Итоговая статья, посвященная юбилею детского клинического отдела Центрального НИИ эпидемиологии (ныне он называется «клинический отдел инфекционной патологии»), требует исторического подхода. Из 50 лет существования отдела почти 40 лет назад в его недрах зародилось и стало одним из важнейших направлений научной и врачебной деятельности изучение вирусных гепатитов у детей и тесно связанных с ними проблем детской гепатологии.

Эти 40 лет в медицине были эпохой невиданного прогресса, буквально прорыва в наших знаниях о вирусных гепатитах. Разработки отдела все годы шли в ногу с этим прогрессом, на каждом временном этапе избирая наиболее актуальное и значимое для клинической практики. Основными путями научных изысканий на протяжении этого периода были:

• вирусная природа гепатитов, их этиологическая диагностика и эпидемиология;
• распознавание и особенности течения вирусных гепатитов в сочетании с тяжелыми фоновыми заболеваниями;
• вопросы иммуно- и патогенеза гепатитов;
• дифференциальная диагностика с огромным спектром заболеваний, протекающих с желтухой и/или поражением печени;
• лечение этих болезней у детей (как этиотропное, так и патогенетическое).

Перечисленные направления совокупно, попеременно или последовательно всегда были в поле зрения немногочисленной гепатитной группы. В разные годы под руководством А.Р. Рейзис в ней работали Т.С. Никитина, А.К. Дрондина, Е.А. Нурмухаметова, Н.В. Матанина, С.Н. Борзакова, О.Н. Хохлова.

Цель данной статьи – представить основные результаты работы гепатитной группы отдела за 4 десятилетия, что будет сделано не в хронологической последовательности, но в соответствии с приведенными выше рубриками.

Вирусная природа гепатитов, их этиологическая диагностика и эпидемиология

Сейчас это звучит анахронизмом, но в конце 70-х – начале 80-х годов этиологический диагноз вирусного гепатита, особенно у детей, ставили клинико-эпидемиологически без лабораторного подтверждения, что, как потом удалось показать, в трети случаев оказывалось ошибочным. Объективное серологическое подтверждение диагноза было насущной необходимостью. В отделе было проведено (А.Р. Рейзис) масштабное исследование (5846 детей) с широким клиническим испытанием перспективных высокочувствительных методов выявления специфических серологических маркеров гепатитов А и В, впервые была показана их пригодность и необходимость для массового применения, расшифрована истинная этиологическая структура вирусных гепатитов у детей, ее сезонные и возрастные колебания. Впервые были представлены данные об удельном весе и клинической картине спорадического гепатита С у детей (тогда еще гепатита «ни А ни В»). Получена объективная научная информация о клинических формах и вариантах течения вирусных гепатитов у детей при серологическом подтверждении этиологического диагноза. Также впервые были получены объективные данные и сформулировано положение о сочетанном течении вирусных гепатитов у детей, распространении, формах проявления и исходах микст-гепатитов в детском возрасте.

В дальнейшем в многолетних скриннинговых исследованиях показана эволюция этиологической структуры и клиники гепатитов, выявлено нарастание микст-инфекции и ее роль в возникновении хронических гепатитов. Была также установлена этиологическая структура тяжелых и злокачественных форм заболевания у детей, служивших тогда основной причиной летальных исходов.

Важным направлением научной деятельности в области вирусных гепатитов явилась разработка проблем госпитальной инфекции. Объективная этиологическая диагностика впервые позволила изучить состояние перекрестной суперинфекции в инфекционных стационарах и предложить меры по ее предотвращению. Эти работы легли в основу двух монографий, а внедрение раздельной госпитализации больных с гепатитами А и В обеспечило снижение суперинфекции гепатитом В в 12 раз, а негладкого течения с обострениями – в 3 раза.

Специальным аспектом изучения эпидемиологии серологически доказанных вирусных гепатитов у детей явилось выявление естественных путей их передачи, особенно в отношении гепатита В, в частности, возможности и частота распространения этой инфекции в семьях.

