Роль ожирения в развитии метаболических нарушений, прогрессировании фиброза печени и исходов противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С


Ткаченко Л.И., Малеев В.В., Цветковская Т.Н.

1Ставропольский государственный медицинский университет Минздрава России; 2Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва; 3Центр охраны здоровья семьи и репродукции Ставропольского краевого клинического консультативно-диагностического центра, Ставрополь
Цель исследования. Выявить влияние ожирения на метаболические параметры, прогрессирование фиброза у больных хроническим гепатитом С (ХГС) и исходы противовирусной терапии.
Материалы и методы. В исследование было включено 205 больных ХГС в возрасте от 18 до 69 лет. Проведен сравнительный анализ лабораторных показателей в группе больных ХГС с ожирением (n = 53) и без ожирения (n =152). Контрольную группу составили пациенты с ожирением (n = 44). Проведен анализ наличия инсулинорезистентности (ИР), метаболического синдрома, абдоминального ожирения в зависимости от индекса массы тела. На аппарате OMRON BF508 («Omron Healthcare Co., Ltd», Япония) определяли процент жировой ткани и висцерального жира в организме.
Результаты. У 53 (25,9%) больных ХГС с ожирением достоверно чаще наблюдали синдром ИР, стеатоз печени и более высокие индексы фиброза и гистологической активности. При сочетании ожирения с ИР чаще наблюдались метаболический синдром, цирроз печени и низкий ответ на противовирусную терапию. При увеличении уровня висцерального жира возрастал процент больных с ИР и другими компонентами метаболического синдрома, снижался процент ответа на противовирусную терапию.
Заключение. Ожирение у больных ХГС приводит к выраженным нарушениям метаболических параметров и низкому ответу на противовирусную терапию, достоверно чаще ассоциируется с циррозом печени.

В настоящее время значительное увеличивается количество пациентов с ожирением, а высокие темпы роста и широкая распространенность этой патологии позволяют говорить об ожирении как о новой «неинфекционной эпидемии». По данным ВОЗ, в 2008 г. более 1,7 млрд человек в возрасте 20 лет и старше имели избыточный вес, из них 25,0% (свыше 500 млн человек) страдали от ожирения. По прогнозам экспертов ВОЗ, к 2025 г. ожидается увеличение количества лиц с ожирением почти в 2 раза [1]. В России уже сейчас распространенность избыточной массы тела и ожирения составляет 46,5% среди мужчин и 51,7% среди женщин [2]. На фоне ожирения увеличивается риск сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2-го типа, синдрома обструктивного апноэ во сне и бесплодия. [3].

Ожирение способствует развитию неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). У больных с ожирением стеатоз печени развивается в 95–100% случаев и трансформируется в стеатогепатит у 20–47% пациентов. Распространенность НАЖБП в странах Европы оценивают в 20–30% от общей популяции [4, 5]. Ведущая роль в патогенезе НАЖБП принадлежит нарушению углеводного и липидного обмена, а пусковым моментом в каскаде метаболических нарушений является инсулинорезистентность (ИР) [6, 7]. Первичная форма НАЖБП развивается на фоне метаболического синдрома или отдельных его компонентов. Вторичная форма НАЖБП наблюдается на фоне лекарственных поражений печени, синдрома избыточного бактериального роста, хирургических вмешательств на тонком кишечнике и при хроническом гепатите С (ХГС), который также широко распространен в популяции. У большинства пациентов ХГС протекает доброкачественно на протяжении длительного времени, и только у 20–30% он прогрессирует с формированием цирроза, печеночной недостаточности, портальной гипертензии и гепатоцеллюлярной карциномы. Сочетание ожирения с метаболическими нарушениями, включая ИР и сахарный диабет 2-го типа, играют роль в прогрессировании заболевания и увеличивают риск отсутствия ответа на противовирусную терапию ХГС [8].

Цель исследования – выявление влияния ожирения на метаболические параметры, прогрессирование фиброза у больных ХГС и исходы противовирусной терапии.

