Шизофрения. Эпидемиология, этиология и механизмы расстройства

Шизофрения (Ш) – эндогенное полиморфное психическое расстройство, характеризующееся распадом процессов мышления и эмоциональных реакций [1].

По данным ВОЗ, Ш в мире страдают больше 23 млн человек. Возникающие в результате заболевания нарушения мышления и восприятия сильно сказываются на трудоспособности и обучаемости: Ш ставят на 5-е место среди причин преждевременной инвалидности среди мужчин и на 6-е место – среди женщин [2]. В России 60% инвалидов по Ш находятся в трудоспособном возрасте. Экономические потери нашей страны из-за Ш в 2009 г. составили 196,67 млрд руб. или 0,5% ВВП [3].

На данный момент лечение заболевания нацелено исключительно на устранение симптомов и предотвращение рецидивов. И фармакологическая, и нефармакологическая терапия используются лишь для улучшения долгосрочных последствий. Цель подобного лечения – интеграция пациента обратно в общество. Хотя при ранней диагностике и надлежащем медикаментозном лечении больные могут вести относительно продуктивную жизнь, они редко возвращаются к исходному уровню функционирования [4]. Независимо от наличия лечения вероятность смерти людей с Ш все равно в 2–3 раза выше стандартного коэффициента смертности, и за последние годы этот разрыв только увеличился [5].

Ш диагностируют повсеместно. Средняя распространенность заболевания составляет 4,6 на 1000 человек [6]. Данных о неоднородном распространении Ш среди разных групп населения пока что мало, и многие из них противоречивы [4, 7].

Чаще всего Ш развивается в детском или подростковом возрасте. Мужчины болеют чаще, чем женщины, у них первый эпизод заболевания обычно приходится на более ранний возраст.

Существует несколько гипотез о механизме проявления расстройства [8]. Скорее всего, в основе патофизиологии Ш лежит нарушение нейропередачи, являющееся следствием избытка или недостатка определенного нейромедиатора. Обычно в качестве подобного нейромедиатора рассматривается дофамин, а дофаминовая гипотеза развития заболевания является наиболее признанной. Она заключается в том, что гиперактивация дофаминовых рецепторов D2 в мезолимбическом пути является причиной появления позитивных симптомов Ш (а антипсихотические препараты действуют путем блокировки D2-рецепторов). Другие гипотезы развития Ш связывают появление симптомов с нарушением баланса серотонина, глутамата, γ-аминомасляной кислоты и ацетилхолина [8].

Однако эти гипотезы не указывают первопричины развития заболевания, не объясняют, из-за каких именно факторов начинаются нарушения в деятельности ферментов и нервных клеток. Разнородность этиологических и эпидемиологических факторов показывает, что возможных причин может быть много, включая влияние среды и генетическую предрасположенность. Точная этиология Ш до сих пор не выявлена.

Одно из объяснений проявления Ш – возникновение заболевания вследствие патологии беременности. Кро­вотечения и сахарный диабет в течение беременности, кесарево сечение, асфиксия, низкий вес плода часто ассоциированы с развитием Ш у ребенка. Инфекции или повышенный стресс матери в III триместре удваивают риск возникновения заболевания у ребенка [4].

Безусловно, генетические факторы также играют значительную роль в развитии Ш. Например, если один из однояйцевых близнецов заболевает Ш, второй заболеет с вероятностью 48%. Если речь идет о разнояйцовых близнецах, вероятность одного приобрести Ш при условии наличия болезни у другого – 12–14%. Также известно, что если оба родителя больны Ш, вероятность развития заболевания у ребенка близка к 40% [4]. Исследования группы приемных детей показали, что изменения в среде не уменьшили риск развития Ш у тех, чьи биологические родители были больны. Причем братья и сестры обычно заболевали ей примерно в одном и том же возрасте [4].

Средовые факторы все равно могут оказывать влияние на развитие Ш, особенно у людей, генетически предрасположенных к этому заболеванию. Экологические факторы, связанные с Ш, включают проживание в городских районах. Влияет также принадлежность к этническим меньшинствам. Среди социальных факторов играют роль психологические травмы, перенесенные в детстве, и изоляция, а такие социальные стимулы как дискриминация или экономические трудности могут предрасполагать людей к бреду и параноидальному мышлению [4].

Связь Ш с токсоплазмозом

За последнее время накапливается все больше свидетельств того, что еще одной возможной причиной формирования Ш может оказаться токсоплазмоз. Существует множество свидетельств связи токсоплазмоза и Ш [9–14].

Метаанализ 50 иcследований [15] показал, что токсоплазмоз связан с шизофренией (и не только с ней, а также с биполярным и обсессивно-компульсивным расстройствами), и эта связь возрастает с повышением количества антител к Toxoplasma gondii в крови пациента. Также авторы отметили, что, судя по всему, шизофрения связана именно с латентной инвазией, а не острой.

Результаты метаанализа, проведенного J. Gutiérrez-Fernández и соавт. [10], показали, что Ш в 2,5 раз чаще встречается у пациентов, инвазированных токсоплазмами, по сравнению с неинвазированными. Также отмечено, что в исследования со значимой ассоциацией токсоплазмоза и Ш было включено большее число испытуемых, и часто в исследуемую выборку входили солдаты, у которых повышенное количество антител может быть связано с образом жизни. В собственном исследовании, описанном в этой же статье, авторы обнаружили, что существует значимая положительная корреляция между наличием антител IgG к T. gondii и Ш. К такому же выводу пришли E.F. Torrey и соавт. [11]: у пациентов с Ш антитела к T. gondii встречаются чаще, чем у пациентов без нее.

В исследовании P.B. Mortensen и соавт. [12] было показано, что количество антител IgG к T. gondii значимо связано с риском развития Ш даже после поправки на место проживания, возраст, пол и наличие ближайших родственников с психиатрическими диагнозами.

Е.В. Степанова и соавт. [13] установили, что среди больных с верифицированным диагнозом Ш доля пациентов, имеющих специфические антитела IgG, была в 1,93 раза выше, чем в контрольной группе. Эта связь была сильнее выражена у женщин.

Недавнее исследование S. Vlatkovic и соавт. [9] выявило связь латентного токсоплазмоза и устойчивой к лечению Ш. Результаты этого исследования показали, что T. gondii не только способствует развитию Ш, но и связана со слабым ответом на антипсихотические препараты, по крайней мере, у мужчин.

Есть свидетельства того, что некоторые антипсихотические препараты (например, галоперидол и вальпроевая кислота) способны замедлить или вовсе ингибирировать репликацию T. gondii in vitro [16]. Было показано, что эти препараты снижают количество проявлений поведенческих отклонений у зараженных токсоплазмами мышей [17]. Еще на мышах было выявлено, что токсоплазмы вызывают у них симптомы, похожие на предъявление МК-801, антагониста NMDA-рецептора, использованного в качестве моделирования шизофрении.

Клиника

Пациенты, зараженные токсоплазмами, показали более тяжелую позитивную, дезорганизованную и возбужденную психопатологию по шкале позитивной и негативной симптоматики (Positive and Negative Syndrome Scale – PANSS) по сравнению с неинвазированными пациентами, и влияние T. gondii зависело от пола пациента [18]. Зависимость от пола была выявлена также в другом исследовании [19]. Высокие баллы PANSS коррелировали с низким количеством специфических антител IgG в крови пациентов, а это указывает на то, что психопатологическая картина может ухудшаться с продолжительностью инвазии [18]. В среднем пациенты, зараженные T. gondii, находились в больнице дольше, чем незараженные, а принимаемая ими ежедневная доза анти­психотических препаратов в среднем была выше. У мужчин с токсоплазмозом Ш проявлялась на 1 год раньше средних значений, у женщин – на 3 года раньше [18]. Однако A. Esshili и соавт. [19] получили противоположный результат: у мужчин с токсоплазмозом Ш начиналась в среднем на 2 года позже по сравнению с неинвазированными пациентами.

Существуют противоречивые данные и об ассоциации токсоплазмоза с определенными симптомами Ш. В исследовании D. Holub и соавт. [18], а также в статье H.L. Wang и соавт. [20] была установлена связь токсоплазмоза и позитивных симптомов (см. таблицу), а в работе A. Esshili и соавт. [19] было показано, что у пациентов-мужчин с антителами к T. gondii в крови проявлялись более тяжелые негативные и когнитивные симптомы.

Потенциальные механизмы ассоциации

Судя по всему, T. gondii может вызывать или ухудшать симптомы нейродегенеративных заболеваний и психических расстройств, в том числе Ш, посредством модуляции секреции и действия дофамина. В исследованиях на мышах было установлено, что латентный токсоплазмоз повышает концентрацию дофамина в головном мозге, как и у пациентов, больных Ш [21]. Уровень дофамина в головном мозге зараженной мыши относительно незараженной повышается в 1,14 раза, тогда как содержание других нейромедиаторов не меняется [22].

Также оказалось, что вокруг цист T. gondii содержится большое количество дофамина [23]. Исследователи инфицировали линии нервных клеток PC12, которые являются классической моделью дофаминергических нейронов, поскольку содержат все необходимые белки для синтеза, упаковки и высвобождения дофамина, и это привело к его избыточному синтезу и высвобождению [24]. Количество высвобождаемого дофамина коррелировало с количеством паразитов в культуре. Наоборот, антагонисты дофамина галоперидол и ваноксерин предотвращали изменения в поведении крыс и мышей [25, 26].

Возможно, такое влияние на синтез и высвобождение дофамина T. gondii оказывает через тирозингидроксилазу, которая превращает тирозин в предшественник дофамина – диоксифенилаланин (ДОФА) [27]. Для синтеза дофамина эта реакция является лимитирующей стадией, так что количество дофамина всегда пропорционально количеству тирозингидроксилазы. Было показано, что в цистах T. gondii присутствует их собственная тирозингидроксилаза, локализованная в паразитофорной вакуоли [24, 27], из чего следует, что этот фермент может выделяться паразитом в клетки хозяина, но эта гипотеза еще требует проверки [23].

Возможное объяснение гетерогенности ассоциации токсоплазмоза и Ш

Отмечено, что T. gondii способна проявлять нейротропизм1. Было показано, что церебральный токсоплазмоз у больных c вирусом иммунодефицита сопровождается неврологической симптоматикой: наличием гемипареза, пареза лицевого нерва, дизартрии, выраженной заторможенности, сонливости, умеренных головных болей, судорожного синдрома, реже – психических нарушений [28]. Эти патологические состояния возникают из-за формирования цист и поражения ЦНС в местах их локализации.

Однако есть ли локальный тропизм к определенным отделам мозга, до сих пор неизвестно. Было показано, что в миндалевидном теле повышена плотность цист токсоплазмы у мышей [29, 30]. В другом исследовании цисты чаще находились в коре головного мозга, и области промежуточного мозга с таламусом [31]. На основе анализа 5 мышей было показано, что цисты чаще встречаются в миндалевидном теле, гиппокампе, обонятельных луковицах и некоторых регионах коры, включая энторинальную, соматосенсорную и моторную [30]. В работе S. Guloksuz и соавт. [32] была использована культура T. gondii, экспрессирующая люциферазу, и наибольшее свечение проявили кора головного мозга, бугры четверохолмия, мозжечок и обонятельные луковицы. Таким образом, единого мнения о тропизме токсоплазмы к определенным отделам мозга не существует. Возможно, диссеминация паразита происходит случайным образом, и тропизма к определенному отделу головного мозга нет [23].

Вероятно, гетерогенность симптомов Ш [18–20], ассоциированных с токсоплазменной инвазией, связана именно со случайным (спонтанным) распределением цист паразита в мозге хозяев. При образовании цист в разных отделах головного мозга проявляются разные симптомы заболевания. Этим можно объяснить наличие людей, зараженных токсоплазмами, без выраженных симптомов Ш. Только образование цист в дофаминергических клетках или их контакт провоцируют изменения в поведении и развитие Ш. Однако эта гипотеза требует проверки.

Направления дальнейших исследований связи токсоплазмоза и Ш

Из-за противоречивых результатов разных исследований окончательно не установлено, с какими симптомами (позитивными, негативными, когнитивными и др.) Ш коррелирует токсоплазмоз.

Остается неясным, с какой формой Ш (параноидальной, кататонической, недифференцированной и др.) ассоциирован токсоплазмоз. что тоже требует дальнейших исследований.

В связи с постепенным отказом от концепции Ш и переходом к концепции расстройств шизофренического спектра [33] следует расширить выборку исследуемых, проявляющих различные психозы, возможно, ассоциированные с токсоплазмозом. Уже было показано, что есть корреляция между токсоплазмозом и биполярным расстройством [34–36]. Есть также свидетельства связи токсоплазмоза и обсессивно-компульсивного расстройства [37].

Требует проверки и гипотеза о существовании зависимости между распределением цист в головном мозге пациентов и появлением специфических симптомов.