Несмотря на достигнутые успехи в изучении хронического гепатита С (ХГС), он по-прежнему остается актуальной, имеющей большое социальное значение проблемой здравоохранения. В РФ за годы официальной регистрации гепатита С (ГС) выявлено более 500 000 больных хронической формой ГС [1]. Отсутствие специфической профилактики ГС обуславливает важность своевременного назначения противовирусной терапии (ПВТ), позволяющей уменьшить риск прогрессирования заболевания и распространение вируса (ВГС). Критерием эффективности ПВТ является достижение отсутствия РНК ВГС в сыворотке крови пациента в течение 6 мес. после окончания курса ПВТ при определении современными высокочувствительными тест-системами, то есть получение стойкого вирусологического ответа (СВО) [2]. Признанным «золотым стандартом» в лечении ХГС является комбинированная терапия пегилированным интерфероном (ПегИФН) и рибавирином [3]. Существует множество факторов со стороны как пациента, так и вируса, позволяющих прогнозировать вероятность развития СВО при проведении ПВТ. Одним из таких факторов является генотип вируса. Наиболее высокая (до 90%) эффективность стандартной противовирусной терапии наблюдается у пациентов, инфицированных генотипом 2 ВГС. В то время как у пациентов, инфицированных генотипом 1, этот показатель редко превышает 50% [4]. Как правило, использование стандартной комбинированной ПВТ сопровождается развитием нежелательных побочных явлений, требующих коррекции дозы препаратов и приводящих к снижению частоты СВО [5]. Накопленный клинический опыт лечения ХГС показал, что одним из направлений повышения эффективности ПВТ, особенно у пациентов с генотипом 1 вируса, является разработка новых противовирусных препаратов прямого действия [6]. Такими препаратами, одобренными к клиническому применению и зарегистрированными в России, являются ингибиторы протеазы ВГС телапревир и боцепревир. Влияние телапревира в комплексной ПВТ (ПегИФН-α + рибавирин) на течение ХГС у больных, ранее не получавших лечения, изучалось в исследованиях ADVANCE и ILLUMINATE, а исследование REALISE было посвящено изучению действия телапревира при ранее неэффективной ПВТ [7–9]. Взаимодействие боцепревира с комплексной ПВТ изучалось в исследовании SPRINT-2 у наивных пациентов и в исследованиях RESPOND-2 и PROVIDE у пациентов с неэффективной предшествующей терапией [10–11].

Проведенные клинические исследования показали, что тройная терапия приводит к повышению процента СВО как у первичных больных ХГС с генотипом 1, так и у пациентов, ранее не ответивших на стандартную комбинированную ПВТ. Так, в исследованиях SPRINT-2 (боцепревир) или ADVANCE и ILLUMINATE (телапревир) доля СВО у первичных пациентов колебалась от 63 до 75% [7, 8, 10]. При изучении эффективности телапревира (исследование REALISE) и боцепревира (исследования RESPOND-2 и PROVIDE) у пациентов, не ответивших на предшествующую терапию, частота СВО составила 75–86% у пациентов с рецидивом активности вируса, 52–57% у пациентов с частичным вирусологическим ответом и 31–47% у пациентов с нулевым ответом. Тройная ПВТ, несмотря на более высокую эффективность у первичных и не ответивших на ПВТ больных по сравнению со стандартной двойной ПВТ, имеет ряд недостатков. Она является более дорогостоящей и сопровождается развитием более тяжелых осложнений [12]. Показано, что развитие анемии при назначении ингибиторов протеаз обусловлено супрессией костномозгового кроветворения. В исследовании ILLUMINATE (n = 540) случаи отмены терапии из-за развития нежелательных явлений (НЯ) составили 18% [8]. Во всех проведенных исследованиях было также показано, что тройная терапия недостаточно эффективна у пациентов с циррозом печени. У 25–35% больных ХГС с генотипом 1 даже при использовании современных схем ПВТ не удается достигнуть СВО [7, 8, 11]. Оптимизация тактики проведения ПВТ зависит от генотипа вируса, выраженности фиброза и полиморфизма гена ИЛ-28β пациента. Надежным предиктором ответа на ПВТ у пациентов с ХГС генотипа 1 является наличие генотипа СС ИЛ-28β. Было показано, что при отсутствии тяжелого фиброза и наличии генотипа СС ИЛ-28β у наивных пациентов частота СВО при стандартной и тройной терапии сопоставима, а использование тройной терапии из-за её высокой стоимости и тяжелых НЯ нецелесообразно [13]. Кроме того, тройная терапия рекомендована только для пациентов с генотипом 1 ВГС, поскольку у пациентов с генотипом 3 она неэффективна [13]. Особенностью ПВТ у пациентов, инфицированных генотипом 3 ВГС, является также то, что наличие или отсутствие генотипа СС ИЛ-28β не влияет на эффективность терапии [14]. На сегодняшний день считается, что эффективность ПВТ ХГС, вызванного генотипом 3 вируса, ниже, чем у пациентов, инфицированных генотипом 2, и части пациентов, инфицированных генотипом 1 [2].

К сожалению, в нашей стране имеется категория больных ХГС, которым не только современная тройная ПВТ, но и стандартная комбинированная терапия, несмотря на наличие льготных региональных программ по лечению ГС, недоступна из-за высокой стоимости. И поэтому в РФ по-прежнему существует большая группа пациентов, лечение которым начинают, как правило, с использования комбинации стандартного (простого) ИФН и рибавирина. При отсутствии эффекта повторное лечение у таких пациентов с применением «золотого стандарта» позволяет добиться СВО не более чем в 25–40% случаев [15].

Лечение трудной категории больных ХГС, к которой можно отнести пациентов как с генотипом 1, так и с генотипом 3, остается нерешенной проблемой. Поиск «скрытых возможностей» уже имеющихся препаратов и поиск новых лекарственных средств является актуальной задачей, направленной на достижение максимальной эффективности ПВТ.

В хронизации и прогрессировании ХГС большую роль играет состояние иммунного статуса макроорганизма, в том числе и системы цитокинов. Установлено, что неблагоприятное течение и исходы хронических вирусных гепатитов связаны с угнетением системы ИФН, которые ограничивают распространение вируса из инфицированных клеток и защищают интактные гепатоциты.

Доказано, что противовирусная активность присуща не только ИФН-α, но ею обладают и такие цитокины, как ИЛ-1β. Он вырабатывается клетками в ответ на внедрение в организм различных антигенов, в том числе вирусных. ИЛ-1β, обладая плейотропным характером биологической активности, регулирует все стороны воспалительной реакции и иммунного ответа. Он способствует активации нейроэндокринной системы, перестройке иммунопоэза и иммуномодуляции, изменению синтеза острофазовых белков в печени, а также числа циркулирующих лейкоцитов и стимуляции костномозгового кроветворения. [16, 17]. ИЛ-1β стимулирует функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов, усиливает активность НК-клеток и активизирует синтез эндогенного ИФН [18, 19].

В конце 90-х годов впервые была изучена терапевтическая эффективность рекомбинантного ИЛ-1β при ХГС [20]. В исследование были включены 65 больных ХГС. Средний возраст составлял 26,2 ± 3,2 года. Диагноз ХГС был подтвержден определением РНК ВГС в сыворотке крови методом ПЦР и морфологическим исследованием биоптата ткани печени больных. Препарат пациентам основной группы (n = 45) вводили внутривенно капельно в дозе 7–8 нг/кг массы тела через день в течение 20 дней. Больные группы сравнения (n = 20) получали стандартную базисную терапию. Эффективность терапии рекомбинантным ИЛ-1β оценивалась по клиническим, биохимическим, и иммунологическим данным. Положительной ее считали при отсутствии РНК ВГС в сыворотке крови больных в течение 6–12 мес. наблюдения после окончания курса лечения.

В ходе исследования было установлено, что механизм иммуномодулирующего действия препарата заключается в увеличении абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов (СD4-, СD8- и СD16-клеток) и В-лимфоцитов (СD20- и СD25-клеток), усилении продукции ИЛ-2 и ИЛ-8 и возрастании уровня ИФН-α в сыворотке крови больных. В процессе проведенного исследования впервые было определено, что рекомбинантный ИЛ-1β приводит к длительной (12 мес.) ремиссии заболевания, подтверждаемой неопределяемым уровнем РНК ВГС в сыворотке крови методом ПЦР [20].

Таким образом, была доказана возможность применения рекомбинантного ИЛ-1β при ХГС. Однако монотерапия рекомбинантным ИЛ-1β недостаточно эффективна и долгосрочна. Поэтому нами было проведено еще одно исследование, направленное на изучение возможности использования комбинированной терапии ХГС отечественными рекомбинантными препаратами ИЛ-1β (беталейкин) и ИФН-α-2b (интераль). В исследование были включены 115 больных ХГС. Для исследования эффективности проводимой терапии все обследованные больные были рандомизированы на 3 группы. 1-я группа состояла из 39 больных, которые получали рекомбинантный ИЛ-1β по 8 нг/кг массы тела внутривенно капельно через 1 день. Курс терапии для больных составлял 20 дней.

2-я группа (41 больной), получала комбинированную терапию. Сначала вводили рекомбинантный ИЛ-1β в дозе 8 нг/кг массы тела внутривенно капельно через 1 день. После 5 инъекции к терапии добавляли ИФН-α-2b по 3 млн Ед внутримышечно 3 раза в неделю в течение 4 мес. Весь курс терапии во 2-й группе составлял около 5 мес.

3-я группа состояла из 35 пациентов, которые получали монотерапию ИФН-α-2b в стандартной дозе по 3 млн Ед 3 раза в неделю в течение 6 мес. Препарат также вводили внутримышечно.

Как показало проведенное исследование, комбинированная терапия рекомбинантными препаратами ИЛ-1β (беталейкин) и ИФН-α-2b (интераль) вызывает уменьшение фиброза и воспаления в ткани печени, положительно влияет на репликативную активность ВГС непосредственно в печени и уменьшает количество рецидивов вирусной репликации [21, 22].

С 11 августа 2010 г. по 4 мая 2012 г. было проведено многоцентровое клиническое исследование безопасности и эффективности рекомбинантного ИЛ-1β в комбинации с рекомбинантным ИФН-α-2b и рибавирином у пациентов с ХГС генотипа 1, не ответивших ранее на ПВТ. Исследование проводилось на клинических базах СПб ГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина», ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава (Москва), СПб ГУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» и ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Росздрава [23]. В скрининг было включено 50 больных ХГС с генотипом 1 вируса. В ходе скрининга на 12-й и 24-й неделе исследования 10 пациентов были из него исключены. Из числа включенных в исследование пациентов (n = 40) нулевой ответ на первичную терапию наблюдался у 15% больных, частичный ответ – у 65% и рецидив – у 20%. Первичная ПВТ у 75% больных была проведена стандартно – ИФН-α + рибавирин и у 25% – ПегИФН-α + рибавирин. Средний возраст пациентов составил 37,3 ± 9,8 года. 70% из них были мужчины. Вирусная нагрузка более 0,6 × 106 МЕ/мл выявлялась у 19 (47,5%) человек.

Пациенты, включенные в исследование, получали тройную терапию: рекомбинантный ИЛ-1β (беталейкин®) – 10 подкожных инъекций по 0,005 мкг/кг через день, 5 курсов по 3 нед. (1–3-я, 9–11-я, 17–19-я, 25–27-я и 37–39-я недели включительно); стандартный рекомбинантный ИФН-α-2b (интераль) – подкожные инъекции по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 48 нед. В периоды применения ИЛ-1β ИФН вводили на следующий день после него; рибавирин назначали внутрь ежедневно в 2 приема (утром и вечером) по 1000 мг в сутки при массе тела < 75 кг и по 1200 мг в сутки при массе тела > 75 кг в течение 48 нед.

Курс ПВТ составил 48 нед. Наблюдение за пациентами после окончания терапии осуществляли в течение 24 нед. В соответствии с протоколом исследования ПВТ у пациентов, не достигших вирусологического ответа на 12-й и 24-й неделе лечения, прекращали. Таким образом, полный 48-недельный курс тройной экспериментальной терапии получили 24 из 40 включенных в исследование пациентов. Непосредственный вирусологический ответ (НВО) после окончания курса лечения отмечался у 20 (50%) пациентов. У 4 больных к моменту окончания курса терапии был зарегистрирован вирусологический прорыв. Устойчивый вирусологический ответ (УВО) или неопределяемый уровень РНК ВГС в сыворотке крови методом ПЦР после 24 нед. наблюдения сохранялся у 13 пациентов, что составляет 32,5% от числа пациентов, включенных в исследование, или 65% от числа пациентов (n = 20), получивших полный курс тройной экспериментальной терапии.

Общепринятой является позиция о существенном влиянии исходного уровня вирусной нагрузки до начала терапии на развитие вирусологического ответа. Так, у пациентов, не ответивших на экспериментальную терапию, он более чем в 6 раз превышал аналогичный показатель у больных с УВО. Анализ зависимости УВО от ответа при первичной ПВТ показал, что эффективность экспериментальной схемы ПВТ выше при рецидиве, чем при нулевом и частичном ответах на предшествовавшую ПВТ. Эти результаты соответствуют результатам, полученным другими исследователями при проведении повторных курсов ПВТ [24].

Хотя в данном исследовании группа пациентов, получавших экспериментальную комбинированную терапию, немногочисленна и не значима с позиции доказательной медицины, полученные результаты исследования, несомненно, свидетельствуют о перспективности данной схемы тройной терапии у пациентов с ХГС.

Теоретическим обоснованием включения рекомбинантного ИЛ-1β в комбинированную ПВТ ХГС являются исследования H. Zhu и соавт. [25] и F.H. Duong с соавт. [26] . Авторы показали, что ИЛ-1β обладает прямым ингибирующим действием на репликацию ВГС в клетках гепатомы человека. Доказано, что ИЛ-1β блокирует активность протеинфосфатазы 2А, отрицательно действующей на транскрипционный фактор STAT1, который является важнейшим фактором для антивирусной защиты. Таким образом, ИЛ-1β устраняет блокирующее действие ВГС на индуцируемый ИФН процесс активации противовирусной защиты. Кроме этого, ИЛ-1β усиливает экспрессию гена 1-8U, индуцируемого ИФН и обладающего противовирусной активностью. Иными словами, ИЛ-1β и ИФН-α могут совместно усиливать противовирусную защиту на клеточном уровне [25, 26]. Обобщая данные экспериментальных и клинических исследований, можно сделать вывод, что рекомбинантный ИЛ-1β имеет все предпосылки для включения в комбинированную ПВТ ХГС.