Мы, врачи-клиницисты, не одиноки в своей борьбе с хитроумным и опасным соперником – болезнью человека. Благодаря достижениям в области клинической лабораторной диагностики и фармакологии, напряженным регистрационным и многолетним когортным исследованиям, обобщению результатов лечения тысяч пациентов в реальной клинической практике мы имеем на вооружении самые современные лабораторные методы диагностики и тонко действующие, высокоэффективные и безопасные антибактериальные и противовирусные препараты. Ставь диагноз и лечи. Однако на сегодняшний день, сталкиваясь с очередной клинической ситуацией, связанной с инфекционной патологией, убеждаешься в частом отсутствии у клиницистов четкого представления о сроках и объеме обследования; диагностическом и прогностическом значении тех или иных лабораторных маркеров заболевания; отсутствии ясности в показаниях для назначения этиотропной терапии; преувеличенных страхах возможных побочных эффектов и несвоевременном назначении необходимых больному современных препаратов; выдвижение на первое место в качестве критерия назначения стоимости лекарственного средства в ущерб эффективности, безопасности, переносимости и удобству приема; отсутствии консенсуса между врачами-клиницистами разного профиля по тактике ведения больных с активной инфекцией и ее манифестными формами в области гинекологии, акушерства, неонатологии, трансплантологии, онкогематологии, инфекционных болезней. Именно такое положение – основная причина неприменения или недостаточно широкого применения наиболее эффективных лекарственных средств. И наоборот, если врач будет уверен в этиологии заболевания, будет обладать знаниями о современных этиотропных препаратах, будет привержен принципам доказательной медицины, то рука его не потянется ко всякого рода псевдолекарствам в виде «иммуномодуляторов» или «индукторов интерферона», а он обосновано, своевременно и твердо отдаст предпочтение тому, что спасает или предотвращает. Все сказанное в полной мере относится к цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) и препаратам для ее лечения – ганцикловиру и валганцикловиру, зарегистрированным Минздравом и разрешенным к применению на территории Российской Федерации.

В нашей стране 73–98% взрослого населения имеют антитела класса IgG к ЦМВ, наличие которых в абсолютном большинстве случаев означает присутствие в организме самого вируса в состоянии латентного носительства с периодическим выделением в окружающую среду1. У 20–30% здоровых беременных ЦМВ присутствует в слюне, у 3–10% – в моче, у 5–20% – в цервикальном канале или вагинальном секрете [1]. Вирус обнаруживают в грудном молоке у 20–60% серопозитивных матерей [1]. Около 30% мужчин-гомосексуалистов и 15% мужчин, вступающих в брак, имеют вирус в сперме [2]. Кровь около 1% доноров содержит ЦМВ [2].

Значение ЦМВИ в реальной клинической практике

ЦМВИ – классическая врожденная инфекция с антенатальным или интранатальным заражением ребенка от матери, частота ее среди всех родившихся младенцев составляет 0,2–2,5% [3, 4]. По нашим данным, частота врожденной ЦМВИ в случае инфицирования матери ВИЧ возрастает и достигает 7–9% [5]. ЦМВИ является причиной тяжелой внутриутробной патологии, пороков развития, заболевания новорожденных и детей раннего возраста, формирования задержки психомоторного развития, когнитивных нарушений, выраженного снижения слуха у детей более старшего возраста [1, 3, 4, 6]. ЦМВИ – основная причина сенсорно-невральной глухоты. ЦМВ в условиях широкой вакцинации против кори служит основным этиологическим фактором врожденной патологии нервной системы и ассоциируется с нейросенсорной инвалидностью. Возможна роль ЦМВИ в развитии детского церебрального паралича, отдельных форм аутизма и шизофрении. Около 20–30% детей с манифестной врожденной ЦМВИ умирают. Заражение ЦМВ во время родов у недоношенных ослабленных детей с низким весом при рождении также может привести к отсроченному на несколько недель развитию пневмонии, гепатита с затяжной желтухой и холестазом, нефропатии, поражению кишечного тракта, анемии, тромбоцитопении [4, 6]. Крайне опасно заражение новорожденного ЦМВ при переливании от серопозитивного донора крови, не прошедшей соответствующей обработки. Согласно исследованиям Н.А. Коровиной и А.Л. Заплатникова2, ЦМВИ диагностировали у 9,5% из 336 умерших детей в возрасте до года. Частота выявления ЦМВИ на секционном материале крупнейшей детской больницы Санкт-Петербурга составила от 2 до 7% среди детей, умерших в возрасте до 15 лет [1].

Клинически выраженная ЦМВИ является тяжелым осложнением первичных и вторичных иммунодефицитных состояний, возникающим, в частности, при проведении цитостатической или иммуносупрессивной терапии у онкогематологических больных, после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) у больных гемобластозами, а также при аплазии костного мозга3. При проведении химиотерапии острых лейкозов первичное инфицирование и реактивация латентной инфекции происходят почти у трети больных, а ЦМВ-болезнь развивается в 15–20% случаев [7]. ЦМВИ чаще встречается при миеломной болезни, хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ), различных лимфомах (13,6%), чем при миелоидных лейкозах (3,9%) [8]. Высокую частоту развития ЦМВ-заболевания (16%) и реактивации инфекции (30%) регистрируют у пациентов с ХЛЛ при применении алемтузумаба [9]. ЦМВ – одна из причин длительных цитопений (с количеством нейтрофилов < 1000 клеток/мкл и/или тромбоцитов < 100 000 клеток/мкл длительностью более 10 дней после проведенной химиотерапии), возникающих у больных с острыми лимфобластными лейкозами или неходжкинскими лимфомами, получающих химиотерапию в стандартных дозах [10]. Описаны случаи летальных исходов, связанных с ЦМВИ, у больных лучевой болезнью; пациентов, длительно принимающих кортикостероидную (> 1 мк/кг в сутки), туберкулостатическую терапию; перенесших ожоговую травму [2, 7].

Активная ЦМВИ и ЦМВ-болезнь является серьезной проблемой у пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов. При первичном заражении реципиента ЦМВ-заболевание развивается в 60–80%, при суперинфекции – в 20–30% случаев3,4. У 5–25% больных, перенесших пересадку почек или печени, 16–50% больных после аллогенной ТГСК, 55–75% реципиентов легких и/или сердца при отсутствии химиопрофилактики диагностируют активную ЦМВИ и ЦМВ-болезнь, которая может закончиться летальным исходом [7, 11, 12]. ЦМВ не только вызывает у реципиентов тяжелые органные поражения (прямое действие вируса), но и обладает рядом «непрямых» эффектов, общих и трансплантат-специфических [11, 12]. Следует учитывать, что непрямые эффекты ЦМВИ могут реализовываться при длительно сохраняющемся невысоком уровне вирусной нагрузки, который обычно не сопровождается возникновением прямых эффектов [11, 12]. К трасплантант-специфическим непрямым эффектам ЦМВИ у реципиентов солидных органов относят острое отторжение трансплантата, хроническую нефропатию аллотрансплантата и/или потерю ренального трансплантата, тромбоз печеночной артерии, васкулопатию трансплантата, ускоренный возврат гепатита C после трансплантации печени, облитерирующий бронхиолит после трансплантации легких [11–13]. Общие непрямые эффекты ЦМВИ включают повышение риска развития бактериальных, грибковых и других вирусных пневмоний; пневмоцистоза, посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний; сердечно-сосудистых осложнений; посттрансплантационного сахарного диабета; преж­девременное иммунологическое старение и, как итог вышеперечисленного – повышение летальности в первый год после трасплантации [7, 11–13].