Материалы и методы

Были обследованы 205 больных ХГС с вирусом (НСV) генотипов 1 и 3 в возрасте от 18 до 69 лет, средний возраст 44,2 ± 10,3 года. Среди больных ХГС преобладали мужчины – 128 человек (62,4%) и больные с вирусом генотипа 1 – 123 человека (60,0%). Проведен сравнительный анализ лабораторных показателей в группе больных ХГС с ожирением (n = 53) и без ожирения (n = 152). Контрольную группу составили 44 пациента с ожирением. Группы были сопоставимы по полу, возрасту и индексу массы тела (ИМТ). Комбинированную противовирусную терапию [пегилированный интерферон-α-2а (ПегИФН-α-2а) или -α-2b (ПегИФН-α-2b) + рибавирин] получили 156 человек.

Оценку эффективности противовирусной терапии проводили на основании определения уровня РНК HCV после 4, 12 и 24 недель терапии при НСV генотипа 3, после 48 недель – при НСV генотипа 1, а также через 24 недели после ее окончания. Под устойчивым вирусологическим ответом (УВО) понимали отрицательный уровень РНК HCV в плазме крови через 24 недели после окончания противовирусной терапии.

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Наблюдение проводилось в течение 2011–2014 гг. инфекционистом и эндокринологом в условиях кабинета амбулаторного приема Ставропольского краевого клинического консультативно-диагностического центра. Обследование проводили в соответствии с национальными рекомендациями по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С (2012–2013). Проведены клинические, антропометрические, биохимические, гормональные исследования. Для исключения гипотиреоза исследовали содержание тиреотропного гормона и свободного тиротоксина. Определяли содержание в крови кортизола, пролактина, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона, тестостерона. Определяли концентрации общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), ХС липопротеидов низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП) на автоматическом биохимическом анализаторе Konelab 30i («Thermo Scientific», Финляндия). Концентрацию инсулина (в мкЕД/ мл) устанавливали на микропланшетном ридере ELx800 («ФинБио», Финляндия). Для более точной оценки степени ИР использовали индекс HOMA (Homeostasis model assessment), определявшийся по уравнению:

На наличие ИР указывают величины ≥ 2,77.

Тканевую чувствительность к инсулину определяли по индексу QUICKI (quantitative insulin sensitivity check index):

 

где I0 – инсулин в сыворотке крови натощак, G0 – глюкоза в сыворотке крови натощак.

Показатели 0,382 ± 0,007 расцениваются как норма, 0,331 ± 0,010 – как тканевая инсулиновая резистентность и 0,304 ± 0,007 – как сахарный диабет [9].

Концентрацию 25(OH)D в крови определяли с апреля по октябрь методом электрохемилюминисценции (анализатор Cobas e 411, Япония; реагенты – «Roche Diagnostics GmbH», Германия). Оптимальным и адекватным считается сывороточный уровень 25(OH)D ≥ 30 нг/мл [10]. Большинство исследователей определяют сывороточное содержание менее 9 нг/мл как дефицит, 10–30 нг/мл – недостаточность, а уровень менее 30 нг/мл – как «неадекватную обеспеченность» 25(OH)D [10].

Для диагностики и оценки степени фиброза использовали метод пункционной биопсии и ФиброТест («ВioPredective», Франция). Для определения стадии фиброза печени применяли систему полуколичественной оценки фиброза печени METAVIR (1994). Наличие жировой дистрофии печени определяли с помощью ультрасонографического исследования и теста СтеатоСкрин («ВioPredective», Франция). Пункционная биопсия печени проведена 25 больным ХГС с ожирением и 37 больным ХГС с ИМТ < 30 кг/м2.

Метаболический синдром определяли по критериям Международной федерации диабета (IDF, 2005), согласно которым для постановки диагноза необходимо наличие абдоминального ожирения и дополнительно двух из следующих критериев: снижение уровня ХС ЛПВП ниже 1,0 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л – у женщин или специфическое лечение этого вида дислипидемии; гипертриглицеридемия более 1,7 ммоль/л или специфическое лечение этого вида дислипидемии; повышение уровня глюкозы в плазме крови натощак более 5,6 ммоль/л, или наличие сахарного диабета 2-го типа; нарушение толерантности к глюкозе; повышение систолического АД более 130 мм рт. ст. или диастолического – более 85 мм рт. ст. или лечение ранее выявленной артериальной гипертензии. Абдоминальное ожирение определяли при окружности талии у мужчин > 94 см, у женщин – > 80 см.

Критериями исключения были регулярное употребление алкоголя (более 30 г в день для мужчин и более 20 г в день для женщин в пересчете на этанол), а также коинфекция с другими вирусами (HВV, HАV, HDV, HIV), лекарственные и аутоиммунные гепатиты.