Распознавание и особенности течения вирусных гепатитов в сочетании с тяжелыми фоновыми заболеваниями

Научная разработка проблемы вирусных гепатитов как госпитальных инфекций привела к новому направлению научных исследований – изучению распространенности, особенностей распознавания, течения и подходов к лечению вирусных гепатитов на фоне тяжелых преморбидных заболеваний. В условиях только внедряющейся системы разового инструментария и отсутствия тестирования переливаемых гемопрепаратов на маркеры некоторых гепатитов (например, гепатита С до 1998 г.) лечение онкогематологических заболеваний нередко (по нашим данным, в 75% случаев) приводило к инфицированию пациентов и становилось бичом для выздоровевших детей. В ходе специального исследования (Е.А. Нурмухаметова) впервые была получена достоверная информация об истинной частоте гепатитов В и С у детей с онкогематологическими заболеваниями как группы особого риска инфицирования. С помощью только появившихся тогда достижений генной диагностики (полимеразная цепная реакция) были установлены новые особые подходы к диагностике гепатитов В и С у этого контингента больных, что также нашло отражение в серии работ и вошло в руководство по клинической онкогематологии1.

Аналогичные исследования были выполнены в отношении других инфекционных (туберкулез – С.Н. Борзакова) и соматических заболеваний, отличавшихся частотой инфицирования гепатитами В и С (гемофилия – Е.А. Яценко). Для сложнейшего контингента детей были установлены оптимальные подходы к распознаванию этих инфекций в условиях тяжелого и необычного преморбидного фона.

Вопросы иммуно- и патогенеза гепатитов

Основополагающей и неотъемлемой частью изучения инфекционных заболеваний являются вопросы иммунного ответа организма, его закономерностей при различных инфекциях и особенностей, определяющих характер течения и исходы. С первых шагов и до настоящего времени этому направлению уделялось серьезное внимание.

На начальном этапе Т.С. Никитиной было выполнено комплексное исследование состояния системы моноцитарных фагоцитов крови, органных (печень, селезенка) и тканевых (дерма), при вирусных гепатитах у детей. Показано активное участие всех звеньев моноцитарно-фагоцитирующей системы в инфекционном процессе при вирусных гепатитах и функционирование ее как единого целого. Раскрыта связь активности органных макрофагов с фазой инфекционного процесса, его тяжестью и течением. Выявлено снижение функционально-метаболической активности моноцитов крови и прогрессирующее падение активности купферовских клеток печени, нормализующиеся при циклическом и длительно сохраняющиеся при затяжном и хроническом течении гепатита.

Продемонстрирована активная компенсаторная роль макрофагов селезенки, степень напряжения и длительность которой могут служить фактором и критерием хронизации процесса.

В 1999 г. с описанием плазмоцитоидных дендритных клеток (ПДК) была открыта новая страница в учении об иммунитете. Гепатитная группа отдела стояла и стоит у истоков изучения этих клеток у детей вообще и при вирусных гепатитах в частности. Выполняемые до настоящего времени О.Н. Хохловой исследования в этой области приоритетны. Обладающие двойственной природой эти уникальные клетки сочетают в себе молниеносную и массивную выработку интерферона 1-го типа в ответ на воздействие вирусов и нуклеиновых кислот и способность презентации антигена Т-лимфоцитам, что обеспечивает им ключевую роль как во врожденном, так и в приобретенном иммунитете и в их взаимодействии. Об абсолютной новизне исследования красноречиво говорит тот факт, что для его проведения мы были вынуждены в специальной работе установить нормальные количественные показатели ПДК и их функционального состояния у здоровых детей. В ходе проводимых исследований мы впервые обнаружили и описали феномен блокирования ПДК в состоянии иммунологического «покоя». Установлено также, что показатели ПДК у здоровых детей выше, чем у взрослых.

Изучение ПДК при хроническом гепатите С раскрыло важное участие этой системы в иммуногенезе данной инфекции как у взрослых, так и у детей, тесную и закономерную связь с вирусной нагрузкой, степенью цитолиза и фиброза и, в конечном счете, с ее течением и исходами.

В ходе работы по изучению ПДК было обнаружено также мощное стимулирующее действие на них интерферонотерапии, сопряженное с положительным ответом на нее. Проведенное исследование явилось основанием для двух патентов, ему присуждено первое место на международном конгрессе EASL (2013), а выполнившая его О.Н. Хохлова получила звание «Национальный ученый года». Исследования ПДК продолжаются до настоящего времени в виде сравнительного изучения количества и функциональных показателей этой новой популяции иммуноцитов при хроническом гепатите В, ВИЧ-инфекции и их сочетаниях.

В русле глубинного изучения иммуно- и патогенеза вирусных гепатитов и поражений печени другого генеза (лекарственно-индуцированные поражения печени – ЛИПП) лежат работы, посвященные такому явлению, как апоптоз, который мы изучали на модели иммунных клеток крови (лейкоцитов). Первое исследование в этом направлении осуществила трагически погибшая впоследствии Н.В. Матанина. Было установлено, что повышение апоптоза лимфоцитов периферической крови (ЛПК) – важное звено патогенеза вирусных гепатитов и информативный показатель состояния иммунокомпетентных клеток. Оказалось, что частота повышения показателя апоптоза при вирусных гепатитах достигает 80–95,8%, а уровень повышения находится в прямой корреляции со степенью холестаза, цитолиза и вирусной репликации, значимо связан с фазой и течением вирусного гепатита и имеет прогностическое значение.

