Prevention of vertical HIV transmission


Shuldyakov A.A., Ramazanova K.Kh., Sofyina A.V.

1V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Ministry of Health of Russia; 2Saratov Regional Center for AIDS Prevention and Control
There has been recently an increase in the number of HIV-infected people among pregnant women, which necessitates the optimization of approaches to chemoprevention (CP) of vertical HIV transmission.
Objective. Тo evaluate the efficiency of different routes of vertical HIV transmission.
Methods. A total of 1355 cases born to HIV-infected women registered in the Saratov Regional Center for AIDS Prevention and Control were retrospectively analyzed; and the women were divided into groups according to the mode of pregnancy management.
Results. As compared to emergency CP and no prophylaxis, a three-stage CP procedure using a few agents, which ensures a significant reduction in the risk of vertical HIV transmission to 3.1%, is a priority. The findings are supported by the clinical examples of the efficiency of current prevention and treatment regimens in HIV-infected pregnant women.
Conclusion. Pregnancy is an absolute indication for CP and continued antiretroviral therapy in HIV-positive women; however, it is necessary to weight the risks and benefits when choosing a specific regimen.

В России увеличивается число пациентов с ВИЧ-инфекцией. Если раньше большую часть из них составляли мужчины, то в настоящее время растет число случаев заболевания и среди женщин, особенно фертильного возраста, а профилактика вертикальной передачи остается одной из наиболее важных медико-социальных проблем, связанных с ВИЧ-инфекцией [1–4]. Так, с 2000 по 2012 г. в Саратовской области относительные показатели заболеваемости ВИЧ-инфекцией среди женщин увеличились более чем в 2,5 раза, при этом значительно выросло число беременных с ВИЧ и родов среди ВИЧ-инфицированных. В 1996–2012 гг. на территории Саратовской области зарегистрировано 1797 детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями. За этот период мероприятия по профилактике существенно изменились: значительно корректировались ее сроки и объем. Необходимо отметить, что за последние годы возможности антиретровирусной терапии (АВТ) существенно расширились за счет как новых классов, так и отдельных препаратов. Вместе с тем лечение беременных и химиопрофилактика (ХП) вертикальной передачи остаются одной из наиболее сложных проблем, что связано, в первую очередь, с этически обусловленными ограничениями проведения исследований по изучению эффективности и безопасности новых препаратов у беременных. При формировании клинических рекомендаций по использованию медикаментов для АРТ и ХП вертикальной передачи ВИЧ помимо обычных требований к препаратам учитываются также данные о возможном негативном влиянии лекарственных средств на плод, в том числе о частоте врожденных пороков развития на фоне приема того или иного средства. В этих условиях сообщения о клинических случаях использования тех или иных препаратов являются очень ценными и актуальными.

С 2013 г. в перечень предпочтительных препаратов при ведении ВИЧ-инфицированных беременных из ингибиторов протеазы (ИП), наряду с лопинавиром (LPV/r), включен атазанавир (ATV), который сочетается с а зидовудином (ZDV) и ламивудином (3TC). Такие изменения стали возможны после ряда исследований безопасности применения препарата у беременных. Как альтернативные средства в отдельных случаях рассматриваются абакавир в комбинации с ламивудином (ABC/3TC), фосфазид (Ф-АЗТ), невирапин (NVP), дарунавир или саквинавир, усиленные ритонавиром (DRV/r, SQV/r). В особых ситуациях возможно применение тенофовира (TDF) и ралтегравира (RAL).

Решение о выборе схемы терапии у ВИЧ-позитивных беременных должно основываться на клинической ситуации, имеющемся опыте, доступности препаратов, а также потенциальной токсичности комбинаций различных средств.

На базе Саратовского областного центра профилактики и борьбы со СПИД (далее – Центр СПИДа) было проведено исследование эффективности различных вариантов ХП вертикальной передачии ВИЧ-инфекции.

Материалы и методы

Методом сплошной выборки проведен ретроспективный анализ 1355 случаев рождения детей ВИЧ-инфицированными женщинами, состоявшими на диспансерном учете в Центре СПИДа за период с 1996 по 2010 г. В исследование были включены дети в возрасте 18 месяцев и старше.

С учетом варианта ведения беременности были выделены несколько групп:

  • дети с трехэтапной ХП (п = 903 или 66,7%);
  • дети с экстренной ХП вертикальной передачи ВИЧ (п = 284 или 21,2%);
  • дети, рожденные ВИЧ-позитивными матерями, которым АРТ была назначена до наступления беременности (п = 19 или 1,4%).
  • дети, матерям которых ХП ВИЧ-инфекции не проводилась (п = 130 или 9,6%).

Антиретровирусную химопрофилактику (АРХП) вертикальной передачи ВИЧ от матери ребенку проводили согласно действующим на период ведения беременной нормативным документам и методическим рекомендациям, принятым в Российской Федерации. В 65,9% случаев применяли схему: 2 НИОТ (ZDV, 3TC) в комбинации с бустированными ИП (LPV/r, ATV/r). Реже (в 12,4% случаев) использовали схему: 2 НИОТ + 1 ННИОТ (NVP), а также схемы с одним или двумя препаратами (21,7% случаев). Отсутствие АРХП в группе из 130 человек было обусловлено ограниченным доступом к антиретровирусным препаратам (АРВП) в начале эпидемии ВИЧ-инфекции, а также отсутст­вием требования законодательства о тестировании беременных на ВИЧ. Экстренная ХП были связаны с несвоевременным обращением и выявлением беременных с ВИЧ-инфекцией. В ряде случаев причинами отклонений в проведении АРХП были домашние роды (1 случай), сокрытие диагноза в родильном доме (6 случаев), отказ женщины от ХП (3 случая).

Для математического анализа полученных результатов использовали параметрические и непараметрические методы. Для сравнения двух независимых групп по одному признаку использовали критерий Колмогорова–Смирнова. При сравнении трех независимых групп по одному признаку достоверность различий оценивали по критерию Пирсона (χ2) с поправкой Йетса. Сравнение двух зависимых групп по одному признаку осуществляли с использованием критерия Вилкоксона. При обработке результатов исследования использовали пакеты прикладных программ Statistica 10.0 и Microsoft Exel for Windows 7.0.

Результаты и обсуждение

Возраст ВИЧ-инфицированных беременных колебался от 18 до 44 лет, средний возраст на момент родов составил 23,5 ± 2,8 года.

Большинство (58,7%) состоявших на учете женщин были инфицированы в результате полового контакта. Вторым по частоте являлся парентеральный путь передачи – 26,1% случаев, возможное сочетание полового и парентерального пути встречалось в 13,3% случаев, неустановленный путь передачи зафиксирован в 1,9% случаев. Внутривенное употребление психоактивных веществ отмечено в анамнезе у 39,5% женщин, табакокурение – у 33,3%, алкоголизм – у 2,3%, отсутствие вредных привычек – у 24,9%.

50,9% женщин находились на стадии 3 ВИЧ-инфекции (в соответствии с классификацией В.И. Покровского) [5]. Стадия 4А была диагностирована в 43,8% случаев (п = 585), 4Б – в 3,6% (п = 48) и 4В – в 1,7% (п = 22). Содержание CD4-лимфоцитов более 500 клеток/мкл непосредственно перед родами (за 1–3 недели) было у 51,2% женщин, менее 500 клеток/мкл – у 48,8%. Вирусная нагрузка за 1–3 недели до родов в 65,2% случаев составляла менее 400 копий/мл. Анализ вероятности вертикальной передачи в зависимости от уровня виремии и состояния иммунного ответа (CD4) не проводился.

Угроза прерывания беременности отмечена в 62,8% случаев, гестоз 2-й половины беременности – в 37,2%. У 19,7% женщин ВИЧ-инфекция сочеталась с гепатитами В и/или С, у 23,3% выявлены заболевания урогенитального тракта, у 2,3% – туберкулез.

Диагноз «ВИЧ-инфекция» через 18 и более месяцев после родов был установлен 109 детям (8,2%) из 1355 проанализированных случаев родов.

При статистическом анализе закономерно очень высокими оказались показатели вертикальной передачи ВИЧ в группе детей, матерям которых ХП не проводилась – были инфицированы 53 ребенка (40,8%) из 135 (см. таблицу).

Экстренная ХП (в период родов у матери и после родов у ребенка) снизила уровень вертикальной передачи ВИЧ до 9,9% (28 детей из 284), что было достоверно ниже (p < 0,0001), чем при отсутствии приема препаратов.

Приоритетным способом ХП, применяемым в Центре СПИДа, был трехэтапный вариант с использованием нескольких препаратов, который обеспечил снижение до 3,1% риска передачи ВИЧ-инфекции по сравнению с отсутствием профилактики и экстренной ХП (p < 0,0001 в обоих случаях).