Клинически выраженная генерализованная ЦМВИ занимает одно из первых мест в структуре оппортунистических заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией. В международных и отечественных классификациях ВИЧ-инфекции «цитомегаловирусное поражение органов (за исключением или помимо печени, селезенки, лимфатических узлов) у больного старше 1 месяца» включено в перечень 24 заболеваний, точно диагностирующих СПИД [14, 15]. Присутствие активной ЦМВИ у ВИЧ-инфицированных детей ассоциируется с более быстрым прогрессированием ВИЧ-инфекции и более высокой вероятностью летального исхода5. Эта патология имеет место у 20–40% больных СПИДом, не получающих антиретровирусную терапию (АРТ), и в 3–7% случаев при ее назначении [16]. По нашим данным, манифестная ЦМВИ была диагностирована у 669 (16,1%) из 4145 больных ВИЧ-инфекцией на стадии 4В (СПИД), госпитализированных в ИКБ № 2 (Москва). Среди погибших 4340 пациентов ЦМВ-поражение внутренних органов доказано в 494 (11,4%) случаях [17, 18]. Факторами риска для развития ЦМВ-болезни у ВИЧ-инфицированных является низкое количество CD4-лимфоцитов в крови (< 100 клеток/мкл) и высокая вирусная нагрузка (> 100 000 копий/мл) [16]. У больных ВИЧ-инфекцией ЦМВ – самый частый этиологический фактор ретинита, поражения надпочечников, полирадикулопатии, миелита, язвенных дефектов пищеварительного тракта, склерозирующего холангита, дилатационной кардиопатии [16]. ЦМВ-ретинит – основная причина полной потери зрения, ЦМВ-энцефаловентрикулит – основная причина деменции у больных ВИЧ-инфекцией. Активная ЦМВИ служит кофактором развития и более тяжелого течения бактериальных, грибковых, микобактериальных пневмоний и пневмоцистоза [7, 16].

Предположительно ЦМВ является одним из кофакторов в развитии хронических диссеминированных заболеваний легких (в частности, фиброзирующего альвеолита), криоглобулинемии, опухолевых процессов (аденокарциномы предстательной железы, аденокарциномы толстой кишки, рака шейки матки), атеросклероза, эпилепсии, синдрома Гийена–Барре, синдрома хронической усталости [2]. ЦМВ – возможный кофактор развития аутоиммунных патологий: тиреоидита, антифосфолипидного синдрома у женщин с привычным невынашиванием беременности, аутоиммунного миокардита, увеита, синдрома Шенгрена, первичных и вторичных системных васкулитов, болезни Крона [2]. Мы наблюдали клинически выраженную ЦМВИ у взрослых, перенесших стрессовые ситуации.

ЦМВ может обусловливать разнообразную гинекологическую патологию: цервициты, эрозии шейки матки, воспаление придатков, эндометриты, кольпиты, хронические вульвовагиниты6. В этих случаях ЦМВ-этиологию подтверждают выявлением антигена или ДНК вируса и/или обнаружением специфических крупных цитомегалоклеток в биопсийном материале при отсутствии патогенной микрофлоры, ДНК ВПГ-1,2, условно патогенных микроорганизмов в соскобах из цервикального канала; отсутствии данных за активные микоплазменную, хламидийную, уреаплазменную инфекции; отсутствии эффекта от противовоспалительной, антибактериальной, противогерпетической терапии.

Все выше перечисленные клинические ситуации, включая развитие манифестной ЦМВИ у лиц без выраженной иммуносупрессии, требуют проведения противовирусной терапии ганцикловиром или валганцикловиром.

Симптомы и синдромы ЦМВИ

Продолжительность инкубационного периода при заражении ЦМВ составляет 4–12 нед. Считается, что первичное инфицирование вирусом иммунокомпетентных взрослых протекает бессимптомно или с нерезко выраженными признаками мононуклеозоподобного синдрома. По нашим данным, около 15% больных с диагнозом «инфекционный мононуклеоз», госпитализированных в ИКБ № 2 (Москва), имели лабораторные маркеры острой ЦМВИ. При этом, согласно исследованию О.И. Ковалевской и Л.И. Жуковой (2016), наблюдавших в условиях стационара 103 иммунокомпетентных больных (средний возраст – 29,9 ± 0,8 года) с острой ЦМВИ, для заболевания были характерны выраженная слабость (98% случаев), лихорадка (94%, в 2/3 случаев – фебрильная) длительностью около 3 нед., головная боль (35%), ломота в теле (31%), гипере­мия ротоглотки (38%), першение в горле или сухой кашель (48%), гепатомегалия (77%), спленомегалия (83%), периферическая лимфаденопатия (26%), экзантема (11%), умеренно выраженное длительное (4–5 нед.) повышение активности АЛТ, АСТ, а также прямого билирубина (66%), ЩФ (46%), ГГТ (79%), ЛДГ (73%), снижение количества CD4-лимфоцитов (58%), повышение количества CD8-клеток (89%), лимфоцитоз [19]. Безусловно, клинически выраженная острая ЦМВИ требует проведения терапии. Препаратом выбора служит валганцикловир.

У больных с иммуносупрессией при первичном заражении вирусом путем гемотрансфузий (переливание цельной крови и ее компонентов, содержащих лейкоциты, ведет к передаче вируса с частотой 0,14–10 на 100 доз; риск заражения ЦМВ с каждой гемотрансфузией возрастает на 5–12%) и при трансплантации инфицированного органа от серопозитивного донора серонегативному реципиенту острая ЦМВИ приводит к серьезному заболеванию [1, 7]. Клинические проявления ЦМВИ возникают через 2–8 нед. после переливания инфицированной крови или через 8–12 нед. после пересадки зараженного вирусом органа. Это могут быть высокая лихорадка, сильная слабость, боли в горле, лимфаденопатия, миалгия, артралгия, нейтропения, тромбоцитопения, реже – сыпь, напоминающая краснуху. Могут иметь место пневмония, плеврит, посттранфузионный гепатит, миокардит, артрит [11, 13]. В данной ситуации необходима терапия ганцикловиром или валганцикловиром.

Повторное заражение или реактивация ЦМВ на фоне иммунодефицитного состояния также приводят к активной репликации ЦМВ, появлению вируса в крови и развитию клинически выраженного заболевания. Более тяжело протекает манифестная ЦМВИ, развивающаяся вследствие повторного попадания вируса в организм на фоне имеющихся иммунологических нарушений. Для ЦМВИ у реципентов органов характерно быстрое развитие болезни, иногда с молниеносным течением. Характерна лихорадка выше 38 °С, лейкопения и/или тромбоцитопения, повышение активности АЛТ. Наиболее тяжелой, угрожающей жизни формой болезни является ЦМВ-пневмония, характеризующаяся лихорадкой, отсутствием кашля или сухим непродуктивным кашлем, неуклонно нарастающей дыхательной недостаточностью, наличием на рентгенограмме диффузных интерстициальных изменений, неэффективностью антибиотиков широкого спектра и отхаркивающих препаратов [11, 13]. При отсутствии специфического лечения дыхательная недостаточность быстро прогрессирует, нарастает респираторный дистресс-синдром, возникает необходимость искусственной вентиляции легких, но, несмотря на дыхательную поддержку, в течение последующих 1–3 суток наступает смерть больного [12, 13]. Могут развиваться поражения различных отделов желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся иногда образованием обширных язв и развитием кровотечений [11, 12]. Наблюдаются ЦМВ-холецистит, гепатит, панкреатит, геморрагические цистит; энцефалит и ретинит встречаются редко [7]. Частота ЦМВ-поражения гастроинтестинального тракта после ТГСК составляет 8–30%, частота пневмонии меньше, но смертность от этого осложнения очень высока: она достигает 30–52%, а по некоторым данным – 100%7.