Особый интерес эти данные представляют в сравнении с состоянием апоптоза ЛПК при неинфекционных поражениях печени, таких как ЛИПП, изученных С.Н. Борзаковой. Впервые был обнаружен феномен разнонаправленности нарушения апоптоза на фоне ЛИПП, что представляет значительный интерес как биологическое явление и важно для выбора лечения, о чем речь пойдет в соответствующей рубрике.

Дифференциальная диагностика вирусных гепатитов и других заболеваний, протекающих с поражением печени

Вирусные гепатиты традиционно находятся на стыке дисциплин. Поражения печени любого генеза могут протекать под маской вирусного гепатита, в связи с чем последние являются объектом широчайшей дифференциальной диагностики и требуют от врача огромной общемедицинской эрудиции.

Масштабность проблемы показало специальное исследование материалов базового гепатитного отделения детской инфекционной больницы № 5 г. Москвы за 20 лет (1987–2007). Из 11 320 детей, направленных с диагнозом «вирусный гепатит», 586 оказались больны другими заболеваниями, представлявшими 83 нозологии: острые инфекции другой этиологии и паразитозы, желтухи и гепатоспленомегалии другой этиологии, поражения печени при различных соматических заболеваниях. Наиболее часто встречающимся и клинически значимым из них мы посвятили специальные исследования. Это ЛИПП, аутоиммунный гепатит (АИГ), синдром Жильбера и др.

Проблема ЛИПП была детально изучена на модели современного лечения туберкулеза (С.Н. Борзакова). Установлены частота ЛИПП в эпоху распространения резистентных вариантов микобактерий; клинико-лабораторные особенности, позволившие предложить алгоритм диагностики ЛИПП.

АИГ, одно из наиболее тяжелых и все чаще встречающихся заболеваний печени с неблагоприятным течением и исходами, в дебюте нередко предстает под маской вирусного гепатита, а своевременное распознавание в этом периоде судьбоносно для пациента. Постулирована необходимость в неясных случаях прежде всего исключать АИГ (а также первичный склерозирующий холангит, overlap-синдром и другие заболевания из этой группы) с помощью исследования панели соответствующих аутоиммунных антител.

Другим заболеванием, частота которого как объекта дифференциальной диагностики с вирусными гепатитами выросла за 20-летний период более чем в 4 раза (с 2,8 до 13,6%), является синдром Жильбера. Возможность генетического подтверждения диагноза поставило изучение его на новую ступень. Многолетнее исследование показало относительность суждения о доброкачественности этого синдрома. Его обладатели являются контингентом риска развития билиарной патологии вплоть до желчнокаменной болезни. Нами разработаны и предложены диагностический алгоритм и меры профилактики этих неблагоприятных последствий.

Необходимость дифференциальной диагностики вирусных гепатитов и желтух иной этиологии (гемолитических, обтурационных) нередко стоит очень остро, а своевременный правильный диагноз является для пациента вопросом жизни. Анализ многолетнего опыта позволил нам разработать и опубликовать дифференциально-диагностические критерии и специальные таблицы, помогающие врачу проводить разграничение различных видов желтух у детей (врожденные гемолитические анемии, аномалии развития желчевыводящих путей и др.).

Специальные исследования были посвящены желтухам и поражению печени при других вирусных и бактериальных инфекциях (А.Н. Дрондина) и их отграничению от вирусных гепатитов А, В и С. В направлении дифференциальной диагностики вирусных гепатитов у детей в последнее время в отделе разрабатывается тема гепатитов невыясненной этиологии (ГНЭ). Этиологическая расшифровка этих заболеваний – одна из наиболее трудных задач, которые все чаще приходится решать в клинической практике. За последние годы обследовано 103 ребенка с ГНЭ, из которых у 98 удалось установить природу заболевания. Показано, что лидерами среди поражений печени, скрывающихся за диагнозом ГНЭ, являются ЛИПП (30,1%) и АИГ (17,2%), третье и четвертое места занимают неалкогольная жировая болезнь печени и болезнь Вильсона–Коновалова (11,8 и 9,6% соответственно).

В рамках исследования ГНЭ нами изучен и представлен врачебному сообществу считавшийся до настоящего времени очень редким так называемый синдром макро-АСТ, являющий собой совершенно новое направление интерпретаций лабораторных тестов, связанное не с поражением органов и тканей, а с особым состоянием самих ферментов. Последнее обусловлено нарушением их выведения из организма и является скорее не медицинским, а биологическим феноменом, изучаемым новой отраслью науки – протеомикой, с которой клиницисты мало знакомы.

В настоящее время нами специально изучается важная тема поражений печени на фоне хронических воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), таких как язвенный колит, болезнь Крона, целиакия и др. Частота и механизмы таинственной сцепленности ВЗК и поражений печени, подходы к ранней целенаправленной диагностике и роль их сочетания в прогнозе обоих заболеваний имеют большое научное и клиническое значение.

На очереди работа по ранней диагностике болезни Вильсона–Коновалова, которая буквально предопределяет судьбу пациента, а также диагностика орфанных заболеваний и паразитозов, сопровождающихся поражением печени и протекающих под маской гепатита.

Этиотропное и патогенетическое лечение вирусных гепатитов и других заболеваний печени у детей

Конечной целью всех направлений клинической науки является лечение заболеваний и предотвращение их неблагоприятных исходов. Поэтому разработка вопросов лечения проходит красной нитью через весь период существования отдела и гепатитной группы в его составе.

В этой области выполнены приоритетные исследования, что удостоверено шестью патентами на способы лечения (различные аспекты применения препаратов интерферона, энтеросорбция, лечение ЛИПП и др.). Проведенные исследования особенно важны для педиатрической практики в условиях весьма узкого круга препаратов, разрешенных к применению у детей.

В 80-е годы наибольшую угрозу представляли тяжелые и злокачественные формы вирусных гепатитов. Они и стали объектом нашего внимания. Была установлена этиологическая структура этих форм (абсолютное преобладание гепатитов В и D), что наряду с организацией и внедрением интенсивных методов лечения (заменные переливания крови, «вспомогательная печень» и др.) позволило снизить летальность при комогенных формах у детей до 28%.

В области этиотропной (противовирусной) терапии хронического гепатита В были выполнены приоритетные исследования применения у детей аномальных нуклеозидов (эпивир, ламивудин, зеффикс) с высокой эффективностью (около 80% достижения авиремии), показана большая стабильность результатов при увеличении курса лечения до 18–24 мес. Проведено многолетнее (10–14 лет) катамнестическое наблюдение за большой группой пролеченных пациентов (более 100 человек) и показаны весьма благоприятные результаты лечения вплоть до исчезновения HBsAg и выработки антител к нему (12% детей).

Лечение препаратами группы эпивира в большинстве стран мира до настоящего времени является основой терапии хронического гепатита В у детей. Следующее поколение нуклеозидов/нуклеотидов (например, энтекавир) сегодня разрешено к применению в детском возрасте (до 18 лет) лишь в отдельных странах (например, в Германии). Сотрудники отдела участвуют в соответствующих клинических испытаниях.

В последние годы одной из главных стала проблема лечения хронического гепатита С в детском возрасте. Противовирусная терапия (ПВТ) с применением препаратов интерферона (ИФН), предложенная и разрабатывавшаяся для взрослых пациентов, у детей не могла быть применена. Нами были проведены исследования в этой области, в результате которых были предложены оптимальные дозы, схемы и режимы лечения, позволявшие достигать максимальной эффективности в условиях весьма узкого круга препаратов, разрешенных к применению у детей. В частности, был разработан метод ежедневного введения препаратов ИФН короткого действия, приближавший эффективность лечения к действию пегилированных форм ИФН, не разрешенных у детей в течение долгих лет.

Отдельным и очень важным направлением была разработка подходов к ПВТ детей с тяжелыми коморбидными состояниями (онкогематологические заболевания, гемофилия и др.), при которых частота инфицирования вирусом гепатита С была максимальной, а условия для лечения очень сложными.

Нами были предложены особые методические подходы (сроки начала ПВТ, ее длительность, сопроводительная терапия и др.), обеспечивавшие возможность проведения и эффективность ПВТ у этих больных. Например, 130 детей с хроническим гепатитом С на фоне гемофилии удалось пролечить с хорошим эффектом, индивидуально повышая на время лечения частоту и дозы антигемофильных препаратов.

В последние годы приоритетной задачей была индивидуализация проведения ИФН-терапии хронического гепатита С и у пациентов без тяжелых коморбидных заболеваний. Важное значение придавалось прогностическим тестам, позволявшим перед началом ПВТ и/или в первые месяцы лечения предсказать ее эффективность. О.Н. Хохловой были предложены надежные прогностические тесты на базе изучения ПДК (см. раздел «Вопросы имунно- и патогенеза»).

