Многие публикации, посвященные проблеме лейшманиоза, начинаются справкой о распространении этой болезни в 88 странах, где инфицированы более 12 млн человек, а 350 млн имеют риск заражения. По оценкам специалистов, ежегодно возможно появление до 1,3 млн новых случаев заболевания [1–3]. Такое широкое распространение связано с последними тенденциями социального и экономического характера, а также изменением окружающей среды [4]. Отмечается «урбанизация» лейшманиоза за счет высокой миграции населения из-за тяжелых экономических и климатических условий, в результате чего лишенные иммунитета лица оказываются в эндемичных районах; это способствует и увеличению случаев сочетания лейшманиоза с ВИЧ-инфекцией [3–6]. К росту заболеваемости приводят военные действия и конфликты. Гражданская война в Южном Судане вынудила людей переселяться в зоонозные очаги висцерального лейшманиоза (ВЛ), что закончилось эпидемией, унесшей жизни 100 тыс. человек. В Колумбии во время военных действий в лесах в период 2005–2010 гг. у солдат было выявлено более 45 тыс. случаев кожного лейшманиоза. Тысячи случаев болезни были зарегистрированы у солдат из Великобритании и США, служивших в Ираке и Афганистане. Миграция многочисленных афганских беженцев в Южный Пакистан привела к появлению кожного лейшманиоза в районах, где раньше он не был известен [4]. Ожидается, что глобальное потепление в совокупности с деградацией почвы должны повлиять на эпидемиологию лейшманиоза: изменения температуры, количества осадков и влажности могут оказать сильное воздействие на экологию переносчиков и резервуарных хозяев, влияя на их выживаемость и численность популяции. Прогнозы указывают, что долговременные климатические изменения расширят диапазон распространения лейшманиоза и его переносчиков – москитов до регионов, которые в настоящее время свободны от болезни [4].

В условиях пандемии ВИЧ-инфекции лейшманиоз приобретает еще большую актуальность, так как ВИЧ повышает риск развития лейшманиоза в несколько сот раз [1]. Учитывая растущую заболеваемость среди больных ВИЧ-инфекцией, ВЛ и кожный лейшманиоз вполне обоснованно относят к оппортунистическим поражениям. Особенно актуальным в настоящее время является ВЛ, который в 2–12% случаев протекает в сочетании с ВИЧ-инфекцией. В некоторых регионах число случаев такого сочетания может доходить до 40%, например, на северо-западе Эфиопии, где число таких больных постоянно растет [7]. Самый крупный очаг ВЛ находится в Южной Азии, где насчитывается 2/3 всех зарегистрированных в мире случаев ВЛ, наблюдается рост эпидемии ВИЧ-инфекции и, соответственно, увеличивается риск коинфицирования. В странах Средиземноморья ВЛ стал одной из самых частых оппортунистических инфекций при ВИЧ/СПИДе. В Европе коинфекция ВИЧ и ВЛ прежде всего связана с внутривенным употреблением психотропных препаратов. Больше всего таких больных выявлено в Испании, Франции и Италии, где еще в 90-е годы ВЛ было поражено от 2 до 7% больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции [8]. И в настоящее время 95% всех случаев этой коинфекции в Европе приходится на висцеральные формы лейшманиоза. Например, в Мадриде ВЛ регистрируют у 34–52% потребителей инъекционных наркотиков. В Африке уровень смертности от этой коинфекции в 4 раза выше, чем у больных ВЛ без ВИЧ-инфекции [9]. В Бразилии, где северо-восточная часть страны является эндемичной по ВЛ, насчитывается около 2% лиц с этой коинфекцией и только 0,1% – с кожным лейшманиозом [2].

Как и всем оппортунистическим поражениям при ВИЧ-инфекции, висцеральным и кожным формам лейшманиоза свойственны атипичные признаки. Например, висцеротропные виды лейшманий могут быть выделены из кожных поражений, а дермотропные – из поражений внутренних органов [6]. При ассоциации ВЛ с ВИЧ-инфекцией резко возрастает интенсивность инвазии, и лейшмании в большом количестве появляются в крови. В связи с этим у ВИЧ-инфицированных, являющихся потребителями психотропных препаратов, передача лейшманий (как и ВИЧ) может происходить при инъекциях, когда от больного другому человеку попадают лейкоциты с амастиготами паразита. Механизм взаимодействия лейшманий и ВИЧ синергический, так как оба возбудителя поражают одни и те же мишени – клетки моноцитарного ряда, играющие важную роль в иммунорегуляции (макрофаги и/или дендритные клетки), и усиливают действие друг друга [3, 9, 10]. Лейшмании, действуя совместно с ВИЧ, индуцируют хроническую иммунную активацию, таким образом повышается вирусная нагрузка ВИЧ, что способствует более быстрому прогрессированию болезни к СПИДу. В то же время вызванная ВИЧ иммуносупрессия способствует размножению лейшманий и развитию выраженных клинических проявлений, особенно на поздних стадиях ВИЧ-инфекции [11]. Клиническая картина лейшманиоза и коинфекции лейшманиоз/ВИЧ-инфекция зависит от вида лейшманий и состояния клеточного иммунного ответа хозяина. Достаточно подробные данные о клиническом течении болезни получены в основном в Европе, где преобладает L. infantum. Для Африки и Индийского региона характерно распространение L. donovani. Клинических данных о течении коинфекции вне Европы еще немного, несмотря на увеличивающуюся заболеваемость в этих регионах.

В Южной Европе 94% пациентов с коинфекцией страдают ВЛ, 4% – кожным лейшманиозом. В Восточной Африке и на Индийском субконтиненте преобладает ВЛ. В Бразилии 43, 37 и 20% случаев коинфекции связаны с кожно-слизистой, висцеральной и кожной формой соответственно [5]. Клиническая картина ВЛ, вызванного L. infantum или L. donovani, у больных ВИЧ-инфекцией незначительно отличается от таковой у неинфицированных ВИЧ [12–19]. Классические симптомы включают лихорадку, потерю массы тела, гепатоспленомегалию, панцитопению. У больных ВИЧ-инфекцией могут наблюдаться как классические симптомы ВЛ (хотя бы часть из них), так и атипичные признаки. Типичная клиническая картина ВЛ наблюдается у 84,2% больных, атипичная — у 15,8% [8]. Часто паразитов обнаруживают в необычных местах, не всегда имеющих видимые изменения [18, 19]. У ВИЧ-инфицированных ВЛ часто протекает с кожными высыпаниями, возможно изъязвление элементов. У 79–100% (в среднем у 90,4%) больных до или во время первого эпизода ВЛ количество CD4+-лимфоцитов составляет менее 200 клеток/мкл, и у 42–72% больных диагноз соответствует критериям СПИДа [13, 15, 17]. В исследовании P. Alexandrino-de-Oliveira и соавт. [20], проведенном у 23 больных с этой коинфекцией, число CD4+-лимфоцитов было очень низким, составив в среднем 44,5 клеток/мкл. Необычное течение может быть связано не только с атипичной локализацией лейшманий и низкими параметрами иммунитета у пациентов, но и с сопутствующими другими вторичными/оппортунистическими заболеваниями.

В противоположность клиническим проявлениям прогноз значительно отличается от такового у неинфицированных ВИЧ больных. Коинфекция характеризуется низким уровнем излечения, высоким токсическим действием препаратов, более частыми рецидивами и высоким уровнем летальности [14, 17, 21, 22]. Это обусловлено как реактивацией латентной инфекции у лиц с иммунодефицитом, так и резким увеличением интенсивности инвазии, когда лейшмании в большом количестве появляются в крови больных [13, 17, 21, 22]

При рецидиве ВЛ обычно наблюдается такая же симптоматика, как при первом эпизоде [13, 17], и с внедрением в лечебную практику антиретровирусной терапии (АРТ) она не изменилась. Правда, у получавших АРТ уровень тромбоцитов и лейкоцитов снижается меньше, реже регистрируется повышение печеночных ферментов [23].

В течение последних семи десятилетий препараты пятивалентной сурьмы были стандартными препаратами выбора при лечении ВЛ. Амфотерицин В и пентамидин используют в качестве лекарств второй очереди. В последние 15 лет в качестве средств лечения ВЛ были зарегистрированы липосомальный амфотерицин В, милтефозин (цитостатический противоопухолевый препарат, оказавшийся эффективным при ВЛ) и паромомицин. Надежным показателем безусловного излечения является отсутствие рецидивов в течение 6 месяцев. До внедрения АРТ в Европе и Африке перенесшие первый эпизод ВЛ больные ВИЧ-инфекцией выздоравливали в 56–90% случаев [13, 14, 17]. Несмотря на то что АРТ внедрена в клиническую практику достаточно давно, ее влияние на процесс излечения больных с ВИЧ/ВЛ изучено мало. Показано, что амфотерицин B и меглумина антимонат (глюкантим) по эффективности примерно равны, и каждый препарат приводил к ремиссии примерно в 2/3 случаев, однако оба вызвали тяжелые побочные эффекты почти у половины больных (нефротоксичность у принимавших амфотерицин B и кардиотоксичность и пан­креатит у принимавших меглумина антимонат). При оценке действия препаратов пятивалентной сурьмы показано их побочное действие у 56% пациентов. Лечение должно быть длительным и непрерывным, что приводит к серьезным побочным эффектам у 28% больных, а в дальнейшем 12% больных умирают в результате тяжелого панкреатита, непосредственно связанного с лечением [24]. Данные, полученные в Африке и Индии, аналогичны; там высока частота рвоты и летальных исходов среди больных, получающих подобное лечение [21, 22]. Более того, еще в 2007 г. in vitro было показано, что стибоглюконат натрия (который содержит 2 атома сурьмы и менее токсичен, чем глюкантим) стимулирует репликацию ВИЧ-1 [25].

Если больной не получает АРТ, риск развития рецидива ВЛ увеличивается до 60% в течение 6–9 месяцев после лечения и до 90% – в течение 12 месяцев, а срок до следующего рецидива сокращается [26]. В исследовании V. Pintado и соавт. [17] частота рецидивов составила 56,6% в течение 3 месяцев после успешного излечения ВЛ. У больных, даже достигших неопределяемой вирусной нагрузки на фоне АРТ, может развиться рецидив ВЛ, то есть АРТ не предупреждает рецидива болезни [24, 27, 28]. Некоторые исследования показали, что на фоне АРТ период между рецидивами может быть более длительным [26, 29], а у перенесших рецидив высок риск развития последующего рецидива, что может быть связано с очень медленным приростом числа CD4+-лимфоцитов у больных с рецидивами по сравнению с больными без рецидива, несмотря на полное подавление репликации вируса [29, 30].

Уровень летальности при коинфекции ВЛ/ВИЧ выше, чем у больных без ВИЧ-инфекции. В течение первого года наблюдения умирает 53,7% больных коинфекцией, в то время как среди больных моноинфекцией ВЛ – только 7,5% [17]. Благоприятными прогностическими факторами при коинфекции являются АРТ, высокое число CD4+-лимфоцитов и применение вторичной профилактики ВЛ [17]. Риск летального исхода во время лечения ВЛ значительно выше среди больных с коинфекцией [21]. Число смертельных случаев среди получавших препараты сурьмы в 4 раза выше, чем среди получавших милтефозин [22]. Некоторые авторы считают, что висцеральный лейшманиоз у больных ВИЧ-инфекцией не может быть вылечен, у пациентов с низким числом CD4+-лимфоцитов межрецидивный период сокращается, а рецидивы возникают все чаще, и, в конце концов, больные перестают реагировать на любые применяемые лекарства. При выраженном иммунодефиците к этой коинфекции присоединяются интеркуррентные поражения, прежде всего бактериальная пневмония и туберкулез, и они нередко становятся причиной летального исхода [31].

Очаги ВЛ существуют и достаточно близко от границ РФ – они сохранились на территории бывших республик Средней Азии, Закавказья, в Казахстане, Дагестане, а также в Крыму, и у российских больных ВИЧ-инфекцией возможно развитие ВЛ после заражения во время пребывания в эндемичных регионах (или при внутривенном употреблением психотропных препаратов). Уже описан один такой случай, который ранее был представлен последовательно (в зависимости от медицинских учреждений, где пребывал пациент) в двух публикациях [32, 33]. Напоминаем в сокращенном варианте это наблюдение за первым больным ВИЧ-инфекцией с ВЛ – российским гражданином, который заразился ВЛ в Крыму.

39-летний житель Подмосковья с диагнозом «лихорадка неясного генеза» был госпитализирован в больницу г. Орехово-Зуево в конце января 1997 г. после четырех месяцев нарастающих лихорадки и диарейного синдрома. В связи с длительной лихорадкой, значительным увеличением паренхиматозных органов, признаками анемии была произведена пункция кост­ного мозга, и в пунктате обнаружены лейшмании, поэтому пациент с диагнозом «висцеральный лейшманиоз» был переведен в инфекционное отделение больницы им. С.П. Боткина (Москва). При уточнении эпид­анамнеза выяснилось, что пациент в течение 16–17 лет почти ежегодно выезжал в район Коктебеля в Крыму, где в июле–августе 1996 г. ходил в горы, посещал пещеры, где отмечал обилие москитов. За пределами СНГ никогда не был. Было начато лечение ВЛ глюкантимом. Врачами отделения при внимательном осмотре на коже пациента обнаружены предположительно элементы саркомы Капоши, что дало основание заподозрить у больного ВИЧ-инфекцию. Диагноз в дальнейшем был подтвержден, и больного перевели в клиническую инфекционную больницу № 2 г. Москвы с диагнозом «ВИЧ-инфекция и ВЛ». Состояние больного было тяжелым, он истощен (за 4 месяца похудел на 8–9 кг), температура тела 39,1 оС, на коже рук и туловища – элементы саркомы Капоши, в полости рта – явления кандидоза, на губах – незаживающие герпетические высыпания; отмечен выраженный гепатолиенальный синдром. В анализе крови значительная анемия, СОЭ – 18 мм/час. Получал лечение тимазидом, глюкантимом (2,5 мл 2 раза в сутки), дифлюканом, ацикловиром, ферментными препаратами, иммуноглобулином. На этом фоне состояние постепенно улучшилось: температура тела снизилась до 37,2 оС, уменьшились размеры печени. Однако при попытке временной отмены глюкантима (по рекомендации паразитолога) вновь повысилась температура тела (39,8 оС). В то же время ухудшались гематологические показатели вплоть до почти полной панцитопении, нарастала СОЭ (50 мм/ч). Количество CD4+-лимфоцитов было резко снижено (50 клеток/мкл). Терапия глюкантимом была возобновлена, в течение последующих 3 месяцев удалось достичь значительного улучшения состояния больного и полного излечения от ВЛ. Больной был выписан с рекомендациями вторичной профилактики ВЛ и продолжения приема АРТ, которые пациент игнорировал. Через полгода он был вновь госпитализирован в связи с длительной лихорадкой. Поиски возбудителя (в том числе лейшманий) результата не дали, пациент умер. При аутопсии были выявлены признаки генерализованного туберкулезного процесса.

Таким образом, у больного ВИЧ-инфекцией имело место сочетанное течение нескольких оппортунистических заболеваний: ВЛ, саркомы Капоши, кандидоза слизистой оболочки полости рта, рецидивирующей герпетической инфекции. Наступивший впоследствии летальный исход был обусловлен генерализованным туберкулезом – наиболее частым вторичным поражением у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции в России. Прошло 16 лет после этого наблюдения. Пока это – единственный известный случай сочетанного течения ВИЧ-инфекции и ВЛ у российского гражданина. Неуклонный рост эпидемии ВИЧ-инфекции в РФ, расширение туристических маршрутов, в том числе в эндемичные по ВЛ регионы, возможность заражения обеими инфекциями при парентеральном использовании наркотиков могут привести к появлению новых случаев этой коинфекции у нас в стране. По крайней мере, уже описан подобный случай заболевания в Украине у выходца из Узбекистана, который в течение 8 лет проживал на ее территории (Крым, Сумская обл.) [34].