Для иных категорий иммуносупрессивных пациентов (в частности, ВИЧ-инфицированных) развитие ЦМВ-болезни происходит постепенно в течение нескольких недель с появлением симптомов-предвестников, опережающих выраженную органную патологию. Отмечают длительную лихорадку неправильного типа с пиками температуры тела выше 39–40 оС, выраженную слабость, утомляемость, сонливость, потерю аппетита, существенное снижение веса, реже – потливость по ночам, артралгии, миалгии [16]. Данный комплекс симптомов носит название «ЦМВ-синдром». При адекватной его диагностике необходимо начинать терапию валганцикловиром уже на этом этапе болезни, не дожидаясь развернутой картины заболевания.

Через несколько недель при сохранении глубокой иммуносупрессии и отсутствии этиотропной терапии наступает тяжелая органная патология с тенденцией к генерализации процесса. Наиболее частыми клиническими формами ЦМВ-болезни у больных ВИЧ-инфекцией являются пневмония, эзофагит, адреналит, ретинит, колит, реже – полинейропатия или полирадикулопатия, энцефаловентрикулит, гастрит, гепатит [16]. Пневмония характеризуется приступообразным, сильным сухим или со скудной мокротой кашлем, умеренной одышкой, повышением температуры до фебрильных значений, выраженной слабостью. На рентгенограммах легких – усиление за счет сосудистого компонента и деформация легочного рисунка, снижение прозрачности легочных полей, двусторонние мелкоочаговые и инфильтративные тени, расположенные преимущественно в средних и нижних отделах легких. Может определяться только сетчатая перестройка легочного рисунка («сотовые» легкие). Тяжелые случаи ЦМВ-поражения легких завершаются распространенным фиброзирующим бронхиолитом и альвеолитом с формированием двустороннего полисегментарного фиброза легких. Типичными признаками ЦМВ-эзофагита и колита служат сильный болевой синдром и крупные эрозивно-язвенные дефекты в дистальных отделах. Особенностью ЦМВ-гепатита является частое сочетание с патологией желчевыводящих путей. Большинство случаев холангиопатий (склерозирующий холангит, папиллярный стеноз, стриктура общего желчного потока и некалькулезный холецистит) у пациентов с ВИЧ-инфекцией обусловлены действием ЦМВ. Две трети ВИЧ-инфицированных пациентов с манифестной ЦМВИ страдают патологией надпочечников с высокой вероятностью развития надпочечниковой недостаточности. Особенностью ЦМВ-энцефаловентрикулита является развитие выраженных изменений в психическом статусе. Нейрокогнитивные расстройства нередко и в короткие сроки достигают степени деменции. ЦМВ является самой частой причиной поражения сетчатки глаза и существенного снижения зрения вплоть до его полной потери у больных ВИЧ-инфекцией. Больные предъявляют жалобы на плавающие точки, пятна, пелену, туман перед взором, снижение остроты и дефекты полей зрения. При офтальмоскопии на сетчатки глаза выявляют очаги белого цвета с геморрагиями по ходу ретинальных сосудов на периферии глазного дна, при прогрессировании патологического процесса – диффузный обширный желто-белый инфильтрат с зонами ретинальной атрофии и очагами кровоизлияний по поверхности поражения. У больных ВИЧ-инфекцией ЦМВИ нередко вызывает выраженную тромбоцитопению, возможно ЦМВ-поражение костного мозга с развитием панцитопении.

Лабораторная диагностика ЦМВИ

Поскольку острая ЦМВИ протекает с неспецифической клинической симптоматикой, активная ЦМВ-инфекция бессимптомна, а ЦМВ-болезнь не имеет однозначных очертаний, важнейшее значение приобретает лабораторное подтверждение диагноза, которое открывает дорогу для обоснованного проведения противовирусной этиотропной терапии. Учитывая, что ЦМВ в организме человека может отсутствовать, находиться в латентном состоянии, быть в стадии активной репликации без развития органных поражений или являться причиной клинически выраженной патологии, цель лабораторного обследования больного при подозрении на активную и манифестную ЦМВИ и решения вопроса о необходимости этиотропной противовирусной терапии заключается не в установлении присутствия вируса в организме человека и даже не в выявлении косвенных признаков его активности, а в доказательстве фактов недавнего первичного заражения вирусом, активной репликации вируса, ЦМВ-природы имеющейся патологии.

При постановке диагноза острой ЦМВИ ведущая роль принадлежит серологическим маркерам – выявлению в крови антител класса IgМ в сочетании с сероконверсией анти-ЦМВ IgG (их появлении в крови при отсутствии ранее) или низкоавидными IgG. При обследовании 103 больных острой ЦМВИ сероконверсия была определена у 14 (13,6%), низкая авидность – у 89 (86,4%). ДНК ЦМВ была обнаружена в крови у 66,4% больных, в моче – у 41,2%, в слюне – у 69,9% [19]. Сероконверсия анти-ЦМВ IgG и их низкая авидность в сочетании или без специфических IgМ, подтверждая первичное недавнее заражение ЦМВ, в случае беременности служат маркером высокого риска транспланцентарной передачи возбудителя плоду, а у реципиентов органов – высокого риска развития угрожающего для жизни заболевания. Лабораторное подтверждение острой ЦМВИ является основанием для начала упреждающей или лечебной АРТ специфическим антицитомегаловирусным иммуноглобулином человека для внутривенного введения (неоцитотектом) у беременных, ганцикловиром или валганцикловиром – в остальных случаях [1].

При латентной инфекции в крови присутствуют только высокоавидные IgG, проведение лечения не требуется. У беременных или больных с имуносупрессией вторичная активная ЦМВИ, наступающая вследствие реактивации вируса или реинфекции, также может приводить к заражению плода и развитию врожденной ЦМВИ или к тяжелому заболеванию при наличии иммунодефицита. У больных с иммуносупрессией, в частности ВИЧ-инфицированных, серологические маркеры инфекции (наличие в крови специфических антител классов IgM и IgG) имеют низкое диагностическое значение в связи с крайне редкими случаями первичной ЦМВИ и отсутствием корреляции между количеством анти-ЦМВ-IgG, степенью активности инфекции и, соответственно, вероятностью ЦМВ-поражения органов. Решающее значение для оценки степени репликации (активности) вируса при вторичной ЦМВИ, установления риска антенатального поражения плода у беременных, неблагоприятного прогноза развития ЦМВ-болезни у реципиентов органов, онкогематологических больных и пациентов с ВИЧ-инфекцией, а также для подтверждения ЦМВ-природы имеющейся органной патологии принадлежит качественным и количественным молекулярным методам определения ДНК ЦМВ в биологических материалах. Клиническое и прогностическое значение наличия ДНК ЦМВ в разных биологических жидкостях неодинаково. Присутствие ЦМВ в слюне, которое имеет место у 20–30% здоровых лиц, не свидетельствует о существенной вирусной активности, риске заражения плода или развития заболевания, наличии ЦМВ-болезни, необходимости терапии. Данное исследование для выявления активной ЦМВИ не показано. Наличие ДНК ЦМВ в моче говорит об определенной вирусной активности, но вследствие длительного обнаружения вируса не может быть единственным лабораторным критерием активной ЦМВИ, тем более ЦМВ-болезни, и требует дополнительных количественных исследований.