Несколько слов о разработке нами препарата в виде свечей, содержащего первый отечественный ИФН (реаферон) в сочетании с витаминами С и Е (авторское свидетельство на изобретение № 1718953 с приоритетом от 22.01.1990) – виферон. Препарат был создан в годы, когда возможности использовать ИФН для парентерального введения в нашей стране не было. В дальнейшем удалось показать, что он действует как интерфероноген, а не экзогенно вводимый ИФН, и существенно уступает по эффективности парентеральным ИФН. Сегодня препарат широко используется в нашей стране при ОРВИ и у часто болеющих детей, но при вирусных гепатитах может быть применим лишь в отдельных случаях у детей раннего возраста, и/или если более действенные препараты не могут быть назначены.

Поскольку этиотропная терапия сегодня применяется лишь при гепатитах В и С, все остальные нозологии, лечением которых мы занимались в научном и практическом плане, попадают в рубрику лечения патогенетического. При заболеваниях печени это если не равноправное, то не менее важное направление поисков. В итоге многолетних исследований показана необходимость коррекции каскада метаболических нарушений, связанных с поражением печени как главного органа-мишени (холестаз, стеатоз, апоптоз, фиброгенез и др).

Для лечения острого гепатита А нами была предложена энтеросорбция в начальном периоде заболевания (смекта, энтеродез). Не будучи этиотропной, она примыкает к ней, способствуя скорейшему выведению инфекта из организма (авторское свидетельство № 1734756 с приоритетом от 01.08.1989).

Важной разработкой была методика поддерж­ки и защиты печени у пациентов с онкогематологическими заболеваниями в период химиотерапии. Методика изложена в специальном Информационном письме и представлена в руководстве «Клиническая онкогематология». Метод внедрен в практику и применяется до настоящего времени.

Но наиболее значимый вклад в патогенетическую терапию вирусных гепатитов и широкого спектра заболеваний печени внесен более чем 20-летними исследованиями препаратов урсодеоксихолевой кислоты (УДХК), преимущественно урсосана. При этом анализировалась не только клиническая эффективность более чем у 3000 пациентов с различной печеночной патологией, но и разносторонние, к моменту начала наших исследований малоизвестные механизмы действия УДХК.

В целенаправленных исследованиях нами показано благоприятное влияние УДХК на такое всеобъемлющее биологическое явление, как апоптоз. Установлено, что урсосан нормализует апоптоз как в случае его патологического повышения (вирусные гепатиты), так и в случае снижения или разнонаправленных отклонений от нормы (ЛИПП). Наряду с известными антихолестатическим, гепатопротекторным и другими благоприятными эффектами препарата это явилось научным обоснованием применения урсосана при острых и хронических вирусных гепатитах, ЛИПП, на лечение которых этим препаратом получен патент РФ № 2473346 с приоритетом от 18.07.2011. Благодаря этим разработкам существенно расширился круг заболеваний, при которых начали использовать препараты УДХК. К ним относятся АИГ, другие холестатические заболевания печени (первичный билиарный и первичный склерозирующий холангит), сопутствующие поражения печени при воспалительных заболеваниях кишечника, синдром Жильбера (для профилактики желчекаменной болезни и другой патологии билиарного тракта). Разработаны дозы, схемы и длительность курсов лечения для детей при всех этих видах патологии.

В ходе многолетних исследований продемонстрировано, что использование препаратов УДХК (урсосан и др.) при вирусных гепатитах существенно облегчает течение заболевания, повышает эффективность ПВТ, почти вдвое снижает частоту рецидивов. В отношении АИГ, первичного склерозирующего холангита и overlap-синдрома представлена возможность лечения препаратами УДХК в качестве альтернативной терапии и сформулированы показания к ним. Мы также разработали и внедрили в практику Памятку больному синдромом Жильбера.

Завершая обзор научно-клинической работы гепатитной группы отдела за 37 лет ее существования, можно констатировать, что внесен определенный вклад в решение проблемы вирусных гепатитов у детей и общих вопросов детской гепатологии на всех этапах и исторических поворотах наших знаний в этой области.

Многочисленные исследования и огромный врачебный опыт нашли отражение в 6 монографиях, 13 методических рекомендациях и письмах, 6 авторских свидетельствах и патентах на изобретения и более чем в 350 печатных работах. Но главное – они воплотились в судьбах многих тысяч больных детей.