С помощью монитора состава тела OMRON BF-508 («Omron Healthcare Co., Ltd», Япрония) определяли процент подкожного и висцерального жира методом биоэлектрического импеданса. Измерение проводили не менее чем через 2 ч после завтрака или обеда. Интерпретация результатов измерения процентного содержания жира в организме основывалась на рекомендациях D. Gallagher [11] и зависела от пола и возраста пациентов:

  • для женщин в возрасте 20–39 лет нормальное содержание жира в организме составляет 21–32,9%, для мужчин того же возраста – 8,0–19,9%;
  • для женщин в возрасте 40–59 лет – 23,0–33,9%, для мужчин – 11–21,9%;
  • для женщин в возрасте 60–79 лет – 24,0–35,9%, для мужчин – 13,0–24,9%.

Содержание висцерального жира от 1–9% считалось вариантом нормы, 10–14% расценивалось как высокий уровень и 15–30% – как очень высокий.

Для статистического анализа данных использовали пакет программ «Primer of Biostat 4,0», «STATISTICA 7.0». Для оценки межгрупповых различий применяли однофакторный дисперсионный анализ. Достоверными считали различия при p < 0,05. При отсутствии нормального распределения совокупности использовали непараметрический аналог критерия Стьюдента – критерий Манна–Уитни (при сравнении двух выборок). Количественные данные представлены в виде средней величины (М) и стандартного отклонения (SD). Для оценки достоверности различий качественных показателей использовали таблицы сопряженности с расчетом показателей χ2 с поправкой Йейтса, вычисляли отношение шансов (ОШ) и определяли 95% доверительный интервал (95% ДИ). Диагностическую ценность признаков определяли по их чувствительности, специфичности, положительной и отрицательной предсказательной ценности и точности.

Результаты и обсуждение

Пациенты с ХГС и ожирением не отличались по возрасту от больных ХГС с ИМТ < 30 кг/м2: соответственно 37,5 ± 18,5 и 35,9 ± 12,7 года. ХГС, вызванный вирусом генотипа 1, среди тучных пациентов встречался достоверно реже, чем среди больных с нормальным и избыточным весом. Преимущественными жалобами в обеих группах были слабость и тяжесть в правом подреберье. На фоне ожирения чаще выявляли гепатомегалию [у 35 из 53 пациентов (66,0%)] по сравнению с пациентами с ИМТ < 30 кг/м2 [у 36 из 152 пациентов (23,7%)] (χ2 = 37,28; р < 0,001). Активность печеночных энзимов (АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ), уровни общего и конъюгированного билирубина в обеих группах достоверно не различались. У больных ХГС с ожирением был более высокий индекс гистологической активности (ИГА) по Knodell (11,0 ± 2,4 и 9,8 ± 3,1 баллов соответственно; р = 0,006) и более высокий (в среднем 2,6 ± 1,0 и 2,3 ± 0,8 баллов; р = 0,03) по шкале METAVIR при отсутствии достоверных различий в уровне вирусной нагрузки (ВН) – 5,0 ± 1,3 и 5,3 ± 1,3 log10 МЕ/л.

С ожирением были сопряжены отдельные компоненты метаболического синдрома, такие как артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение уровня ЛПВП, стеатоз печени и сахарный диабет. Процент больных с фиброзом печени F3–F4 по шкале METAVIR и циррозом печени и высокой ВН достоверно не отличался в обеих группах (табл. 1).

На фоне ожирения значительно увеличивались шансы развития как отдельных компонентов метаболического синдрома (артериальной гипертензии, ИР, сахарного диабета, стеатоза печени и гиперхолестеринемии), так и самого синдрома (наличие трех и более критериев).

У больных с ожирением в 2,5 раза уменьшались шансы получить УВО на комбинированную противовирусную терапию. С ожирением также было сопряжено вялотекущее воспаление, определяемое по уровню С-реактивного белка (СРБ), и неадекватная (≤ 30 нг/мл) обеспеченность витамином 25(OH)D.

Поскольку не у всех больных с ожирением развивается ИР, среди тучных пациентов были выделены больные с НОМА-ИР ≥ 2,77 (n = 41) и НОМА-ИР < 2,77 (n = 12). Как видно из табл. 2, с ИР были сопряжены факторы атерогенной дислипидемии (повышение уровня ТГ, снижение уровня ЛПВП), гипергликемия, а также развернутая картина метаболического синдрома. Кроме того, ИР у больных с ожирением ассоциировалась с развитием цирроза печени и еще более низким ответом на противовирусную терапию. Следует отметить, что ИР на фоне ожирения ассоциировалась с высокой ВН.