Обнаружение ДНК ЦМВ в крови имеет наиболее важное диагностическое значение. Наличие ДНК вируса в лейкоцитах крови беременной является достоверным признаком активной репликации ЦМВ и служит важным маркером высокого риска антенатального заражения. Проведенное нами исследование 130 беременных женщин и рожденных ими детей показало, что риск антенатального заражения плода составил лишь 3,4% при отсутствии в цельной крови ДНК ЦМВ и 58% при наличии ДНК вируса у серопозитивных беременных [5]. При первичном инфицировании в стадии «серологического окна» до начала синтеза антител выявление ДНК ЦМВ в крови является единственным маркером активной репликации вируса. Существует корреляция между концентрацией ДНК ЦМВ в крови матери и риском антенатального или интранатального заражения ребенка. Наличие ДНК ЦМВ в крови беременной требует проведения терапии ЦМВ-иммуноглобулином, а в случае высокой концентрации вируса в крови в III триместре беременности следует обсудить вопрос о применении валганцикловира.

Если обнаружение ДНК ЦМВ в соскобе со слизистой оболочки ротовой полости, в моче в первые 14 дней жизни новорожденного служит доказательством антенатального заражения (чувствительность выявления ДНК ЦМВ в моче у младенцев с врожденной ЦМВИ составляет 93% при 100% специфичности; чувствительность обнаружения ДНК ЦМВ в слюне – 89% при специфичности 96%), то наличие ДНК ЦМВ в его крови свидетельствует не только о заражении, но и о высокой степени активности инфекции и этиологической роли вируса в имеющейся патологии [1, 20]. Исследования показывают, что ДНК ЦМВ присутствует в крови у всех детей с манифестной врожденной ЦМВИ, у половины детей с бессимптомной активной внутриутробной инфекцией и отсутствует у неинфицированных детей [21, 22]. Существенное значение для подтверждения клинически выраженной антенатальной ЦМВИ имеют высокие концентрации ДНК ЦМВ в клетках крови или плазме. Манифестная ЦМВИ сопровождается высокой концентрацией вируса в крови (> 2,0 lg ДНК ЦМВ в 105 лейкоцитов и/или > 25 000–50 000 копий вирусной ДНК в мл плазмы крови) [1, 20]. Доказательство наличия манифестной врожденной ЦМВИ означает необходимость безотлагательного начала терапии ганцикловиром с переходом на поддерживающее лечение валганцикловиром в суспензии. Следует помнить, что стойкое наличие в крови ДНК ЦМВ от момента рождения ребенка до 3 мес жизни является фактором риска развития неврологической патологии и также диктует необходимость терапии ЦМВ-иммуноглобулином или валгацикловиром в суспензии для профилактики манифестации ЦМВИ.

У иммуносупрессивных лиц (больных ВИЧ-инфекцией, реципиентов органов, больных гемобластозами) решающее значение для подтверждения диагноза клинически выраженной ЦМВ-инфекции имеет количественное определение ДНК ЦМВ в крови, лаважной жидкости, ликворе и других биоматериалах. Наши совместные исследования с группой сотрудников О.Ю. Шипулиной, проведенные у больных ВИЧ-инфекцией8, показали, что положительный результат определения ДНК ЦМВ в клетках крови или плазме без учета концентрации вируса свидетельствует об активной репликации ЦМВ, но не позволяет судить о ее степени, что необходимо для подтверждения ЦМВ-этиологии заболевания. Диагностическая специфичность качественного обнаружения ДНК ЦМВ в крови составила лишь 65,5% (при 100% чувствительности) [23]. Среди выявленных при дальнейшем обследовании 293 ВИЧ-инфицированных больных с наличием ДНК ЦМВ в крови в разной концентрации (от < 1,0 до 5,0 lg и более копий в 105 лейкоцитов) манифестная ЦМВИ была диагностирована у 96 больных. Диагностическое значение было максимальным при показателе 3,0 и более lg копий в 105 лейкоцитов (клиническая чувствительность – 72,9%, специфичность – 99,7%) [24]. В нашем совместном с М.С. Ядрихинской и О.Ю. Шипулиной исследовании (2016–2018 гг.), ДНК ЦМВ в клетках крови присутствовала в 393 (53%) из 743 образцов (в количестве от 0,5 до 6,0 lg копий в 105 лейкоцитов); ДНК ЦМВ в плазме – в 106 (17%) из 623 образцов (10–107 копий/мл), в БАЛЖ – в 871 (17% ) из 1534 образцов (100–79 900 700 копий/мл), в биоптатах бронхов – в 60 (24,8%) из 242 образцов (100–5 203 226 копий в 105 клеток), в мокроте – в 30 (66,7%) из 45 образцов (100–1 314 600 копий/мл) [18, 25]. С помощью ROC-анализа были найдены отрезные точки количества копий ДНК ЦМВ в биоматериалах для подтверждения ЦМВ-природы поражения органов у больных ВИЧ-инфекцией. В частности, о наличии ЦМВ-пневмонии у 305 больных с 99% специфичностью свидетельствовало обнаружение ДНК ЦМВ в количестве 3,9 lg копий в 105 клеток крови, с 95% специфичностью – 2,9 lg копий, в плазме – 89 782 и 9380 копий/мл соответственно. Количество ДНК ЦМВ < 1,15 lg копий в 105 клеток крови и < 353 копий/мл в плазме с 90% чувствительностью означало отсутствие ЦМВ-пневмонии. Подтверждением ЦМВ-пневмонии с 99% специфичностью служило выявление ДНК ЦМВ в БАЛЖ в количестве 66700 копий/мл, биоптатах бронхов – 9850 копий, мокроте – 45 000 копий/мл, с 95% специфичностью – 24200 копий/мл, 3560 копий и 20000 копий/мл соответственно [18, 25]. Подобное, с математической точностью лабораторное подтверждение диагноза ЦМВ-заболевания есть путь к абсолютно обоснованному назначению антицитомегаловирусных препаратов ганцикловира и валганцикловира.

Количественная полимеразная цепная реакция является предпочтительным методом диагностики и оценки эффективности терапии ЦМВ-инфекции после трансплантации органов. Для ее проведения может быть использована и плазма, и цельная кровь пациента, но при этом необходимо учитывать различия вирусной нагрузки и вирусной кинетики. При проведении мониторинга у одного пациента не должен меняться тип биологической пробы (исследуют только кровь или только плазму) [13]. В траспланталогии также необходимо установить уровень вирусной ЦМВ-нагрузки в крови, БАЛЖ, СМЖ, подтверждающий ЦМВ-природу имеющихся органных поражений и являющийся основанием для этиотропной терапии. По мнению A.V. Cope и соавт.9, данная триггерная точка составляет 4,0–5,0 lg копий в 106 клеток крови.

Количественное определение ДНК ЦМВ в крови есть степень активности инфекционного процесса и показатель риска развития манифестной ЦМВИ. Появление и постепенное повышение содержания ДНК ЦМВ в клетках крови и плазме существенно опережает развитие клинической симптоматики. E.F. Bowen и соавт.10 считают, что обнаружение ДНК ЦМВ в плазме у ВИЧ-инфицированного больного увеличивает риск развития манифестной ЦМВИ в 3,5 раза. С каждым повышением концентрации ДНК ЦМВ в плазме на 1,0 lg копий/мл риск развития ЦМВ-заболевания возрастает в 3 раза11. Полученные нами данные показали зависимость между концентрацией ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови и риском развития манифестной ЦМВИ у больных ВИЧ-инфекцией. Клинически выраженная ЦМВИ развилась в течение года лишь у 0,8% пациентов, изначально не имевших ДНК ЦМВ в клетках крови, у 18% – с минимальной концентрацией ДНК ЦМВ в плазме, у 50% – со средней и у 93% – с высокой [16]. Во всех случаях появлению клинических симптомов предшествовало увеличение титра ДНК ЦМВ до высокого уровня. Определение у бессимптомного больного ВИЧ-инфекцией с количеством CD4-лимфоцитов < 100 клеток/мкл ДНК ЦМВ в цельной крови в концентрации > 1,0 lg копий в 105 лейкоцитах или выявление ее в плазме служит критерием для назначения упреждающей антицитомегаловирусной терапии валганцикловиром с целью профилактики развития ЦМВ-болезни.

