Немало инфекций детского возраста сопровождается развитием макуло-папулезной сыпи и лихорадки. Значительная часть этих инфекций имеет вирусную этиологию и может быть вызвана широким спектром возбудителей, включая вирусы кори и краснухи, парвовирус В19, вирус денге, энтровирус, аденовирус, вирусы герпеса человека 6 (ВГЧ-6) и 7 типа, вирус Эпштейна-Барр. Несмотря на то что каждое заболевание подробно описано, во многих случаях сходство симптомов создает значительные трудности для диагностики отдельных нозологических форм на основании только клинических данных. В связи с этим дифференциальная диагностика острых экзантемных инфекций в настоящее время основывается на результатах лабораторного обследования пациента [1].

В течение многих лет наиболее распространенными экзантемными вирусными инфекциями у детей были корь и краснуха. Введение вакцинопрофилактики привело к значительному снижению заболеваемости обеими инфекциями в большинстве стран мира [2]. В этих условиях возросла роль других вирусов, вызывающих заболевания, сопровождающиеся макуло-папулезной сыпью и лихорадкой, однако эпидемиологическое значение каждого из этих возбудителей на определенной географической территории остается не до конца ясным.

В Республике Беларусь в последние годы заболеваемость корью составляет от 0,1 до 5 на 1 млн населения, краснухой – от 0 до 2 на 1 млн населения [3]. В 2008 г. в стране внедрен интегрированный надзор за корью и краснухой, который проводится на национальном уровне в рамках выполнения Программы элиминации этих инфекций в Европейском регионе ВОЗ. В соответствии с требованиями надзора, все выявленные в стране случаи заболевания, соответствующие клиническим критериям кори и краснухи, подлежат обязательному лабораторному исследованию на обе инфекции, и официальная регистрация случаев проводится после лабораторной верификации диагноза. С этой целью сыворотки крови пациентов с макуло-папулезной сыпью и лихорадкой направляются в национальную лабораторию по кори и краснухе. Немалую долю среди них составляют образцы от детей первых трех лет жизни и основная их часть оказывается отрицательной как к кори, так и к краснухе. В связи с этим данное ретроспективное исследование было предпринято для оценки роли не только вирусов кори и краснухи, но и таких возбудителей, как парвовирус В19, энтровирус, аденовирус, ВГЧ-6 в этиологической структуре острых экзантемных инфекций у детей в возрасте до 4 лет в Беларуси.

Материалы и методы

С января 2009 г. по декабрь 2011 г. в национальную лабораторию Беларуси по кори и краснухе поступили 174 сыворотки крови детей в возрасте до 4 лет с лихорадкой и макуло-папулезной сыпью, в том числе 36 сывороток от детей младше 1 года, 31 – от детей в возрасте 1 года, 45 – от детей в возрасте 2 лет и 62 – от детей в возрасте 3 лет. Из 174 образцов 53 были получены в 2009 г., 39 – в 2010 г., 82 – в 2011 г. Кровь была забрана с 3-го по 14-й день от появления сыпи. Все образцы были исследованы на наличие IgM-антител к вирусам кори, краснухи, парвовирусу В19, энтеровирусу и аденовирусу; 156 из этих образцов, которые имелись в достаточном количестве, были исследованы на наличие IgM-антител к ВГЧ-6.

Специфические IgM-антитела к вирусам кори, краснухи, парвовирусу В19, энтеровирусу, аденовирусу выявляли в иммуноферментном анализе с использованием коммерческих наборов «Enzygnost anti-measles virus IgM» (Siemens, Германия), «Enzygnost anti-rubella virus IgM» (Siemens, Германия), «Parvovirus B19 IgM» и «Enterovirus IgM» (Virion/Serion, Германия), «Adenovirus IgM ELISA» (DRG, Германия). Специфические IgM-антитела к ВГЧ-6 выявляли методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием набора «Anti-HHV-6 IIF IgM» (Euroimmun, Германия). Во всех случаях исследование сыворотки крови проводили после ее обработки абсорбентом ревматоидного фактора согласно инструкции производителя.

Результаты и обсуждение

При исследовании сывороток крови детей в возрасте до 4 лет с экзантемой и лихорадкой на наличие IgM-антител к вирусам кори, краснухи, парвовирусу, аденовирусу, энтеровирусу и ВГЧ-6 положительными к одному из возбудителей оказались 82 (47,1%) из 174 образцов (табл. 1).

Наиболее часто из шести исследованных инфекций выявлялись IgM-антитела к ВГЧ-6: они присутствовали в 17,8% образцов. ВГЧ-6-инфекция была преобладающей причиной острой экзантемы как за весь период исследования (2009–2011 гг.), так и ежегодно, при этом частота ее выявления практически не различалась.

Второй по распространенности являлась парвовирусная инфекция, которая была выявлена у 12,4% заболевших. Наиболее высокая доля случаев парвовирусной инфекции наблюдалась в 2011 г., однако она достоверно не отличалась от аналогичного показателя 2009 и 2010 гг. (р = 0,37).

Доли энтеровирусной и аденовирусной инфекций в структуре острых экзантем у детей были практически одинаковы – 8,1 и 6,9% соответственно. В 2009 и 2010 гг. преобладала энтеровирусная инфекция, в 2011 г. в 2 раза чаще выявлялась аденовирусная инфекция.

За 3 года наблюдения корь была подтверждена только у 4 (2,4%) детей, причем у 3 из них заболевание было связанно с завозным случаем и развилось у детей во время ограниченной вспышки кори в Минской области в 2011 г. Один завозной случай кори у непривитого ребенка, прибывшего из Германии, также был выявлен в 2011 г.

Ни в одном образце сыворотки крови IgM-антитела к вирусу краснухи обнаружены не были.

В сопроводительных документах к образцам, направленным на лабораторное исследование, наиболее часто встречались такие первичные (направительные) диагнозы как краснуха – 44 (25,3%), экзантема неясной этиологии – 42 (24,1%), острая респираторная инфекция с экзантемой – 30 (17,2%) (табл. 2). Такие заболевания, как ВГЧ-6, парвовирусная, аденовирусная и энтеровирусная инфекции были заподозрены в единичных случаях.

Первичный клинический диагноз краснухи не был лабораторно подтвержден ни в одном случае. Также краснуха не была диагностирована ни у одного ребенка с подозрением на другие вирусные инфекции.

Все случаи кори были подтверждены у детей, направленных на лабораторное обследование в связи с подозрением на корь, при этом 3 из 4 случаев развились у детей во время вспышки кори, что, несомненно, облегчило врачам постановку диагноза.

Остальные исследованные инфекции (парвовирусная, аденовирусная, энтеровирусная, ВГЧ-6) выявлялись практически при всех вариантах направительного диагноза.

Возрастное распределение случаев заболевания с установленной этиологией

У детей младше 1 года обследование на шесть указанных экзантемных вирусных инфекций позволило установить этиологию в 76,5% (26 из 34) случаев. В других возрастных группах доля случаев, обусловленных этими возбудителями, была достоверно меньше и составила 32,3% (10 из 31) в возрасте 1 года, 51,2% (22 из 43) в возрасте 2 лет и 38,7% (24 из 62) в возрасте 3 лет.

Основной причиной экзантемы у детей младше 1 года являлась ВГЧ-6-инфекция, которая была выявлена у 58,8% обследованных, что составило 76,9% всех случаев с установленной вирусной этиологией (см. рисунок). В этой возрастной группе было подтверждено 2 случая кори, которые развились у детей, непривитых против этой инфекции по возрасту. Ни одного случая аденовирусной инфекции у детей младше 1 года подтверждено не было.

У детей в возрасте 1 год также наиболее часто выявлялась ВГЧ-6-инфекция, которая составила 60,0% всех случаев с установленной этиологией. В то же время она была подтверждена только у 19,3% обследованных, что было достоверно реже, чем у детей младше 1 года (р = 0,001) .

Наиболее распространенными причинами острой экзантемы у детей в возрасте 2 лет являлись энтеровирусная и парвовирусная инфекции, которые были выявлены у 18,6% (8 из 43) и 16,3% (7 из 43) обследованных соответственно. ВГЧ-6-инфекция в этой возрастной группе была диагностирована только у 8,9% (4) обследованных. У 2 детей двухлетнего возраста причиной экзантемы и лихорадки была корь, в том числе один ребенок не был привит, второй получил одну дозу вакцины (проживал в социально неблагополучных условиях).

В этиологии острой экзантемы у детей в возрасте 3 лет основная роль принадлежала парвовирусной и аденовирусной инфекциям, которые были подтверждены у 17,7 и 16,1% обследованных соответственно. Среди случаев с установленной вирусной этиологией на долю этих двух инфекций пришлось 87,5% случаев.

Проведенное в Национальной лаборатории Бела­руси по кори и краснухе исследование подтвердило значимую роль вирусных инфекций в структуре заболеваний, сопровождающихся макуло-папулезной сыпью и лихорадкой, у детей первых 3 лет жизни. Включение в число диагностируемых заболеваний, кроме кори и краснухи, также парвовирусной, энтеровирусной, аденовирусной и ВГЧ-6-инфекций позволило установить этиологию в 47% исследованных случаев.

Как это было показано и ранее [3], благодаря успешной вакцинопрофилактике заболеваемость детей такими инфекциями, как корь и краснуха в Беларуси практически отсутствует. В течение 2009–2011 гг. ни одного заболевшего краснухой ребенка в возрасте до 4 лет выявлено не было. У троих детей заболевание корью, связанное с завозным случаем, развилось в период ограниченной вспышки этой инфекции, при этом в двух случаях корь была диагностирована у непривитых по возрасту детей. Известно, что в период вспышек кори дети младше 1 года, уже утратившие материнские антитела, но еще не успевшие получить вакцинацию, являются группой риска развития заболевания [4, 5], что подтверждают и данные настоящего исследования. Завозной случай кори также развился у непривитого ребенка, прибывшего из Германии, где в 2011 г. был зарегистрирован подъем заболеваемости корью [6]. Все это свидетельствует о важности эпидемиологического анамнеза и необходимости сохранять настороженность в отношении вакциноуправляемых инфекций и в популяции с низким уровнем заболеваемости.

Наиболее распространенным возбудителем экза­н­темных вирусных инфекций у детей в возрасте до 3 лет в Беларуси являлся ВГЧ-6, который вызвал заболевание у 17,8% обследованных и оставался преобладающим этиологическим агентом в течение каждого из 3 лет наблюдения. Аналогичные данные о высокой распространённости ВГЧ-6-инфекции среди детей младше 4 лет были получены в Италии, Польше, Таиланде, Финляндии [7–10]. Доля случаев, обусловленных ВГЧ-6, в структуре острых экзантем у детей до 4 лет составляла в Финляндии 12%, в Англии – 13,5% [10, 11], в странах Карибского бассейна у детей младше 5 лет – 7% [12]. В то же время в Таиланде на ее долю приходилось 24% случаев острой экзантемы у детей до 14 лет [9]. Наиболее высокая частота ВГЧ-6-инфекции была установлена в Бразилии, где она составляла 43,6% случаев у детей младше 3 лет [13]. Вероятно, такие различия могут быть связаны с влиянием климатических особенностей на активность инфекции.

Как это было показано и в других исследованиях [8, 13], в Беларуси основную эпидемиологическую значимость ВГЧ-6 имел для детей первого года жизни, у которых он вызвал около 60% лабораторно обследованных случаев заболевания, сопровождающегося экзантемой и лихорадкой. Это свидетельствует о необходимости обследования на наличие ВГЧ-6-инфекции детей младше 1 года при проведении у них дифференциальной диагностики острой экзантемы. С возрастом роль ВГЧ-6 снижалась, и у детей старше 2 лет в этиологии заболеваний, сопровождающихся сыпью и лихорадкой, этот возбудитель играл крайне незначительную роль.

Наиболее распространенной причиной вирусной экзантемы у детей в возрасте 2–3 лет являлись парвовирусная, энтеровирусная и аденовирусная инфекции. Парвовирусная инфекция встречалась практически с одинаковой частотой (16–17%) у детей как 2, так и 3 лет, в то время как энтеровирусная инфекция преимущественно наблюдалась у детей 2 лет, аденовирусная – у детей 3 лет. Ранее проведенные нами исследования также свидетельствуют о том, парвовирусная инфекция ежегодно выявлялась у 14–32% детей в возрасте 2–6 лет с острой экзантемой [14].

Важная роль парвовируса В19 как возбудителя экзантемных заболеваний была показана в разных странах мира [8, 10, 11, 15, 16], при этом считается, что преимущественно он поражает детей 3 лет и старше [17, 18]. Результаты настоящего исследования совпадают с данными J.C. de Moraes и соавт. [19] и подтверждают важность проведения лабораторной диагностики парвовирусной инфекции у детей, начиная с двухлетнего возраста.

Обязательное лабораторное обследование пациентов с экзантемой и лихорадкой проводится в Беларуси в рамках выполнения программы элиминации кори и краснухи. Вероятно, этим объясняется то, что наиболее распространенным направительным диагнозом у обследованных детей являлась краснуха, которая была заподозрена в 25% случаев. Корь является более тяжелым заболеванием, имеет выраженные клинические проявления и значительно реже подозревалась у заболевших. Однако в Беларуси для того, чтобы в Национальной лаборатории было проведено выявление IgM-антител к вирусам кори и краснухи, наличие направительного диагноза «корь» или «краснуха» не является обязательным. В сопроводительных документах врач может указать, что клинический материал направляется для исследования на корь и краснуху, однако в качестве диагноза отметить другую, наиболее вероятную с его точки зрения, причину экзантемы.

Крайне низкая заболеваемость как корью, так и краснухой, наблюдаемая в Беларуси с 2007 г., привела к тому, что в 2009–2011 гг. около половины детей имели направительный диагноз «экзантема неясной этиологии» или «ОРИ с экзантемой». С одной стороны, это отражает информированность врачей о благополучной эпидемической ситуации по кори и краснухе. С другой стороны, отсутствие нозологического направительного диагноза свидетельствует как о сложности клинической дифференциальной диагностики острых экзантемных инфекций, так и о недостаточной информированности медицинских работников об их этиологической структуре.

Таким образом, в дифференциальной диагностике экзантемных инфекций детского возраста неоценимую помощь оказывают данные специфического лабораторного обследования. Расширение спектра диагностируемых вирусных инфекций, несомненно, позволяет установить истинную причину заболеваний, которые ранее классифицировались как «ни корь, ни краснуха», и повысить заинтересованность врачей в лабораторном обследовании пациентов с макуло-папулезной сыпью и лихорадкой на заключительном этапе выполнения программы элиминации кори и краснухи.