Фармакоэкономический анализ различных схем терапии Крымской геморра­гической лихорадки


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/epidem.2019.9.3.78-83

Абуова Г.Н.

Южно-Казахстанская медицинская академия, г. Шымкент, Республика Казахстан
В последние годы эффективность терапии при различных заболеваниях стали оценивать не только по клинико-лабораторным параметрам, но и по фармакоэкономическим показателям.
Цель исследования. Фармакоэкономический анализ эффективности применяемой в Республике Казахстан терапии Крымской геморрагической лихорадки (КГЛ) с использованием рибавирина и иммунизированной плазмы реконвалесцентов.
Материалы и методы. В исследование были включены 94 больных КГЛ, проходивших стационарное лечение в больницах эндемичных областей юга Казахстана в 2001–2019 гг. Пациенты I группы (n = 32) получали только патогенетическую терапию согласно Клиническому протоколу диагностики и лечения, используемому в Республике Казахстан. Пациентам II группы (n = 32) дополнительно назначали рибавирин по схеме, рекомендованной ВОЗ. Пациенты III группы (n = 30) получали комбинированную терапию, включающую рибавирин и иммунизированную плазму реконвалесцентов КГЛ. Для сравнительной фармакоэкономической оценки схем терапии определяли полную стоимость болезни (COI) и показатель «затраты–эффективность» (CEA).
Результаты. Летальность в 1-й группе составила 15,6%, во 2-й – 9,4%, в 3-й – 3,3%. Более высокая средняя сумма средств, затраченных на медикаменты на 1 больного в 3-й группе по сравнению с 1-й и 2-й, не привела к статистически значимой разнице в полной стоимости болезни (COI). Анализ по критерию CEA показал, что наименьшие затраты на единицу эффективности оказались в 3-й группе: они были в 2,5 раза ниже, чем в 1-й, и в 1,5 раза ниже, чем во 2-й. Затраты на единицу эффективности во 2-й группе оказались в 1,6 раза ниже, чем в 1-й.
Заключение. Применение рибавирина и иммунизированной плазмы в лечении КГЛ способствует более быстрому нивелированию клинико-лабораторных проявлений заболевания, снижает риск развития летального исхода и является наиболее выгодным по фармакоэкономическому параметру «затраты–эффективность».

Крымская геморрагическая лихорадка (КГЛ) эндемична для южных областей Казахстана (Туркестанской, Жамбылской и Кызылординской), где в общей сложности ежегодно регистрируется от 5 до 15 случаев этого заболевания. В среднем летальность составляет 13,8% [1].

Рибавирин является рекомендованным ВОЗ препаратом для этиотропного лечения КГЛ1 [2–3]. Тем не менее, рандомизированные клинические исследования по применению рибавирина в соответствии с протоколом GCP не проводились. Существуют только публикации по его применению в обсервационных исследованиях2, данные которых противоречивы [4–7]. Вместе с тем ряд исследователей отмечает его эффективность при применении на ранних стадиях болезни (в предгеморрагический период), а также при сравнении с историческим контролем (до начала его применения в терапии КГЛ) [8, 9]. В Казахстане его назначают согласно схеме, рекомендованной ВОЗ [10].

Особенностью стационарной помощи больным КГЛ в Республике Казахстан является комбинированнное применение рибавирина и свежезамороженной плазмы (СЗП) реконвалесцентов [8, 10]. Рекомендуется введение 100–300 мл (1–2 лечебные дозы) в максимально ранние сроки. Применяется СЗП с титром антител к вирусу КГЛ не менее 1:400. При введении иммунной плазмы реконвалесцентов от донора в организм больного поступают как антитела к вирусу, так и факторы свертывания крови. Критериями эффективности лечения являются регрессия клинических проявлений, нормальные значения лабораторных показателей и температуры. Данная схема оказывает положительный терапевтический эффект и способствует улучшению прогноза заболевания [10]. Так, при использовании для терапии КГЛ рибавирина и СЗП доноров и (в некоторых случаях) комбинации его и СЗП реконвалесцентов летальность от КГЛ, составлявшая в 2009 г. 36,3%, к 2018 г. снизилась в 4–5 раз [1]. В 2014 г. плазма реконвалесцентов включена в Национальный протокол диагностики и лечения КГЛ Республики Казахстан [8].

В настоящее время для оценки эффективности терапии все чаще используют клинико-экономический анализ. Особенно актуально это при выборе разных методов, имеющих сопоставимую клиническую эффективность или диагностическую информативность [11, 12]. В последнее время этот метод анализа стал также применяться для оценки эффективности терапии ряда инфекционных и паразитарных заболеваний3,4 [13]. При КГЛ такие исследования ранее не проводились. Между тем появление новой схемы ее лечения обусловило необходимость выполнения подобного исследования.

Цель исследования – фармакоэкономический анализ эффективности терапии КГЛ с использованием рибавирина и плазмы реконвалесцентов.

Материалы и методы

В исследование были включены 94 больных КГЛ, проходивших стационарное лечение в Городской инфекционной больнице г. Шымкента, районных больницах эндемичных областей юга Казахстана (Туркестанской, Жамбылской и Кызылординской), в 2001–2019 гг.

Больные были разделены на 3 группы, сопоставимые по полу, возрасту, срокам поступления в стационар от момента начала заболевания и тяжести заболевания.

32 пациента вошли в 1-ю группу (группа сравнения). В их лечении использовали только базисную патогенетическую терапию, применяемую при лечении КГЛ согласно Клиническому протоколу диагностики и лечения КГЛ, используемому в Республике Казахстан [10]. Пациентам 2-й группы (n = 32) назначали рибавирин в сочетании с базисной патогенетической терапией. Пациенты 3-й группы (n = 30) получали комбинированную терапию, включающую рибавирин и иммунизированную плазму, в сочетании со стандартной терапией (табл. 1).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием статистической программы SPSS Statistica, версия 20. Использовали методы описательной статистики, критерий Стьюдента (включая парный критерий Стьюдента). Полученные различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

Для экономической оценки эффективности терапии был использован анализ общей (полной) стоимости болезни – COI (costofillnesses), определяемый по совокупности прямых (directcosts – DC) и непрямых (indirectcosts – IC) затрат.

Для расчета полной стоимости КГЛ использовали формулу:

COI = DC + IC

Расчет полной стоимости КГЛ в каждой группе выполняли по формуле:

COI = (COI1 + COI2 + COI3 +…+ COIn)/n,

где COI1,2,3…n – показатель стоимости КГЛ каждого больного КГЛ;
n – число пациентов в группе [14].

При определении прямых затрат учитывали расходы на пребывание пациента в стационаре по стоимости 1 койко-дня в городской больнице г. Шымкент, актуальной на 01.06.2019. Для этого из стоимости 1 койко-дня пребывания в инфекционном боксированном отделении (10 356 тенге) вычитали заложенную в эту сумму стоимость медикаментов (3534 тенге), умножали полученный результат (6822 тенге) на длительность стационарного лечения и суммировали с реальными затратами на лекарственные средства во время стационарного лечения в каждой группе. Под непрямыми затратами (IC) подразумевались расходы на оплату листов временной утраты трудоспособности работающим пациентам, основанные на средней заработной плате в г. Шымкент на 01.06.2019, равной 40 232,9 тенге. Для определения IC в каждой группе использовали формулу:

IC = (IC1 + IC2 + IC3 +…+ ICn)/n,

где IC1,2,3…п – непрямые затраты на каждого пациента;
n – число пациентов в группе [14].

Принимая во внимание то, что анализу подвергали разные схемы, имеющие одни и те же конечные цели: добиться наиболее скорого выздоровления и не допустить развития осложнений, анализ по критерию СЕА (cost-effectiveness analysis) позволил оценить как затраты на лечение, так и его эффективность [15].

При клинической оценке результатов терапии КГЛ в качестве параметра эффективности была взята длительность стационарного лечения у выздоровевших пациентов.

Для каждой альтернативной схемы лечения КГЛ при проведении этого анализа рассчитывали соотношение «затраты–эффективность» по формуле:

CEA = (DC + IC)/Ef,

где CEA – соотношение «затраты–эффективность» (расходы на единицу эффективности);
Ef – эффективность лечения [14].

В нашем исследовании за эффективность была принята относительная величина, обратная сумме абсолютных чисел средней длительности пребывания в стационаре (дни) и частоты летальных исходов (%) в каждой группе [14, 16]. Наиболее эффективным является терапия с наименьшим показателем CEA.

Результаты

Анализ динамики клиническо-лабораторной картины заболевания показал, что по большинству параметров (длительность лихорадки, продолжительность периода тромбоцитопении менее 100 х 109/л и геморрагического периода, длительность пребывания пациентов в стационаре) существенными преимуществами перед патогенетической терапией (1-я группа), обладала схема терапии, включающая дополнительно рибавирин и иммунизированную плазму (3-я группа). Она также обладала преимуществами по сравнению со схемой, включавшей дополнительно только рибавирин (2-я группа), по длительности геморрагического периода, продолжительности периода тромбоцитопении менее 100 х 109/л и стационарного лечения. Длительность стационарного лечения в 1-й группе оказалась наибольшей (13,8 ± 0,45 койко-дня), а в 3-й – минимальной (9,8 ± 0,34 койко-дня). Различия между группами оказались статистически значимыми (табл. 2). Несмотря на отчетливую тенденцию сокращения числа летальных исходов при использовании рибавирина и рибавирина совместно с иммунизированной плазмой, статистически достоверной разницы по этому параметру между группами не обнаружено.

Для оценки затрат на лекарственные препараты была определена средняя стоимость медикаментов, затраченных на каждого пациента в каждой группе. Выяснилась, что, более высокие затраты на 1 больного в 3-й группе по сравнению с 1-й и 2-й не привели к статистически значимой разнице в расходах на лекарственные препараты, DC, а также COI. Достоверные различия были получены при изучении только IC, связанных с сокращением длительности периода нетрудоспособности во 2-й и 3-й группах по сравнению с 1-й (табл. 3).

Клинико-экономический анализ по критерию CEA показал, что наименьшие затраты на единицу эффективности приходились на пациентов 3-й группы: они были в 2,5 раза ниже, чем в 1-й группе, и в 1,5 раза ниже, чем во 2-й. Затраты на единицу эффективности во 2-й группе оказались в 1,6 раза ниже, чем в 1-й.

Таким образом, можно констатировать не только клиническую, но и определенную экономическую целесообразность использования комбинации рибавирина и иммунизированной плазмы реконвалесцентов КГЛ в комплексной терапии этого заболевания, основу которой составляет патогенетическая терапия. Это выражается в сокращении периода клинико-лабораторных проявлений заболевания, длительности пребывания в стационаре, отсутствии существенных различий в стоимости лекарственных препаратов, затраченных на лечение, достоверном сокращении IC на терапию и снижением показателя COI.

Обсуждение

Несмотря на продемонстрированную клиническую и экономическую целесообразность комбинированной терапии больных КГЛ, в оценке эффективности этих схем остается еще много вопросов. Это связано со сложностью проведения рандомизированных исследований, подразумевающих оценку сравнительной эффективности стандартной патогенетической терапии и схем лечения, дополненных этиотропной и/или специфической иммунной терапией, даже не имеющей основательной доказательной базы в пользу ее эффективности [5, 6]. Эти доводы основываются на принципах качественной клинической практики, медицинской этики и гуманизма, а также учитывают высокую летальность при КГЛ [15]. Тем не менее целый ряд клинико-лабораторных показателей, а также результаты клинико-экономического анализа свидетельствуют в пользу целесообразности применения рибавирина и иммунизированной плазмы в лечении пациентов с КГЛ на современном этапе развития инфектологии. Весьма перспективные результаты в экспериментальных моделях КГЛ на лабораторных животных были получены при использовании фавипинавира и моноклональных антител [17]. Поэтому мы надеемся, что в недалеком будущем появится возможность провести сравнительные рандомизированные клинические исследования для оценки эффективности различных схем этиотропной и специфической терапии этого заболевания.

Выводы

  1. Применение рибавирина и иммунизированной плазмы в лечении КГЛ способствует более быстрому нивелированию клинико-лабораторных проявлений заболевания и снижает риск развития летального исхода.
  2. Схема терапии КГЛ, включающая рибавирин и иммунизированную плазму, сокращает прямые и непрямые затраты на лечение, а также затраты, приходящиеся на единицу эффективности (CEA), и является экономически выгодной.


Литература


  1. Nurmakhanov T., Sansyzbayev Y., Atshabar B., Kazakov S., Derjabin P., Kazakov S. et al. Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in Kazakhstan, 1948–2013. Int. J. Infect. Dis. 2015; 38: e19–23. DOI:10.1016/j.ijid.2015. 07.007
  2. WHO. Crimean-Congo haemorrhagic fever. 31 January 2013. https:// www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/crimean-congo-haemorrhagic-fever
  3. Al-Abri S.S. et al. Current status of Crimean-Congo haemorrhagic fever in the World Health Organization Eastern Mediterranean Region: issues, challenges, and future directions. Int. J. Infect. Dis. 2017; 58: 82–9.
  4. Pshenichnaya N.Yu., Leblebicioglu H., Bozkurt I., Sannikova I.V., Abuova G.N. et al. Crimean-Congo hemorrhagic fever in pregnancy: A systematic review and case series from Russia, Kazakhstan and Turkey. Int. J. Infect. Dis. 2017; 58: 58–64
  5. Johnson S. et al. Ribavirin for treating Crimean Congo haemorrhagic fever. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018, Issue 6. http://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD012713.pub2
  6. Leblebicioglu H., Bodur H., Dokuzoguz B., Elaldi N., Guner   R. et al. Case management and supportive treatment for patients with Crimean Congo hemorrhagic fever. Vector Borne Zoonotic Dis. 2012; (12): 805–11.
  7. Mardani M., Keshtkar M.J., Holakouie K.N., Zeinali M. The efficacy of oral ribavirin in the treatment of Crimean-Congo hemorrhagic fever in Iran. Clin. Infect. Dis. 2003; 36(12): 1613–8.
  8. Клинический протокол диагностики лечения Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 12.12.2014 № 9 «Конго-Крымская лихорадка». https://online.zakon.kz/m/Document/?doc_id=39136838
  9. Уймаутов М.У. Крымская-Конго геморрагическая лихорадка. Сборник статей научно–практической конференции молодых ученых и студентов «Молодежь и медицинская наука». Тверь, 2010; 204.
  10. Абуова Г.Н., Акимжанова Е.А., Жайыкбаева Ж.Т., Жабикенова Г.Д., Сейтханова Б.Т. Состояние проблемы диагностики и лечения Конго-Крымской геморрагической лихорадки в Южном Казахстане: достижения и перспективы. Материалы V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. М., 2016; 6–7.
  11. Ермакова Л.А., Пшеничная Н.Ю., Амбалов Ю.М., Черникова Е.А. Оценка эффективности многократного копрологического исследования для диагностики лямблиоза. Медицинская паразитология и паразитарные болезни 2007; (4): 32–4.
  12. Амбалов Ю.М., Пшеничная Н.Ю., Коваленко А.П. Применение методов математического моделирования в фармакоэкономическом анализе терапии рожи нижних конечностей. Успехи современного естествознания 2005; (10): 32–6
  13. Ермакова Л.А., Твердохлебова Т.И., Пшеничная Н.Ю. Диагностическая значимость иммуноферментного анализа при ларвальных гельминтозах (трихинеллез, эхинококкоз, токсокароз). Профилактическая и клиническая медицина 2012; (3): 59–63.
  14. Воробьев П.А. Клинико-экономический анализ. Изд. 3-е, доп. М.: Ньюдиамед, 2008. 778 с.
  15. Oestereich L., Rieger T., Neumann M., Bernreuther Ch., Lehmann М., Krasemann S. et al. Evaluation of Antiviral Efficacy of Ribavirin, Arbidol, and T-705 (Favipiravir) in a Mouse Model for Crimean-Congo Hemorrhagic Fever. PLOS Neglected Tropical Diseases 2014; (5): e2804.
  16. Switula D. Principles of Good Clinical Practice (GCP) in Clinical Research. Science and Engineering Ethics 2000; (6): 71–7. http://dx.doi.org/10.1007/s11948-000-0025-z.
  17. Keshtkar-Jahromi M., Kuhn J.H., Christova А.I., Bradfute S.B., Jahrling P.B., Bavari S. Crimean-Congo hemorrhagic fever: current and future prospects of vaccines and therapies. Antiviral Res. 2011; 90(2): 85–92. doi: 10.1016/j.antiviral.2011.02.010


Об авторах / Для корреспонденции


Абуова Гульжан Наркеновна – к.м.н, профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней и дерматовенерологии Южно-Казахстанской медицинской академии, г. Шымкент, Республика Казахстан; е-mail: dr.abuova @gmail.com; ORCID:http://orcid.org/0000-0002-1210-2018


Похожие статьи


Бионика Медиа