Количественное определение ДНК ЦМВ в крови и моче имеет большое прогностическое значение и у пациентов после трансплантации органов. Установлено, что увеличение концентрации ДНК ЦМВ в моче на 0,25 lg ассоциируется с увеличением ЦМВ-болезни у реципиентов почки на 179%9. Точное знание триггерной точки концентрации ДНК ЦМВ в крови крайне необходимо для начала терапии у реципиентов органов, осуществления протокола превентивной терапии, мониторинга ответа на лечение. В то же время сам факт обнаружения ДНК ЦМВ в плазме у реципиента органа есть весомый критерий начала упреждающей терапии валганцикловиром.

Лечение и профилактика манифестной ЦМВИ (ЦМВ-болезни)

Итогом лабораторной и инструментальной диагностики, выявления клинических симптомов заболевания должна быть своевременная и современная терапия выявленной патологии. Лекарственными средствами, эффективность которых для лечения манифестной ЦМВИ доказана контролируемыми исследованиями, являются противовирусные препараты ганцикловир (цимевен), валганцикловир (валганолек, вальцит, валган), фоскарнет натрия (фоскафир) и цидофовир.

У беременных с острой или активной ЦМВИ препаратом выбора является специфический антицитомегаловирусный иммуноглобулин человека, который назначают для профилактики вертикального заражения ЦМВ плода по схеме: 1 мл/кг в сутки внутривенно, 3 введения с интервалом в 2 нед. [1]. С целью предупреждения манифестации заболевания у новорожденных с антенатальной бессимптомной или активной ЦМВИ (наличие ДНК ЦМВ в крови) у детей первых месяцев жизни препарат применяют по схеме: 1 мл/кг 1 раз в сутки, 6 введений каждые 48 ч [1, 20]. Применение препарата в качестве монотерапии у больных, страдающих манифестной ЦМВИ, не показано.

ЦМВ в 200 раз менее чувствителен к ацикловиру и его аналогам, чем вирусы простого герпеса. Противоцитомегаловирусная активность валацикловира наступает только при длительном применении в запредельной дозе (8 г в сутки), существенно превышающей максимально разрешенную дозу препарата (3 г в сутки) [3]. Противогерпетические препараты (ацикловир, валацикловир, фамцикловир) не применяют при активных и манифестных формах ЦМВИ. В многочисленных работах отечественные авторы пишут об использовании «препаратов» интерферонового ряда и/или иммуномодуляторов для лечения ЦМВИ. Исследований, доказывающих согласно всем международным правилам эффективность этих веществ, ни в России, ни за рубежом не проводили. Механизм воздействия этих «лекарственных средств» на иммунную систему детально не изучен. Не определены оптимальные показания по времени применения препаратов и продолжительности их использования в разных фазах инфекционного процесса. «Препараты» интерферонового ряда и иммунокорректоры не эффективны ни при активной ЦМВИ, ни, тем более, при ЦМВ-болезни, и не должны применяться при данной патологии. Рекомендации по их использованию у лиц с ЦМВИ ошибочны.

Ганцикловир и валганцикловир являются препаратами выбора для лечения ЦМВИ, валганцикловир – для вторичной профилактики и предупреждения манифестной ЦМВИ. Фоскарнет натрия (90 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки), цидофовир (5 мг/ кг внутривенно 1 раз в неделю), витрасерт (внутриглазной имплантат, выделяющий ганцикловир), вальцит в форме суспензии для применения у детей (16–20 мг/кг 2 раза в сутки), также обладающие доказанной антицитомегаловирусной активностью, не зарегистрированы Минздравом РФ.

Ганцикловир представляет собой синтетический нуклеозидный аналог гуанина. Он структурно отличается от ацикловира наличием одной карбоксильной боковой цепи. Это изменение структуры делает препарат примерно в 50 раз активнее ацикловира в отношении ЦМВ. Противовирусный эффект ганцикловира обусловлен подавлением синтеза ДНК ЦМВ путем конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы и нарушения удлинения цепи ДНК. Валганцикловир представляет собой L-валиновый эфир (пропрепарат) ганцикловира. В кишечнике и печени он быстро и полностью расщепляется на природную аминокислоту валин и ганцикловир. Валганцикловир имеет высокую биодоступность. составляющую 60%, в сравнении с внутривенной формой ганцикловира. Сравнительные исследования безопасности и эффективности внутривенного ганцикловира (10 мг/кг в сутки) и таблетированного валганцикловира (900 мг 2 раза в сутки) у больных ВИЧ-инфекцией показали сходные характеристики при лечении ЦМВ-ретинита [26–28]. Также была продемонстрирована эффективность валганцикловира (900 мг в сутки) при проведении поддерживающего курса и превентивной терапии у лиц с активной ЦМВИ [16].

При ВИЧ-инфекции лечение манифестной ЦМВИ ганцикловиром (в одном флаконе цимевена содержится 500 мг ганцикловира) проводят по схеме: 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки с 12-часовым интервалом на протяжении 21 дня у больных ретинитом, 21–28 дней при поражении легких или пищеварительного тракта и 21–42 дней при патологии ЦНС [16]. Валганцикловир рекомендован для лечения ЦМВ-ретинита у больных ВИЧ-инфекцией в терапевтической дозе 900 мг 2 раза в сутки внутрь во время еды, длительность приема идентична терапии ганцикловиром у больных с ЦМВ-поражением органа зрения [15, 27]. В ряде работ есть указания на эффективность валганцикловира при ЦМВ-поражении легких, пищевода и кишечника [16]. Пациентам с почечной недостаточностью дозы препаратов корректируют в зависимости от клиренса креатинина. Критериями эффективности этиотропной терапии служат нормализация состояния пациента, отчетливая положительная динамика по результатам инструментальных исследований (офтальмоскопии, колоноскопии), исчезновение ДНК ЦМВ из крови и СМЖ. Многочисленные публикации показывают высокую эффективность ганцикловира для лечения различных клинических форм ЦМВИ (ретинита, пневмонии, эзофагита, колита, гепатита), а также валганцикловира при ЦМВ-ретините у пациентов с ВИЧ-инфекцией [1, 7, 14, 27]. Положительные результаты лечения наблюдают у 85–95% ВИЧ-инфицированных. Вирусологический ответ на лечение (исчезновение ДНК ЦМВ из крови) отмечают у 90–95% больных [16]. Эффективность ганцикловира у больных с ЦМВ-поражением головного и спинного мозга меньше (40–60%) прежде всего вследствие поздней постановки этиологического диагноза, несвоевременного начала терапии и развития необратимых изменений ЦНС [16].

ВИЧ-инфицированным больным, прошедшим лечение ЦМВ-ретинита, для профилактики рецидива заболевания в обязательном порядке назначают поддерживающую терапию валганцикловиром (900 мг в сутки) [14, 27]. Поддерживающая терапия может быть прекращена на фоне АРТ при неопределяемых РНК ВИЧ и ДНК ЦМВ в крови, повышении количества CD4-лимфоцитов > 100 клеток/мкл в течение 3 мес и отсутствии активности заболевания по результатам офтальмологического осмотра. После прекращения лечебного и поддерживающего курсов в первые месяцы офтальмологические осмотры проводят каждые 4 нед. для выявления рецидива заболевания или увеита, связанного с восстановлением иммунитета на фоне АРТ. Анализ крови на ДНК ЦМВ в клетках крови или плазме с определением количества проводят ежемесячно в течение первых 3 мес после окончания лечебного курса, далее – не реже 1 раза в 3 мес до повышения количества CD4-лимфоцитов > 200 клеток/мкл. При рецидиве заболевания назначают повторный терапевтический курс. Эффективность поддерживающей терапии валганцикловиром после лечения пневмонии, эзофагита, колита, энцефалита неясна. Общепринятым показанием к назначению длительной поддерживающей терапии служит развитие рецидива заболевания во время или после окончания курса лечения, отсутствие восстановления иммунной системы на фоне АРТ, сохранение ДНК ЦМВ в крови [27]. В нашей клинической практике поддерживающая терапия валганцикловиром проводится всем пациентам после окончания лечебного курса в течение не менее 1 мес. на фоне АРТ при контроле ДНК ЦМВ в клетках крови [15].