У тучных больных ХГС с ИР значительно увеличивались шансы развития цирроза печени, артериальной гипертензии, факторов, сопряженных с метаболическим синдромом (рис. 1).

При исследовании у пациентов контрольной группы показателей тиреотропного гормона, кортизола, пролактина и тестостерона каких-то значимых изменений гормональноого профиля зафиксировано не было. Фактически ожирение было экзогенно-конституциональным. У больных ХГС с ИМТ ≥ 30 кг/м2 наиболее типичными жалобами были слабость и тяжесть в правом подреберье, а у пациентов контрольной группы, напротив, в 6,8 раз чаще регистрировали повышенный аппетит. По поводу невынашивания беременности женщины контрольной группы обращались за медицинской помощью в 6,3 раза чаще, чем пациентки с ХГС и таким же весом и (табл. 3). Отягощенный наследст­венный анамнез по ожирению и сахарному диабету 2-го типа чаще наблюдался в контрольной группе: у 10 (22,7%) и 8 (18,2%) пациентов соответственно. У 3 (5,7%) больных ХГС с ожирением был отягощенный семейный анамнез по сахарному диабету 2-го типа (р = 0,033) и у 7 (13,2%) – по ожирению, однако в данном случае разница была недостоверна (р = 0,18).

Длительность заболевания (по развитию ожирения) не различалась в обеих группах и составляла 12,9 ± 9,6 года у больных ХГС и 12,9 ± 11,9 года в контрольной группе. У больных ХГС с ИМТ ≥ 30 кг/м2 были более низкие показатели окружности талии, процентное содержания как жировой ткани, так и висцерального жира. В контрольной группе чаще встречались стигмы ожирения: так называемый симптом Бэра – симптом «грязных локтей», стрии, пигментация в местах трения, формирование акантоза тучных, нечистота кожи. В обеих группах наиболее часто встречался гиноидный (бедренно-феморальный) тип ожирения. Андроидный тип ожирения, характерный для формирования ИР, наблюдали у 1/4 больных ХГС и 1/3 пациентов контрольной группы.

У женщин контрольной группы (n = 26) превышение содержания жировой ткани составляло 17,1 ± 5,3%, что было достоверно выше, чем у пациенток с ХГС (n = 23) – 12,4 ± 8,8% (р = 0,03). У мужчин контрольной группы (n = 18) содержание висцерального жира превышало норму на 8,1 ± 5,9%, что также было выше, чем у пациентов с ХГС (n = 30) – 3,4 ± 5,6% (р= 0,008).

Активность печеночных энзимов была достоверно выше у больных ХГС. Значения СРБ были высокими в обеих группах, но в контрольной группе они были выше. Учитывая, что у пациентов контрольной группы уровень СРБ превышал 10 мг/л, было проведено дополнительное обследование и исключены другие причины повышения этого маркера. В обеих группах содержание 25(OH)D соответствовало уровню неадекватной обеспеченности (≤ 30 нг/мл), но в контрольной группе оно было достоверно ниже.

У больных ХГС были более выражены нарушения липидного и углеводного обмена: повышен уровень ХС, отмечено возрастание атерогенной субфракции ХС ЛПНП и снижен уровень ЛПВП. Коэффициент атерогенности в 1,5 раза превышал показатели в контрольной группе. ИР у больных ХГС была обусловлена более высоким содержанием глюкозы и инсулина в крови. Кроме того, тканевая чувствительность к инсулину, определяемая по индексу QUICKI, у больных ХГС соответствовала показателям при сахарном диабете. Среди больных ХГС был достоверно выше процент пациентов с компонентами метаболического синдрома: гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией, низким уровнем ЛПВП и гипергликемией. ИР у больных ХГС регистрировали в 1,7 раза, а стеатоз печени – в 1,4 раза чаще, чем в контрольной группе. Шанс развития артериальной гипертензии, гипертриглицеридемии и ИР был в 3 раза выше у больных ХГС с ожирением. Наличие гепатита С увеличивало риск развития стеатоза печени в 5 раз, а гипергликемии – в 9 раз (рис. 2).

