Основой лечения больных ВИЧ-инфекцией является антиретровирусная терапия (АРВТ). Схемы АРВТ являются многокомпонентными, то есть включают в себя не менее трех антиретровирусных препаратов. Однако те или иные препараты в схеме не всегда хорошо переносятся пациентом в краткосрочном периоде или в отдаленной перспективе. Например, некоторые препараты из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) могут вызывать анемию (зидовудин – ZDV) и полинейропатию (ставудин – d4T, диданозин – ddI) уже через несколько недель применения, а в отдаленном периоде увеличивать риск развития липоатрофии или сердечно-сосудистных заболеваний. Некоторые препараты могут быть противопоказаны отдельным группам пациентов, например, из-за повышенного риска развития реакции гиперчувствительности (абакавир – ABC) или заболеваний почек, или нарушения менерализации костей (тенофовир – ТDF). Кроме того, при подборе препаратов в схеме АРВТ нужно учитывать лекарст­венные взаимодействия с препаратами для лечения таких сопутствующих заболеваний, как туберкулез и гепатит С. Без учета этих взаимодействий лечение как ВИЧ-инфекции, так и сопутствующих заболеваний может быть неэффективным. И, наконец, препараты, входящие в стандартную трехкомпонентную схему АРВТ, в отдельных случаях могут быть недоступны для применения по разным причинам.

На сегодняшний день проведено большое количество клинических исследований по упрощению режимов терапии. Чаще всего упрощенная схема АРВТ состоит из двух препаратов: один препарат из класса ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром (уИП) и один препарат из класса ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторов интегразы (ИИ) или ингибиторов ССR5-рецепторов. В других случаях препарат из класса уИП сочетается с одним, наименее токсичным, препаратом из класса НИОТ. В данном обзоре представлены результаты клинических исследований по применению двухкомпонентных схем, содержащих наиболее часто используемый в отечественной клинической практике ИП ВИЧ комбинированный препарат лопинавир/ритонавир (LPV/r).

Схема ИИ + ИП (LPV/r) + ралтегравир (RAL) была изучена в двух крупных рандомизированных исследованиях PROGRESS и SECOND-LINE.

Целью исследования PROGRESS [1, 2], включавшего 206 пациентов старше 18 лет, не получавших ранее АРВТ, было сравнение эффективности и безопасности режима LPV/r 400/100 мг 2 раза в сутки + RAL 400 мг 2 раза в сутки (101 пациент) и традиционного трехкомпонентного режима LPV/r 400/100 мг 2 раза в сутки + тенофовир/эмтрицитабин (TDF/FTC) 300/200 мг 1 раз в сутки (105 пациентов). К 96-й неделе исследования 88,9% пациентов, получавших LPV/r + RAL, и 85,2% пациентов, получавших LPV/r + TDF/FTC, имели уровень РНК ВИЧ < 40 копий/мл. Эти данные были получены на основании ОТ-анализа (on treatment analysis), учитывающего всех пациентов, завершивших исследование в соответствии с требованиями протокола (p = 0,503). Прирост количества CD4+-лимфоцитов к 96-й неделе по сравнению с их числом до лечения был сопоставим в обеих группах: у получавших LPV/r + RAL – 281 клетка/мкл, у получавших LPV/r + TDF/FTC – 296 клеток/мкл (p = 0,598). Также не было отмечено достоверных различий по вирусологической эффективности у пациентов при разделении на подгруппы: больные с исходным количеством CD4+-лимфоцитов ≥ или < 200 клеток/мкл и исходной вирусной нагрузкой ≥ или < 100 000 копий/мл. При анализе резистентности у 4 пациентов в группе получавших LPV/r + RAL выявлены мутации к ИИ и у 1 пациента – к ИП. Однако при более тщательном анализе результатов резистентности этого пациента на 16-й неделе обнаружена мутация N155H к ИИ и только к 72-й неделе – мутации V321, M461, I47V к ИП. Частота развития побочных эффектов (ПЭ) между группами не отличалась. В связи с развитием ПЭ терапия была отменена у 5% больных в группе получавших LPV/r + RAL и у 3,8% – в группе получавших LPV/r + TDF/FTC. Частота диареи составила 7,9 и 16,2% соответственно (p = 0,088). Лабораторные показатели в группах достоверно различались по снижению клиренса креатинина, который оценивали по формуле Кокрофта–Голта: 1,43 мл/мин в группе получавших LPV/r + RAL и 7,33 мл/мин в группе получавших LPV/r + TDF/FTC (р = 0,035). Изменение показателя минеральной плотности костей (МПК) оценивали методом DEXA-сканирования [3]. К 96-й неделе лечения было выявлено достоверно большее снижение значения общей МПК и МПК позвоночника в группе пациентов, получавших LPV/r + TDF/FTC. Общая МПК в этой группе снизилась на 2,48%, а в группе пациентов, получавших LPV/r + RAL, повысилась на 0,68% (р < 0,001). Однако эти данные требуют дальнейшего изучения, в том числе анализа клинической значимости такого изменения.

В июне 2013 г. были опубликованы данные крупного международного рандомизированного открытого исследования SECOND-LINE [4], включавшего 558 пациентов старше 18 лет, получавших ранее ННИОТ + 2 НИОТ не менее 24 нед. с вирусологической неудачей, которую определяли как двукратное повышение уровня РНК ВИЧ > 500 копий/мл. Пациенты были разделены на 2 группы: основная группа получала LPV/r 400/100 мг 2 раза в сутки + RAL 400 мг 2 раза в сутки, а контрольная – LPV/r 400/100 мг 2 раза в сутки + 2 или 3 НИОТ [208 пациентов (77%) контрольной группы получали 2 НИОТ и 63 пациента (23%) – 3 НИОТ]. 97,6% пациентов контрольной группы и 97,3% пациентов основной группы имели по крайней мере одну первичную мутацию к НИОТ или ННИОТ до начала исследования. Из них 60,0% пациентов контрольной группы и 62,3% пациентов основной группы имели мутацию M184V в сочетании с одной первичной мутацией к ННИОТ. Эти данные учитывались при выборе НИОТ в контрольной группе. Так, 81% пациентов был назначен TDF, 87% – FTC или ламивудин (3TC), 45% – ZDV. Запланированная продолжительность исследования – 96 нед.

На 48-й неделе была проведена оценка первичной конечной точки – доли пациентов с уровнем РНК ВИЧ в плазме крови < 200 копий/мл. В контрольной группе 219 (80,8%) пациентов достигли первичной конечной точки по сравнению с 223 (82,6%) пациентами в контрольной группе (р = 0,59) [4]. Прирост количества CD4+-лимфоцитов по сравнению с исходными показателями составил соответственно 167 и 132 клетки/мкл (р < 0,01) [3].

В основной группе у 7 пациентов были обнаружены мутации к RAL, к LPV/r ни одной мутации обнаружено не было. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы с одинаковой частотой в обеих группах: 8,5% в контрольной группе и 8,9% – в основной. Большинство зарегистрированных нежелательных явлений было связано с влиянием на желудочно-кишечный тракт. В связи с развитием ПЭ у 7% пациентов в контрольной группе и у 4% – в основной прием препаратов был прекращен (p = 0,14). При оценке изменений МПК бедра и позвоночника было выявлено достоверно большее снижение МПК в основной группе, что подтверждает результаты исследования PROGRESS. Так, в группе пациентов, получавших LPV/r + RAL, было обнаружено снижение МПК бедра и позвоночника на 5,2 и 4,2%, а в группе получавших LPV/r + 2 или 3 НИОТ – на 2,9 и 2,0% (p = 0,0001 и р = 0,0006 соответственно) [5].

Таким образом, двухкомпонентный режим АРВТ с LPV/r и RAL, применявшийся у пациентов, ранее не получавших АРВТ, или имевших предшествующую вирусологическую неудачу, показал эффективность и безопасность, сравнимую с традиционным трехкомпонентным режимом. Данная схема (в том числе в качестве временного варианта) может быть рекомендована больным ВИЧ-инфекцией в следующих случаях:

• для профилактики ранних и отдаленных ПЭ, ассоциированных с применением НИОТ (анемия, нейротоксичность, липодистрофия и др.), а также у пациентов с непереносимостью или резистентностью к НИОТ;
• для снижения риска лекарственных взаимодействий (ZDV, d4T, ddI) у пациентов, получающих терапию хронического гепатита С ПегИФН и рибавирином;
• у пациентов старше 50 лет для предотвращения нарушений липидного обмена, сердечно-сосудистой патологии и минерализации костей.

Другой режим двойной терапии, включающий ИП и 1 НИОТ (LPV/r + 3ТС), был изучен в исследованиях GARDEL и OLE.

В исследовании GARDEL [6], проведенном у 426 «наивных» ВИЧ-инфицированных пациентов, сравнивали эффективность и безопасность режима LPV/r 400/100 мг 2 раза в сутки + 3ТС 300 мг 2 раза в сутки с трехкомпонентным режимом LPV/r 400/100 мг 2 раза в сутки + 3TC (или FTC) + выбранный исследователем НИОТ. Более 50% пациентов в группе трехкомпонентного режима получали ZDV/3TC. Также необходимо отметить, что 83% включенных в исследование пациентов были мужского пола и около 60% из них инфицировались ВИЧ при сексуальных контактах с мужчинами.

К 48-й неделе исследования 88,3% больных, получавших LPV/r + 3ТС, и 83,7% больных, получавших LPV/r + 2 НИОТ, достигли уровня РНК ВИЧ < 50 копий/мл (ITT-анализ, оценивающий эффективность терапии у всех больных, включенных в исследование. Выбывших из исследования больных приравнивали к неудаче лечения; р = 0,171). Среди пациентов с исходной вирусной нагрузкой > 100 00 копий/мл 87,2% пациентов, получавших LPV/r + 3ТС, и 77,9% пациентов, получавших LPV/r + 2 НИОТ, достигли неопределяемой вирусной нагрузки (ITT-анализ; р = 0,145). Был проведен также дополнительный анализ вирусологической эффективности в зависимости от выбранных исследователем НИОТ. При сравнении эффективности двухкомпонентного режима со схемой LPV/r + ZDV/3ТС доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ < 50 копий/мл была достоверно выше в группе пациентов, получавших LPV/r + 3ТС (88,3% по сравнению с 79%; p = 0,037) [7].

Прирост количества СD4+-лимфоцитов составил 227 и 217 клеток/мкл соответственно в группах больных, получавших LPV/r + 3ТС и LPV/r + 2 НИОТ (р = 0,625). Не выявлено ни одного случая развития резистентности ВИЧ к ИП в обеих группах. Только у 2 пациентов, получавших LPV/r + 3ТС, была обнаружена мутация 184V, обусловливающая резистентность ВИЧ к 3ТС и FTC. Частота отмены терапии по причине ПЭ соcтавила 0,9% (n = 1) в группе больных, получавших LPV/r + 3ТС, и 4,9% (n = 10) в группе получавших LPV/r + 2 НИОТ (р = 0,03). Наиболее частыми ПЭ, связанными с прекращением приема трехкомпонентного режима, были сыпь (2), анемия (3), функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта (5). Один смертельный исход был зарегистрирован у пациента, получавшего двойную терапию, в результате бактериального сепсиса, однако, по мнению исследователей, он не был связан с назначенным режимом терапии.

Таким образом, результаты исследования GARDEL показали, что у «наивных» пациентов двойной режим LPV/r + 3TC сравним по эффективности и безопасности с режимом LPV/r + 2 НИОТ, не приводит к развитию резистентности к ИП, сохраняя широкий спектр препаратов для последующих схем АРВТ, и может рассматриваться в качестве возможного варианта терапии больных без предшествующей АРВТ. Однако для окончательных выводов требуется дальнейшее изучение схемы в клинической практике.

Результаты исследования OLE [8] были представлены в июне 2014 г. на международной конференции AIDS. В данном исследовании принимали участие 239 пациентов, получавших ранее LPV/r + FTC (или 3TC) + любой НИОТ в течение минимум 2 мес. до включения в исследование, и имевших уровень РНК ВИЧ < 50 копий/мл в течение 6 мес. Пациенты были разделены на 2 группы: получавшие схему LPV/r 400/100 мг 2 раза в сутки + 3TC 300 мг 2 раза в сутки и продолжавшие АРВТ по схеме LPV/r 400/100 мг 2 раза в сутки + 3TC (или FTC) + НИОТ. Длительность наблюдения составила 48 нед. К 48-й неделе исследования у 87,8% пациентов, получавших LPV/r + 3ТС, и у 86,6% пациентов, получавших LPV/r + 2 НИОТ, уровень РНК ВИЧ был < 50 копий/мл (ITT-анализ). У 3 пациентов в каждой группе была выявлена вирусологическая неудача, 12 пациентов в каждой группе имели кратковременное повышение вирусной нагрузки > 50 копий/мл. У 1 пациента, получавшего LPV/r + 2 НИОТ, были выявлены мутации резистентности 103N и 184V. Из-за развития нежелательных явлений терапия была отменена у 1 пациента, получавшего LPV/r + 3ТС (синдром Фанкони) и у 4 пациентов, получавших LPV/r + 2 НИОТ (нарушение почечной функции, остеопения и почечная тубулопатия, сосудистый некроз, повышение метаболических маркеров костной ткани). Изменения лабораторных показателей в процессе лечения были сопоставимы у больных обеих групп.

На основании результатов исследований режим двойной терапии LPV/r + 3ТС может быть рекомендован ВИЧ-инфицированным пациентам в следующих случаях:

• для упрощения режима у пациентов с вирусной нагрузкой < 50 копий/мл в течение 6 мес.;
• для снижения риска развития ПЭ, связанных с другими НИОТ (анемия, полинейропатия, стеатоз, остеопения);
• для снижения лекарственной нагрузки у пациентов, получающих одновременно с АРВТ терапию хронического гепатита С или туберкулеза, или терапию другой сопутствующей патологии.