Передний или диффузный ЦМВ-увеит и эндофтальмит являются проявлениями воспалительного синдрома восстановления иммунной системы на фоне АРТ у больных ВИЧ-инфекцией, перенесших ЦМВ-ретинит. Обычно возникают через 4–12 нед. от начала АРТ. Рекомендуют продолжение АРТ, применение валганцикловира (900 мг 2 раза в сутки) и системное или местное (периокулярное) применение стероидных препаратов (например, инъекций триамцинолона – 0,1 мл 0,4% раствора) в стекловидное тело [14, 16].

В настоящее время у больных с активной ЦМВИ рассматривают стратегию превентивной (упреждающей) этиотропной терапии валганцикловиром для предотвращения клинически выраженного заболевания. Количественное содержание ДНК ЦМВ в цельной крови является основным прогностическим фактором развития клинически выраженной ЦМВИ, а также независимым маркером неблагоприятного течения основного заболевания у больных ВИЧ-инфекцией. В Рекомендациях Европейского клинического общества СПИДа (версия 9.0, октябрь 2017 г.) первичная профилактика ЦМВИ у больных ВИЧ-инфекцией не рекомендована [27]. В проведенных проспективных исследованиях не было получено убедительных данных об эффективности какого-либо режима первичной профилактики ЦМВ-ретинита у больных, получающих АРТ [27]. Вместе с тем ЦМВ-ретинит остается опасным заболеванием, хотя и с существенно лучшим прогнозом на фоне АРТ. При начальном ЦМВ-поражении центральной зоны сетчатки зрение теряется внезапно. Без своевременной диагностики и лечения ЦМВ-ретинит приводит к полной и безвозвратной потере зрения в 30% случаев. Нарушения зрения связаны с необратимыми органическими изменениями в глазу, которые сохраняются даже при правильном лечении. Лечение ЦМВ-ретинита только предотвращает дальнейшее ухудшение зрения, но не способно устранить уже возникшие дефекты. Вместо превентивной терапии нередко рекомендуют регулярные офтальмологические осмотры больных (1 раз в 3 мес при количестве CD4-лимфоцитов < 100 клеток/мкл), при этом часто существует необходимость консультации опытного офтальмолога, имеющего навыки в интерпретации офтальмологической патологии у больных ВИЧ-инфекцией, так как неправильная трактовка найденных изменений на сетчатке глаза приводит к потере времени, пациент остается без лечения и может ослепнуть. При ЦМВ-поражении других органов своевременно поставить диагноз трудно. Часто лечение начинают слишком поздно. Последствиями поздней диагностики и начала лечения являются отслойка сетчатки, двусторонний фиброзирующий альвеолит, фиброз легких, стриктуры пищевода, кишечное кровотечение, перфорация толстой кишки, миелит, деменция как исходы ЦМВ-поражения глаз, легких, пищеварительного тракта, ЦНС. На фоне АРТ вероятно восстановление ЦМВ-специфического иммунного ответа, благодаря чему ЦМВ-виремия может исчезнуть через несколько недель даже без специфической терапии. Но если у больного высокая концентрация ДНК ЦМВ в крови и глубокая иммуносупрессия (количество CD4-лимфоциты < 50 клеток/мкл), существует риск развития ЦМВ-болезни до получения эффекта АРТ. У больного с глубоким иммунодефицитом на фоне восстановления иммунной системы при АРТ небольшие бессимптомные очаги ЦМВ-ретинита могут быть эпицентрами тяжелой воспалительной реакции – развития увеита. Чем выше количество ДНК ЦМВ в крови, тем выше риск развития клинически выраженной ЦМВ-инфекции. Наличие ДНК ЦМВ в крови (в том числе на фоне АРТ) является независимым прогностическим фактором неблагоприятного течения ВИЧ-инфекции и смерти больного. Высокая концентрация ДНК ЦМВ в крови часто свидетельствует о необходимости лечения даже при отсутствии симптомов. Факторы риска развития клинически выраженной ЦМВИ установлены: концентрация ДНК ЦМВ в крови > 2,0 lg копий в 105 лейкоцитов, количество CD4-лимфоцитов < 100 клеток/мкл, количество РНК ВИЧ в крови > 100 000 копий/мл, наличие других вторичных заболеваний, отсутствие или неэффективная АРТ. Проведение у данной категории больных упреждающей антицитомегаловирусной терапии валганцикловиром позволяет уменьшить вероятность развития ЦМВ-болезни, в том числе генерализованного поражения органов, вероятность наступления инвалидизации или угрожающих жизни больного последствий; снизить длительность пребывания пациента в стационаре за счет отсутствия необходимости проводить длительную парентеральную этиотропную терапию и, следовательно, уменьшить прямые и непрямые расходы на лечение ЦМВИ.

Учитывая изложенное, в Национальных рекомендациях по диспансерному наблюдению и лечению больных ВИЧ-инфекцией [15] с целью профилактики развития клинически выраженного заболевания ЦМВ-этиологии рекомендовано проведение превентивной терапии валганцикловиром, назначаемым совместно с АРТ, у больных ВИЧ-инфекцией при отсутствии клинических симптомов, характерных для ЦМВИ, но наличии активной репликации вируса на фоне глубокой иммуносупрессии. Показаниями являются: количество CD4-лимфоцитов < 100 клеток/мкл и выявление ДНК ЦМВ в цельной крови в концентрации > 1,0 lg копий в 105 лейкоцитов или наличие ДНК ЦМВ в плазме. Назначают валганцикловир в дозе 900 мг 1 раз в сутки внутрь во время еды. Превентивную терапию активной ЦМВИ проводят в течение не менее 1 мес и отменяют при повышении количества CD4-лимфоцитов > 100 клеток/мкл на фоне АРТ и при отсутствии ДНК ЦМВ в клетках крови и/или плазме. Согласно проведенному нами исследованию эффективности химиопрофилактики развития манифестных форм ЦМВИ, результатом превентивной терапии валганцикловиром в дозе 900 мг в сутки у 120 больных ВИЧ-инфекцией с количеством СD4-лимфоцитов < 100 клеток/мкл и наличием ДНК ЦМВ в цельной крови в концентрации 2,0 lg копий в 105 лейкоцитов или наличием ДНК ЦМВ в плазме явилось снижение частоты клинически выраженной ЦМВИ с 30 до 7,5% (время наблюдения – 2,5 года, контроль ДНК ЦМВ в крови – 1 раз в 2–4 нед., осмотр офтальмолога – 1 раз в месяц) [16]. При обнаружении ДНК ЦМВ в цельной крови в концентрации > 2,0 lg в 105 лейкоцитов или ДНК ЦМВ в плазме в количестве > 1000 копий/мл при количестве CD4-лимфоцитов < 100 клеток/мкл в сочетании с клиническими признаками ЦМВ-синдрома (повышение температуры тела, снижение массы тела, выраженная слабость), но при отсутствии органной патологии целесообразно назначать валганцикловир в лечебной дозе: 900 мг 2 раза в сутки. Результатом внедрения в практику работы МГЦ СПИД и ИКБ № 2 (Москва) современных методов диагностики ЦМВИ, проведения на их основе превентивной и лечебной этиотропной терапии, а также своевременного начала АРТ стало сокращение доли больных ВИЧ-инфекцией, умерших с диагнозом ЦМВИ, с 41,2% в 2001 г. до 8,6% в 2016 г. [16].

У реципиентов органов при выявлении высокой концентрации ДНК ЦМВ, клинических признаков ЦМВ-синдрома или постановке диагноза «ЦМВ-болезнь» лечение должно быть начато незамедлительно. При бессимптомной высоко активной ЦМВИ, легкой или среднетяжелой форме заболевания может быть использован валганцикловир в дозе 900 мг 2 раза в сутки в течение 2 нед после окончания периода виремии [11, 13]. Следует помнить, что в большинстве международных рекомендаций одобрено применение валганцикловира для лечения ЦМВИ, но в России препарат лицензирован пока только для профилактики ЦМВИ, поэтому лечение валганцикловирам относится к режиму off-label. При тяжелой ЦМВ-болезни, развитии ЦМВ-пневмонии, поражении ЖКТ, ЦНС, а также больным, у которых вирусная нагрузка не снизилась после 7 и более дней лечения валганцикловиром, назначают ганцикловир в дозе 5 мг/кг 2 раза в сутки внутвенно [12]. Длительность лечения – не менее 14 дней и далее не менее 2 нед. после клинического и вирусологического излечения. Можно начать лечение с внутривенного введения ганцикловира с переходом на прием валганцикловира при клиническом и вирусологическом улучшении. В качестве поддерживающей терапии препарат может применяться в течение 1–3 мес [12]. У реципиентов с исходно низким уровнем антител и тяжелой формой заболевания, особенно с ЦМВ-пневмонией, исход улучшается при сочетанном применении ганцикловира и ЦМВ-специфического иммуноглобулина [12].

Опубликованные результаты исследований по профилактике манифестной ЦМВИ у больных после аллогенной ТГСК, легких, сердца, почки, печени с использованием ганцикловира или валганцикловира показывают достоверное снижение частоты развития активной ЦМВИ и клинически выраженных форм заболевания [7]. D. Lowance и соавт.12, изучавшие эффективность применения валганцикловира для профилактики ЦМВ-болезни у реципиентов почки (208 ЦМВ-серонегативных и 408 ЦМВ-серопозитивных), показали, что частота ЦМВ-болезни в течение 90 дней после трансплантации у ЦМВ-серонегативных реципиентов составила 45% в группе плацебо и 3% в группе валганцикловира, у ЦМВ-серопозитивных – 6 и 0% соответственно. По данным ряда публикаций , частота элиминации вируса при применении валганцикловира 900 мг 2 раза в сутки в качестве упреждающей терапии у больных после ТГСК составила 80% [7, 29].

У пациентов, которым не проводили ТГСК, применение валганцикловила в качестве профилактики ЦМВ-болезни также обоснованно и эффективно. У пациентов с ХЛЛ после терапии алемтузумабом частота реактивации инфекции в группе, получавшей валганцикловир, составила 0% (0 из 20), а в группе больных, находившихся на терапии валацикловиром – 35% (7 из 20) [7, 9].

В настоящее время существуют 2 стратегии применения валганцикловира для предотвращения развития ЦМВ-болезни у пациентов, перенесших пересадку органов. Общая профилактика – назначение АРТ всем больным, находящимся в группе риска, сразу после трансплантации на определенный период времени. Превентивная (предупредительная, упреждающая) терапия – регулярное обследование реципиентов после трансплантации для определения репликации ЦМВ еще до развития клинических симптомов ЦМВИ и начало терапии валганцикловиром при появлении ДНК ЦМВ в крови или после достижения концентрации ДНК ЦМВ в крови (в цельной крови, плазме) определенного уровня. Первая стратегия применима для пациентов с высоким риском ЦМВ-болезни: донор имеет специфические антитела к ЦМВ, то есть инфицирован вирусом, а у реципиента отсутствуют антитела к ЦМВ в сыворотке крови (D+/R–); пересадка сердца, легких, аллогенная ТГСК; недавняя терапия антилимфоцитарными препаратами; интенсивная иммуносупрессия, например, при десенситизации или подготовке к AB0-несовместимой трансплантации с использованием ритуксимаба, бортезомиба, экулизумаба, плазмафереза/иммуноадсорбции; лечение криза отторжения; наличие у реципиента ВИЧ-инфекции [7, 12]. Достоинства – предотвращение почти всех случаев ЦМВ-болезни; нейтрализация активной репликации ЦМВ и тем самым снижение непрямых неблагоприятных влияний активного ЦМВ; отсутствие необходимости рутинного мониторинга вирусной нагрузки у пациентов без симптомов ЦМВИ. Основные недостатки – высокая стоимость и дополнительная токсичность терапии. Вторая стратегия, возможная у реципиентов почки, печени, более экономичная, но и более трудоемкая, предусматривает регулярные исследования крови для определения наличия и концентрации ДНК ЦМВ у реципиента, менее четко прописана в рекомендациях, не позволяет предотвратить все случаи ЦМВ-болезни и не гарантирует своевременного начала и полной эффективности терапии при быстром развертывании клинических проявлений заболевания. Остаются открытыми вопросы: в каком материале определять ДНК ЦМВ (в цельной крови или плазме)? какова триггерная точка количества ДНК ЦМВ для старта противовирусной терапии? каковы оптимальные интервалы обследования пациента (1 или 2 раза в неделю, 1 раз в 2 недели)? На наш взгляд, для упреждающей терапии количественное определение ДНК ЦМВ в цельной крови оптимально, отрезная точка для начала – не более 2,0 lg копий в 105 лейкоцитов или при исследовании плазмы – 1000 копий/мл, временной интервал – 1 раз в 7 дней на протяжении 12 нед. и/или при наличии факторов риска (интенсивная иммуносупрессивная терапия, криз отторжения, выраженная лейкопения, гипогаммаглобулинемия у реципиентов сердца и легких, тяжелые сопутствующие заболевания) и 1 раз в 14 дней в более отдаленный период после трансплантации при отсутствии факторов риска. Наиболее высок риск развития активной ЦМВ-инфекции и ЦМВ-болезни в период 1–6 мес после трансплантации, однако возможны эпизоды поздней ЦМВИ (через 6–12 мес и даже через несколько лет после операции), особенно после окончания плановой анти-ЦМВ профилактики, на фоне других тяжелых инфекционных осложнений, при лечении отторжения трансплантата [13, 14]. Для снижения риска поздней ЦМВИ у отдельных пациентов очень высокого риска развития поздней ЦМВ-болезни может быть использован комбинированный подход (профилактика, а затем превентивная терапия), однако в связи с недостаточностью данных рутинное использование комбинированного подхода не рекомендуется.

Продолжительность медикаментозной профилактики ЦМВ-инфекции является важным аспектом. В международном рандомизированном проспективном двойном слепом исследовании IMPACT, в котором приняли участие 326 пациентов 65 научных центров из 13 стран, сравневали эффективность и безопасность профилактики ЦМВ-болезни валганцикловиром, назначаемым в дозе 900 мгм в сутки в течение 100 дней или 200 дней после трансплантации почки у пациентов из группы высокого риска (донор серопозитевен, реципиент серонегативен). Результаты показали, что длительное (в течение 200 дней) применение валганцикловира снижает частоту ЦМВ-болезни на 56% по сравнению со 100-дневным курсом вальцита (36,8 и 16,1% случаев соответственно). При пересадке легких или комплекса сердце–легкие профилактика проводится более длительно, чем при трансплантации почки, поджелудочной железы, печени. В недавнем исследовании 6-месячной ЦМВ-профилактики после трансплантации легких (D+/R-) почти у 50% пациентов развилась поздняя ЦМВ-инфекция, что подтверждает необходимость более продолжительной профилактики [30].

Вторичная профилактика ЦМВИ необходима также при лечении острого отторжения, особенно при использовании антилимфоцитарных препаратов. Стандартом является пероральный прием валганцикловира в дозе 900 мг в сутки при СКФ ≥ 60 мл/ мин; альтернативой может быть использование ганцикловира внутривенно в дозе 5 мг/кг в сутки [7, 12]. Продолжительность профилактики ЦМВИ при лечении криза отторжения составляет обычно 4–12 нед.

Контролируемых исследований по оценке эффективности и безопасности ганцикловира и валганцикловира у беременных не проводилось, использование препаратов не рекомендуется. Oписаны единичные случаи назначения ганцикловира и валганцикловира беременным с острой ЦМВИ. У нас имеется успешный опыт применения валганцикловира в III триместре беременности у ВИЧ-инфицированных женщин с высокой концентрацией ДНК ЦМВ в крови (после получения информированного согласия со стороны больной). Было отмечено быстрое исчезновение вируса из крови матери, рождение здорового ребенка и отсутствие нежелательных явлений со стороны матери и новорожденного. По нашему мнению, в случае высокой концентрации ДНК ЦМВ в крови беременной, при отсутствии элиминации вируса из крови после проведенного курса антицитомегаловирусного иммуноглобулина в III триместре беременности следует рассмотреть вопрос о назначении валганцикловира в дозе 900 мг в сутки в течение 14 дней для профилактики внутриутробного заражения плода и развития врожденной ЦМВИ [31].

Нежелательные явления, связанные с лечением ганцикловиром, включают нейтропению, анемию, тромбоцитопению, повышение сывороточного креатинина, кожную сыпь, зуд, диспепсические явления, реактивный панкреатит. Токсический профиль валганцикловира схож с ганцикловиром, однако количество тромбоцитов, как правило, не снижается, а частота тяжелых валганцикловир-индуцированных нейтропений при упреждающей терапии ТГСК ниже, чем при использовании ганцикловира. По нашему опыту, прекращение терапии ганцикловиром или валганцикловиром из-за развития побочных эффектов у больных ВИЧ-инфекцией крайне редко (< 1% случаев) [1].

Одной из серьезных проблем, связанных с длительным и частым использованием ганцикловира, является развитие лекарственной резистентности, которую обеспечивает мутация в гене фосфотрансферазы UL97 и в гене ДНК-полимеразы UL54. Частота резистентности ЦМВ к ганцикловиру при длительном приеме препарата составляет около 10% [7]. Интересно, что в сравнительных исследованиях вероятности развития мутаций резистентности в генах UL97 и UL54 при применении ганцикловира и валганцикловира резистентность ЦМВ к валганцикловиру не зафиксирована, а частота развития мутаций при приеме ганцикловира составила 7,7% [32]. Резистентность к ганцикловиру можно предположить при отсутствии ответа на лечение полной дозой ганцикловира в течение 2 нед. В этой ситуации при возможности снижают иммуносупрессию, при отсутствии эффекта целесообразно повысить дозу ганцикловира до 10 мг/кг каждые 12 ч и назначить дополнительно ЦМВ-специфический иммуглобулин [11].

Актуален вопрос о возможности назначения ганцикловира и валганцикловира у новорожденных и детей более старшего возраста, страдающих клинически выраженной ЦМВИ. Рандомизированное плацебо-контролиролируемое исследование III фазы использования ганцикловира по схеме 6 мг/кг в сутки в течение 6 нед. у детей с врожденной ЦМВИ и поражением ЦНС показало улучшение слуха через 6 мес в группе ганцикловира при отсутствии такового в контрольной группе13. В течение года слух ухудшился у 21% детей в группе ганцикловира и 68% – в группе сравнения. Помимо клинической положительной динамики критерием эффективности проводимой терапии являлось значительное снижение уровня ДНК ЦМВ в крови. В настоящее время ганцикловир детям назначают только по жизненным показаниям, при наличии поражения ЦНС из расчета 6 мг/кг каждые 12 ч в течение нескольких недель. По нашему мнению, начинать лечение ганцикловиром необходимо при появлении первых признаков манифестации антенатальной ЦМВИ у новорожденных, не дожидаясь развития генерализованной ЦМВИ, угрожающей жизни или наступлением тяжелых последствий [20], ибо при развитии у младенцев тяжелой органной патологии, в частности, поражении ЦНС, ганцикловир может быть уже не эффективен, и развитие отдаленных неврологических последствий неизбежно. Терапию следует проводить под контролем определения ДНК ЦМВ в клетках крови и плазме. Возможно возникновение нежелательных явлений: нейтропении, лейкопении, анемии, тромбоцитопении, повышения уровня креатинина, активности печеночных трансаминаз, гипомагниемии, гипокальциемии, гипокалиемии, тахикардии, артериальной гипотензии. Нейтропения на фоне приема ганцикловира развивается у детей в 35–60% случаев [21, 33]. При выраженном снижении количества нейтрофилов рекомендовано снижение дозы ганцикловира в 2 раза. Для раннего выявления побочных эффектов необходимо проводить клинический анализ крови каждые 3 дня, биохимическое исследование – каждые 7–10 дней.

Учитывая, что при манифестной врожденной ЦМВИ после проведенного лечебного курса ганцикловира нередко не удается добиться полной нормализации клинического состояния ребенка, снижения количества ДНК ЦМВ в клетках крови и плазме до неопределяемого уровня, возможно повторное нарастание концентрации ДНК ЦМВ в крови и рецидивы инфекции после окончания терапии ганцикловиром, прогрессирование нарушения слуха в первые 3 года жизни и сохранение клинически значимых последствий болезни и через 5 лет после рождения ребенка, целесообразно детям с антенатальной манифестной ЦМВИ после окончания лечебного курса ганцикловира переходить на прием валганцикловира в форме суспензии в дозе 16–20 мг/кг каждые 12 ч в течение 6 мес с мониторингом определения ДНК ЦМВ в крови, оценкой данных инструментальных и лабораторных исследований, клинического состояния ребенка [20]. Валганцикловир во многих странах доступен в виде оральной суспензии 50 мг/мл. Фармакокинетика ее сопоставима с таблетированой формой. В августе 2009 г. FDA США одобрил расширенные показания для применения валганцикловира с целью профилактики ЦМВИ у педиатрических пациентов высокого риска после трансплантации костного мозга, почек в возрасте от 4 мес до 16 лет и реципиентов после трансплантации сердца в возрасте от 1 мес до 16 лет. Длительность терапии валганцикловиром рекомендована от 100 до 200 дней.

Заключение

В медицине есть ситуации, в которых она перестает быть искусством, а становится ремеслом (в самом высоком смысле слова), когда необходимо действовать строго согласно алгоритмам обследования и лечения. Любое «творческое» отклонение от созданной путем многих доказательных исследований диагностической и лечебной дорожной карты приводит к ошибке. Во многом это относится к герпесвирусным инфекциям, в частности, к ЦМВИ, точная лабораторная диагностика которой и применение высокоэффективных препаратов, прежде всего ганцикловира и валганцикловира, сохраняют жизнь и ее высокое качество новорожденным детям; людям, страдающим гемобластозами или перенесшим трансплантацию органа; людям, живущим с ВИЧ-инфекцией, и многим другим, у которых иммуносупрессия может стать причиной тяжелого заболевания. И если известно, что препараты, в частности ганцикловир и валганцикловир, относятся к группе выбора, то их и следует выбирать для лечения, поддерживающей терапии и предупреждения клинически выраженной ЦМВИ.