Поскольку у больных с ожирением окружность талии, а также содержание висцерального жира сопряжены с формированием ИР [12], были проанализированы показатели липидного и углеводного обмена у больных ХГС и пациентов контрольной группы в зависимости от содержания висцерального жира (табл. 4).

Как видно из табл. 4, у больных ХГС с нормальным и высоким содержанием висцерального жира не выявлено преобладания какого-либо генотипа HCV. Среди пациентов с очень высоким содержанием висцерального жира больных с HCV генотипа 1 было меньше (40%), чем с HCV генотипа 3, но разница была недостоверна. Больные ХГС с очень высоким уровнем висцерального жира не отвечали на лечение (χ2 = 82,7; р < 0,001). На фоне повышения уровня висцерального жира в группе больных ХГС выявлено достоверно больше пациентов с ИР и отдельными компонентами метаболического синдрома. Наличие стеатоза печени и артериальной гипертензии не зависело от уровня висцерального жира, так как регистрировалось у 80–83% пациентов даже при нормальном содержании висцеральной жировой ткани.

В контрольной группе с повышением уровня висцерального жира возрастало число больных с нарушениями углеводного обмена. Число больных с артериальной гипертензией и стеатозом печени также увеличивалось пропорционально повышению уровня висцерального жира.

У больных ХГС с ожирением в сравнении с пациентами контрольной группы нарушения липидного и углеводного обмена зафиксированы даже при нормальном содержании висцерального жира, и по мере увеличения жировой ткани эти показатели оставались более высокими.

В данном исследовании подтверждена связь ожирения у больных ХГС с высоким риском развития как отдельных компонентов метаболического синдрома, так и самого синдрома [13].

Еще в 1999 г. L.F. Hourigan [14] показал предикторную роль HCV-инфекции в развитии стеатоза печени и фиброза печени. В нашем исследовании у больных ХГС с ожирением также был более высокий индекс гистологической активности по Knodell и индекс фиброза по шкале METAVIR. У больных ХГС с ожирением и ИР значительно возрастали шансы развития цирроза печени и атерогенной дислипидемии.

В исследованиях A.L. Mason и соавт. [15] и A.G. Madny и соавт. [16] подтверждена роль HCV-инфекции в развитии сахарного диабета 2-го типа. На фоне ожирения шанс достичь УВО на противовирусную терапию снижался в 2,5 раза. Предложенные исследователями механизмы сниженного ответа на терапию включают ассоциацию с метаболическим синдромом, наличие стеатоза печени, увеличение индекса фиброза, наличие системного воспаления и уменьшение биодоступности ПегИФН [17, 18]. Отражением вялотекущего системного воспаления были достоверно более высокие показатели СРБ. В настоящее время повышение уровня СРБ расценивают как прямое следствие ожирения, курения и сахарного диабета. В частности, повышение концентрации СРБ имеет место при метаболическом синдроме, отражая состояние хронического подострого воспаления [19, 20]. Состояние воспаления, наблюдающееся при метаболическом синдроме, может быть обусловлено совокупностью двух основных факторов: повышенной секрецией провоспалительных цитокинов адипоцитами или макрофагами, инфильтрирующими жировую ткань, а также снижением продукции противовоспалительных факторов, таких как адипонектин, на фоне избыточного накопления жира в организме [21]. У подавляющего большинства пациентов с ожирением (как у больных ХГС, так и в контрольной группе) выявлена неадекватная обеспеченность 25(OH) D. Его низкий уровень коррелирует с артериальной гипертензией, развитием сахарного диабета, степенью ИР независимо от наличия ожирения [22, 23] и таким образом влияет на соответствующий уровень глюкозы в организме [24], участвует в метаболизме липидов и метаболическом гомеостазе при ожирении [25].

Несмотря на то что больные ХГС и пациенты контрольной группы не различались по гендерным и антропометрическим показателям, различия были как в характере жалоб, так и в клинических проявлениях. У пациентов контрольной группы чаще встречались стигмы ожирения (гиперкератоз локтей, черный акантоз, стрии и др.), что ранее расценивалось как первичные гипоталамические нарушения. В настоящее время формирование этих стигм расценивают как следствие и проявление ожирения, а степень их выраженности коррелирует с длительностью и тяжестью ожирения и возникающих при нем трофических расстройств.