По нашим наблюдениям, все 19 случаев беременности среди пациенток с ВИЧ-инфекцией в стадии вторичных заболеваний, которые получали АРТ, включающую предпочтительные схемы [5, 6] [18 – с ИП (ATV/r, LPV/r)] завершились рождением неинфицированных детей. Таким образом, даже у женщин с ВИЧ-инфекцией в стадии вторичных заболеваний адекватные подходы к проведению ХП позволяют достичь хороших результатов в предупреждении передачи вируса ребенку.

Результаты исследования подтвердили абсолютную необходимость и целесообразность проведения трехэтапной АРХП, что позволяет радикально снизить уровень вертикальной передачи ВИЧ и успешно контролировать распространение эпидемии среди детей раннего возраста. Наши данные полностью подтверждают данные зарубежных и отечественных исследователей по проблеме передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку [7–9]. Важно подчеркнуть, что в соответствии с современными рекомендациями при определении высокой вирусной нагрузки у беременной ХП нужно начинать сразу после констатации уровня вирусной нагрузки [10].

Даже экстренный вариант ХП дает относительно хорошие результаты и должен обязательно применяться в соответствующих ситуациях, что также подчеркивается в многочисленных научных публикациях [11–13].

АРТ, проводимая женщине в соответствии с клиническими показаниями, позволяет при наступлении беременности обеспечить высокую вероятность рождения ВИЧ-негативного ребенка [14, 15], а по нашим данным – в 100% случаев.

Расширение списка препаратов, рекомендованных для использования у беременных, является трудоемким и длительным процессом. Как известно, ATV не так давно вошел в перечень предпочтительных препаратов для профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку. В связи с этим публикации клинических наблюдений представляют большой интерес. Этот лекарственный препарат зарегистрирован в РФ в 2005 г. и являлся первым представителем ИП с возможностью приема 1 раз в сутки у всех категорий пациентов. Как и другие препараты из группы ИП, он обладает высокой противовирусной активностью и низким уровнем токсичности. Важным достоинством ATV является возможность одноразового приема у беременных, минимальное (для группы ИП) влияние на углеводный и липидный обмен, отсутствие необходимости изменения дозы во II и III триместре беременности.

За время применения в широкой клинической практике ATV подтвердил свою эффективность и безопасность и сегодня входит в число предпочтительных препаратов в схемах АРТ.

Поэтому мы хотели бы поделиться своим опытом применения ATV как препарата для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Приводим 2 клинических случая течения беременности у ВИЧ-позитивных женщин: в первом случае женщина находилась в латентной стадии заболевания и получила АРХП, во втором – у ВИЧ-инфицированной беременность наступила на фоне АРТ.

Беременная М., 24 года. При плановом обследовании в женской консультации на сроке гестации 10 недель диаг­ностирована ВИЧ-инфекция. Женщина была направлена в Центр СПИДа. При постановке на учет количество CD4-лимфоцитов – 496 клеток/мкл, вирусная нагрузка по результатам ПЦР – 155 772 копий/мл. Путь заражения – предположительно половой. Ориентировочные сроки инфицирования – за 4–5 лет до наступления беременности. Из сопутствующих заболеваний выявлена анемия легкой степени, латентная герпетическая инфекция.

Беременной была назначена АРХП по схеме: 3ТС 150 мг 2 раза в сутки, ZDV 300 мг 2 раза в сутки, ATV/r 300/100 мг 1 раз в сутки. В первые 2 недели приема препаратов пациентка отмечала «неприятные ощущения в области желудка», однако в дальнейшем побочных эффектов на прием АРВП не наблюдалось, приверженность к терапии высокая.

Уже через 4 недели после начала АРХП вирусная нагрузка ВИЧ снизилась до 1528 копий/мкл, уровень CD4-лимфоцитов – 507 клеток/мкл, а на 8-й неделе виремия не определялась (менее 50 копий/мл). Анемия была скорректированна препаратами железа.

Беременность на фоне приема АРХП протекала без особенностей. Периодически отмечалась небольшая тошнота.

Больная была госпитализирована в родильный дом на сроке беременности 38 недель, при этом уровень CD4-лимфоцитов составил 537 клеток/мкл, вирусная нагрузка не определялась (менее 50 копий/мл). Была выбрана консервативная тактика ведения родов. В родах на 39-й неделе беременности пациентка получила ZDV внутривенно капельно. Ребенок родился с массой тела 3050 г, оценка по шкале Апгар – 7–8 баллов. Новорожденному было назначено искусственное вскармливание и АРХП раствором ретровира в течение 6 недель. При диспансеризации в Центре СПИДа через 1,5 месяца после рождения ребенок соответствовал возрастным нормам, отклонений в физическом развитии не выявлено. В дальнейшем по развитию ребенок не отставал от сверстников.Мать строго выполняла рекомендации по искусственному вскармливанию адаптированными молочными смесями.

При диспансеризации в возрасте 18 месяцев масса тела ребенка составляла 11,3 кг; из сопутствующих заболеваний выявлена анемия легкой степени. Антитела к ВИЧ не определялись (ИФА АГ/АТ «–»). Решением врачебной комиссии ребенок снят с учета.

Больная Т., 37 лет. Состоит на учете в Центре СПИДа с 2010 г. Путь инфицирования – половой, предположительный срок заражения – 2003–2004 гг. В мае 2011 г., перед началом лечения, уровень CD4-лимфоцитов – 256 клеток/мкл, вирусная нагрузка – 408 000 копий/мл. пациентке назначена АРТ по схеме: ZDV/3ТС 300/150 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки, эфавиренз (ЕFV) 600 мг 1 раза в сутки. Через 12 месяцев от начала терапии уровень CD4-лимфоцитов – 344 клеток/мкл, вирусная нагрузка не определяется (< 40 копий/мл). В дальнейшем приверженность к терапии снизилась, больная нерегулярно посещала Центр СПИДа,

В январе 2014 г. после выяснения факта беременности больная самостоятельно прервала прием АРВП на 2 недели. Обратилась в Центр СПИДа на сроке беременности 7–

8 недель. При обследовании уровень CD4-лимфоцитов – 320 клеток/мкл, вирусная нагрузка не определяется (< 20 копий/мл). Принято решение изменить схему АРТ с учетом вновь возникших обстоятельств и назначить ZDV/3ТС 300/150 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки и ATV/r 300/100 мг 1 раз в сутки.

В процессе диспансерного наблюдения переносимость АРТ была удовлетворительной, приверженность – высокой, отклонения в течение беременности не наблюдались, уровень CD4-лимфоцитов колебался в пределах 332–367 клеток/мкл, виремия не выявлялась. Больная регулярно посещала акушера-гинеколога и инфекциониста.

На сроке беременности 38 недель уровень CD4-лимфоцитов составил 387 клеток/мкл, вирусная нагрузка не определялась (< 20 копий/мл). Была выбрана консервативная тактика ведения родов, осуществлена профилактика вертикальной передачи ВИЧ-инфекции ZDV.

Беременность завершилась на 39-й неделе рождением ребенка с массой тела 3250 г, оценка по шкале Апгар – 7–8 баллов. Новорожденному было назначено искусственное вскармливание и ХП раствором ретровира в течение 6 недель.

В ходе дальнейшего диспансерного наблюдения за ребенком в Центре СПИДа с 1,5 до 18 месяцев после рождения отклонений в физическом развитии не выявлено, режим искусственного вскармливания адаптированными смесями матерью соблюдался. При контроле наличия в крови антител к ВИЧ (ИФА, иммуноблот) и вируса (ПЦР двухкратно) получены отрицательные результаты. В возрасте 18 месяцев масса тела составила 10,9 кг, сопутствующих заболеваний не выявлено. На основании результатов обследования принято решение об отсутствии инфицирования ВИЧ, и ребенок снят с учета.

Таким образом, беременность является безусловным показанием для назначения ВИЧ-инфицированным женщинам ХП и продолжения АРТ, однако при подборе конкретной схемы лечения необходимо соотнести ее риск и пользу. В приведенных клинических наблюдениях использованные схемы ХП и АРТ, включающие ATV/r в комплексе с 3ТС и ZDV, обеспечили рождение свободных от ВИЧ детей без существенных отклонений в психосоматическом статусе.

Выводы

  1. ХП вертикальной передачи ВИЧ с применением АРВП является высокоэффективным способом предотвращения распространения инфекции среди детей раннего возраста.
  2. Использование оптимизированных схем АРТ у беременных с ВИЧ-инфекцией, в том числе в стадии вторичных заболеваний, в сочетании с ХП ребенку и матери в родах обеспечивает минимальную вероятность вертикальной передачи вируса ребенку.


Literature



  1. Sokolova E.V., Pokrovsky V.V., Detkova N.V. [Prevention of mother-to-child transmission of HIV-infection in Russia] Еpidemiologiya i infektsionnyie bolezni 2004; 1: 20–24. (In Russ.).

  2. Shuldyakov A.A., Zaitseva I.A., Dokuchaeva S.E., Tourischeva M.A. [Hematological characteristics of children, born from HIV-infected women receiving three-staged prevention of vertical transmission of human immunodeficiency virus. Materialyi III Ezhegodnogo Vserossiyskogo Kongressa po infektsionnyim boleznyam [Proceedings of the III Annual all-Russian Congress on infectious diseases]. Moscow, 2011; 369. (In Russ.).

  3. Sokolova E.V., Pokrovsky V.V. [Effectiveness of preventive in prevention of vertical transmission of HIV infection]. Еpidemiologiya i vaktsinoprofilaktika 2003; 5: 29–31. (In Russ.).

  4. Sokolova E.V., Pokrovsky V.V. [Informed of women and obstetrician-gynecologists about prevention of vertical transmission of HIV-infection] Еpidemiologiya i vaktsinoprofilaktika 2003; 4: 41–44. (In Russ.).

  5. Bartlett J., Redfield R., Pham P., Mazus A.I. Klinicheskie aspektyi VICh-infektsii [Clinical aspects of HIV-infection]. Moscow: Valens Press, 2013. 490 p. (In Russ.).

  6. Profilaktika peredachi VICh ot materi k rebyonku. Optimizatsiya klinicheskoy taktiki i effektivnyie metodyi likvidatsii novyih sluchaev VICh-infektsii u detey. Klinicheskiy protokol dlya Evropeyskogo regiona VOZ (obnovlennaya versiya 2012 g.) [Prevention of transmission of HIV from mother to child». Optimizing clinical management and effective methods of liquidation of new cases of HIV infection in children. Clinical Protocol for the WHO European Region (updated version of 2012)]. http://arvt.ru/sites/default/files/WHO_ Europ_clinical_protocols_10_2012. pdf (In Russ.).

  7. Kulakov V.I., Baranov I.I. VICh: profilaktika peredachi ot materi k rebenku [HIV: prevention of mother- to-child transmission]. Moscow: Vedi, 2003; 86–93. (In Russ.)

  8. Rakhmanova A.G. VICh/SPID i deti [HIV/AIDS and children]. Sankt-Petersburg: АВТ, 2007: 135–142. (In Russ.).

  9. Ammann A.K. Setting goals for reducing HIV transmission from mother to infants. Сonference on global strategies for the prevention of HIV transmission from mother to infants. September 3–7, 1997. Washington: DC, 1997; 10–12.

  10. Afonina L.Y., Voronin E.E., Fomin Y.A., Yurin O.G., Kozyrin N.V., Pokrovsky V.V., Konov D.S. Klinicheskie rekomendatsii po profilaktike VICh-infektsii ot materi rebуonku (rabochiy dokument) [Clinical guidelines on prevention of HIV infection from mother to child (working paper)]. Moscow, 2009. 52 p. (In Russ.).

  11. Simovyan E.N., Denisenko V.B., Beketova E.V., Kolodyazhnaya N.M. Prevention. VICh-infektsiya u detey [HIV-infection in children].Rostov-on-Don: Feniks, 2010; 196–206. (In Russ.).

  12. Scherbinskaya A.M. Reproduktivnoe zdorove VICh-pozitivnyih zhenschin i devushek [Reproductive health for HIV-positive women and girls]. Kiev: Den pechati, 2008. 147 p. (In Russ.).

  13. Division on AIDS. NIH. Zidovudin for the prevention of HIV transmission from mother to infant. MMWR 1994; 343(8909): 285–288.

  14. Newell M.L. Vertical transmission of HIV-1: maternal immune status and obstetric factors: The European Collaboration Study. AIDS 1996; (10): 1675–1681.

  15. Steihm E.R. Newborn factors in material-infant transmission of pediatric HIV infection. J. Nutr. 1996; 126: 2632–2636.


About the Autors


For correspondence:
Prof. Shuldyakov Andrey Anatolyevich, MD; Head, Department of Infectious Diseases, V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Ministry of Health of Russia
Address: 112, B. Kazachya St., Saratov 410012
Telephone: +7(8452) 20-18-09
Е-mail: Shuldyakov@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа