптомокомплекс, развившийся во время или после заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией, продолжающийся более 12 нед. и не являющийся следствием альтернативного диагноза». Сразу же был предложен и термин «post-acute COVID-19», то есть симптомы, которые не относятся к продолжающемуся заболеванию, но являются следствием острого периода патологического процесса, индуцированного коронавирусом. Следует отметить, что в этом случае симптомы напоминают таковые, характерные для синдрома хронической усталости/миалгического энцефаломиелита, который наблюдается после большинства инфекций, как бактериальных, так и вирусных.

A.D. Proal и соавт. [32] полагают, что причинами развития постковидного состояния могут быть эндотелииты, микротромбозы и нарушение микроциркуляции, последствия воспаления, возможная персистенция коронавируса, дисрегуляция иммунной системы. Последняя, при снижении количества Т-лимфоцитов и NK-клеток и даже при условии отсутствия коронавируса, у части пациентов с постковидными состояниями может обусловить активацию вирусов семейства Herpesviridae. Так, J.E. Gold и соавт. [33] сообщают о выявлении активной репликации ВЭБ у 2/3 пациентов с постковидными состояниями, предполагая значимость этого вируса в развитии синдрома. Вместе с тем практически полное отсутствие научных исследований постковидных состояний не позволяет ни подтвердить, ни отвергнуть данную гипотезу.

Для решения вопроса о роли герпесвирусов человека в развитии постковидных осложнений необходимо проведение масштабных исследований.

Заключение

Коронавирусная инфекция, способствующая дисрегуляции иммунной системы, ассоциируется с развитием герпетической инфекции. В целом разноречивые суждения о роли реактивации вирусов семейства Herpesviridae в ухудшении состояния пациентов с COVID-19 не позволяют сделать окончательного заключения об их влиянии на течение основного заболевания. Безусловно, дисрегуляторный эффект коронавируса, агрессивное лечение с использованием ГКС, возрастная инволюция тимуса, гипоксемия значительно облегчают реактивацию или реинфекцию герпесвирусам человека. В ряде случаев (при инфекции ВПГ-1, ЦМВ, ВГЧ-8) это, возможно, способствует ухудшению состояния пациентов с COVID-19 и требует соответствующего лечения, а в части случаев является лишь маркером течения коронавирусной инфекции, хотя, безусловно ухудшает качество жизни пациента. Описаны случаи эффективного лечения больных COVID-19, ассоциированной с иммунодефицитом [34].

В то же время инфицирование вирусами семейства Herpesviridae ввиду нарушения ими сигнального пути интерферона может быть фактором риска развития COVID-19.