В силу того, что именно висцеральное ожирение, а не просто высокий ИМТ коррелирует лучше всего с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и диабета [20], были проанализированы показатели углеводного и липидного обмена в зависимости от уровня висцерального жира. Следует отметить, что у больных ХГС были более выраженные нарушения углеводного и липидного обмена. Так, ИР и стеатоз печени наблюдались у 80% больных даже при нормальном уровне висцеральной жировой ткани.

Учитывая, что больные не различались по ИМТ, а показатели окружности талии и процентное содержание висцерального жира были выше в контрольной группе, нельзя исключить влияния НСV на формирование стеатоза печени и ИР у больных ХГС.

Ожирение у больных ХГС приводило к выраженным нарушениям метаболических параметров, увеличивало риск артериальной гипертензии и низкого ответа на противовирусную терапию, достоверно чаще ассоциировалось с циррозом печени (особенно на фоне ИР). Учитывая неблагоприятное влияние ожирения и ИР на прогрессирование заболевания, высокий риск развития атерогенной дислипидемии и гипергликемии, а также низкий ответ на противовирусную терапию, целесообразно выделять группу больных с ожирением, ИР и висцеральным ожирением, у которых первоочередной задачей является нормализация веса для минимизации рисков прогрессирования фиброза печени и повышения эффективности противовирусной терапии ИФН.


Литература


1. Obesity and overweight. Fact sheet № 311, 2013. http: // www.who.int


2. Аметов А.С. Избранные лекции по эндокринологии. М.: МИА, 2012: 14–39.


3. Branca F., Nikogosian H., Lobstein T. (ред.). Проблема ожирения в Европейском регионе ВОЗ и стратегии ее решения. Пер. с англ. ВОЗ, 2009. 392 с.


4. Драпкина О.М., Смирин В.И., Ивашкин В.Т. Патогенез, лечение и эпидемиология НАЖБП – что нового? Эпидемиология НАЖБП в России. РМЖ. Болезни органов пищеварения 2011; 19(28): 1717–1721.


5. Ertle J., Dechêne A., Sowa J.P., Penndorf V , Herzer K, Kaiser G. Non-alcoholic fatty liver disease progresses to hepatocellular carcinoma in the absence of apparent cirrhosis. Int. J. Cancer 2011; 128(10): 2436–2443.


6. Hamaguchi M., Kojima T., Takeda N. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease. Ann. Intern. Med. 2005; 143 (2): 722–728.


7. Mendez-Sanchez N., Arresse M., Zamora-Valdés D., Uribe M. Current concept in pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. Liver Intern. 2007; 27 (4): 423–433.


8. Cobbold J.F., Cox I.J., Brown A.S., Williams H.R., Goldin R.D., Thomas H.C., Thursz M.R., Taylor-Robinson S.D. Lipid profiling of pre-treatment liver biopsy tissue predicts sustained virological response in patients with chronic hepatitis C. Hepatol. Res. 2012; 42(7): 714–720.


9. Mari A., Ahren B., Pacini G. Assessments of insulin secretion in relation to insulin resistance. Curr. Opin Clin. Metab. Care. Sep. 2005; 8(5): 529–533.


10. Dawson-Hughes B., Heaney R.P., Holick M.F., Lips P., Meunier P.J., Vieth R. Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos Int. 2005; 16: 713–716.


11. Gallagher D., Heymsfield S.B., Heo M., Jebb S.A., Murgatroyd P.R., Sakamoto Y. Healthy percentage body fat ranges: an approach for developing guidelines based on body mass index. Am. J. Clin. Nutr. 2000; 72: 694–701.


12. Бутрова С.А., Дзгоева Ф.Х. Висцеральное ожирение – ключевое звено метаболического синдрома. Ожирение и метаболизм 2004; 1: 10–16.


13. Fierbinţeanu-Braticevici C., Mohora L.М., Tribus А., Petrişor A., Sanda M., Creţoiu D., Usvat R., Ioniţă L. Hepatocyte steatosis in patients infected with genotype 1 hepatitis C virus. Rom. J. Morphol. Embryol. 2010; 51(2): 235–242.


14. Hourigan L.F., Macdonald G.A., Purdie D., Whitehall V.H., Shorthouse C., Clouston A., Powell E.E. Fibrosis in Chronic Hepatitis C Correlates Significantly With Body Mass Index and Steatosis. Нepatology 1999; 29(4): 1215–1219.


15. Mason A.L., Lau J.Y.N., Hoang N., Qian K., Alexander G.J., Xu L., Guo L., Jacob S., Regenstein F.G., Zimmerman R., Everhart J.E., Wasserfall C., Maclaren N.K., Perrillo R.P. Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 1999; 29: 328–333.


16. Madny A.G., Adam A.A. Seroprevalence of Hepatitis C Virus among type 2 diabetes mellitus patients in blue nile state, Sudan. American Journal of Research Communication 2014; 2(12): 141–147.


17. McCullough A.J. Obesity and its nurturing effect on hepatitis C. Hepatology 2003; 38: 557–559.


18. Charlton M.R., Pockros P.J., Harrison S.A. Impact of Obesity on treatment of Chronic Hepatitis C. Hepatology 2006; 43: 1177–1186.


19. Mauger J.F., Livesque J., Paradis M.E., Bergeron N., Tchernof A., Couture P., Lamarche B. Intravascular kinetics of C-reactive protein and their relationships with features of the metabolic syndrome. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 93(8): 3158–3164.


20. Shoelson S.E., Herrero L., Afia Naaz. Obesity, Inflammation, and Insulin Resistance. Gastroenterology 2007; 132: 2169–2180.


21. Pfützner A., Schöndorf T., Hanefeld M., Forst T. High-Sensitivity C-Reactive Protein Predicts Cardiovascular Risk in Diabetic and Nondiabetic Patients: Effects of Insulin-Sensitizing Treatment with Pioglitazone. J. Diabetes Sci. Technol. 2010; 4(3): 706–716.


22. Roth C.L., Elfers C., Kratz M., Hoofnagle A.N. Vitamin d deficiency in obese children and its relationship to insulin resistance and adipokines. J. Obes. 2011; 20 (11): 495–501.


23. George P.S., Pearson E.R., Witham M.D. Effect of vitamin D supplementation on glycaemic control and insulin resistance: a systematic review and meta-analysis. Diabet Med. 2012; 29: 142–150.


24. Hyppönen E., Power C. Vitamin D status and glucose homeostasis in the 1958 British birth cohort: the role of obesity. Diabetes Carе 2006; 29: 2244–2246.


25. Vimaleswaran K.S., Berry D.J., Chen Lu, Tikkanen E., Pilz S., Hirak L.T., Cooper J.D., Dastan Z., Li R., Houston D.K., Wood A.R., Michaëlsson K., Vandenput L., Zgaga L., Yerges-Armstrong L.M., McCarthy M.I., Dupuis J., Kaakinen M., Kleber M.E., Jameson K., Arden N., Raitakari O., Viikar J., Lohman K.K., Ferrucci L., Melhus H., Ingelsson E., Byberg L., Lind L., Lorentzon M., Salomaa V., Campbell H., Dunlop M., Mitchell B.D., Herzig K.-H., Pouta A., Hartikainen A.-L., the Genetic Investigation of Anthropometric Traits (GIANT) consortium, Streeten E.A., Theodoratou E., Jula A., Wareham N.J., Ohlsson C., Frayling T.M., Kritchevsky S.B., Spector T.D., Richards J.B., Lehtimäk T., Ouwehand W.H., Kraf P., Cooper C., März W., Power C., Loos R. J.F., Wang T.J., Järvelin M.-R., Whittaker J.C., Hingorani A.D., Hyppönen E. Causal relationship between obesity and vitamin D status: bi-directional Mendelian randomization analysis of multiple cohorts. PLoS Med. 2013; 10: e1001383.


Об авторах / Для корреспонденции


Для корреспонденции:
Ткаченко Лариса Ивановна – канд. мед. наук, доц. каф. инфекционных болезней с курсом фтизиатрии и дополнительного профессионального образования Ставропольского государственного медицинского университета Минздрава России
Адрес: 355017, Ставрополь, ул. Мира, д. 310
Телефон: +7(8652) 24-19-86
E-mail: larisa308@mail.ru

Сведения об авторах:
Малеев Виктор Васильевич – д-р мед. наук, акад. РАН, проф., зам. дир. по научной работе Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора; maleyev@pcr.ru
Цветковская Татьяна Николаевна – врач-эндокринолог Центра охраны здоровья семьи и репродукции Ставропольского краевого клинического консультативно-диагностического центра; tnc1018@yandex.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа