Treatment of chronic hepatitis B virus infection in resource-constrained settings: expert panel consensus


Steven T. Wiersma, Brian McMahon, Jean-Michel Pawlotsky, Chloe L. Thio, Mark Thursz, Seng Gee Lim, Ponsiano Ocama, Gamal Esmat, Mendy Maimuna, David Bell, Marco Vitoria, Irina Eramova, Daniel Lavanchy, Geoff Dusheiko

World Health Organization, FCH/IVB, Geneva, Switzerland; Alaska Native Medical Center, CDC Arctic Investigations Program, Anchorage, Alaska, USA; Department of Virology, Hopital Henri Mondor, Paris, France; Department of Medicine, Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland, USA; Department of Academic Medicine, Saint Mary’s Hospital Campus, Imperial College, London, UK; Department of Medicine, National University Hospital, Singapore, Singapore; Department of Medicine, Makerere University, Mulago Hospital, Kampala, Uganda; Faculty of Medicine, Cairo University, Cairo, Egypt; Medical Research Council, Banjul, Gambia; US Centers for Disease Control and Prevention, Division of Viral Hepatitis, Atlanta, USA; World Health Organization, Department of HIV/AIDS, Geneva, Switzerland; World Health Organization, EURO Region, Copenhagen, Denmark; World Health Organization, HSE, Geneva, Switzerland; Royal Free Hospital, School of Medicine, London, UK
An estimated 350 million people have chronic hepatitis B virus (HBV) infection and most of them live in resource-constrained settings. Up to 25% of those persons will die prematurely of hepatocellular carcinoma (HCC) or cirrhosis. Universal hepatitis B immunization programmes that target infants will have an impact on HBV-related deaths several decades after their introduction. Treatment of HBV infection in those who need it has been shown to reduce the risk of HCC and death. It is estimated that 20-30% of persons with HBV infection will benefit from treatment. There are antiviral drugs active against HBV; however, they are not widely available or utilized in persons infected with HBV. Currently recommended antiviral agents used for treatment of human immunodeficiency virus (HIV) infection do not adequately suppress HBV replication, which is of great concern for 10% of the HIV-infected persons in Africa who are diagnosed as being co-infected with HBV. Progressive liver disease has been found to occur in co-infected persons who take no drugs to suppress HBV. In view of these problems, an informal World Health Organization (WHO) consultation of experts concluded that: chronic HBV is a major public health problem in developing countries; all HIV-infected persons should be screened for HBV infection; HIV/HBV co-infected persons should be treated with therapies that are active against both viruses and that reduce the risk of resistance; standards for the management of chronic HBV infection should be adapted to resource-constrained settings. In addition, a research agendum has been developed mainly to prevent and treat chronic HBV infection in resource-constrained settings. The WHO is developing guidelines for the management of chronic HBV infection in resource-constrained settings.
An informal WHO technical consultation was held to have expert data for next steps to solve the serious public health problem related to HBV infection and its associated disease burden. It was attended by the representatives of professional medical associations dealing with the study of liver diseases, who are well familiar with guidelines for their treatment in resource-constrained setting, as well as by clinicians from resource-constrained countries and by the representatives of affiliated organizations. The conclusions and recommendations made by this consultation are not a portrayal of the official policy of the WHO and its official guidelines; however they will be of importance in meeting the demands of million HBV-infected people worldwide.

Исходная информация

Глобальное расчетное число лиц, инфицированных вирусным гепатитом B (ВГВ), составляет 2 млрд человек, более 350 млн страдают хронической (многолетней) ВГВ-инфекцией. По оценкам ВОЗ, 500–700 тыс. человек в мире умирают ежегодно от гепатита В [1]. Проведенный недавно анализ показал, что ВГВ-инфекция станет причиной преждевременной смерти 1,4 млн человек, родившихся в 2000 г. [2].

По глобальным оценкам, ВГВ является причиной 53% всех случаев гепатоклеточной карциномы (ГКК) – наиболее часто встречающейся разновидности рака печени [3]. Не менее чем у 25% лиц с хроническим гепатитом В в течение жизни существует риск развития цирроза, последующего декомпенсированного цирроза, печеночной недостаточности и/или ГКК [4]. В некоторых странах Азии ГКК (в большинстве случаев обусловленная ВГВ) является одной из трех основных причин смерти среди мужчин [3]. В развитых странах большинство тех, кто страдает хроническим гепатитом В, – это лица, эмигрировавшие из эндемичных по этому заболеванию стран, где они родились. ВГВ-инфекция представляет собой серьезную угрозу общественному здравоохранению, сравнимую по масштабу с инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), малярией и туберкулезом [5].

Перинатальная передача ВГВ – фактор наибольшего риска приобретения хронической ВГВ-инфекции (90%), за ней следует горизонтальная передача ВГВ в первые 5 лет жизни (30%) [6, 7]. Вакцины против ВГВ доступны с 1982 г. Вакцинация детей грудного возраста эффективна для профилактики ВГВ-инфекции в 90–95% случаев. Для снижения уровня передачи ВГВ ВОЗ рекомендовала проводить вакцинацию всех младенцев против гепатита В [8]. В тех регионах мира, где были осуществлены программы всеобщей вакцинации младенцев, результатом этой стратегии стало значительное снижение числа детей младшего возраста, у которых выявляется HBsAg – серологический маркер хронической ВГВ-инфекции. Однако поскольку самое большое число серьезных осложнений ВГВ-инфекции наблюдается на более позднем этапе жизни (обычно у людей старше 40 лет), остается большая группа людей с хронической ВГВ-инфекцией [2]. Потребуется несколько десятилетий после начала внедрения программ вакцинации против гепатита В, чтобы достигнуть снижения заболеваемости ГКК, циррозом и другими заболеваниями, ассоциированными с ВГВ, в эндемичных регионах.

Хроническая ВГВ-инфекция – это динамическое состояние, при котором человек может проходить через несколько фаз заболевания. В итоге у многих людей будет развиваться неактивная форма хронического гепатита В, и они могут не нуждаться в лечении. Стадии хронического гепатита В перечислены в табл. 1. Однако у 20–30% людей в печени развивается активный воспалительный процесс, который может прогрессировать в цирроз и ГКК. Лечение хронического гепатита В у пациентов, принадлежащих к этой группе высокого риска, является средством снижения заболеваемости этими болезнями в следующие 30–40 лет, пока не проявится эффект от всеобщей вакцинации детей грудного возраста.

Таблица 1.

Примечание. АЛТ – аланинаминотрансфераза.

На сегодняшний день в промышленно развитых странах для лечения хронического гепатита В одобрено 7 противовирусных препаратов, которые, как показано, замедляют прогрессирование цирроза, снижают частоту ГКК и улучшают показатели отдаленной выживаемости [9]. Несколько профессиональных международных организаций, занимающихся проблемами гепатологии, разработали руководства по лечению хронической ВГВ-инфекции [9–11]. Однако во многих странах с ограниченными ресурсами, где проживает большинство людей, инфицированных ВГВ, лечение не является легкодоступным. В опубликованных рекомендациях часто содержится требование использовать для определения соответствия критериям назначения лечения такие диагностические методы, как биопсия печени. Кроме того, некоторые из противовирусных препаратов не могут широко применяться в ряде стран из-за их недоступности и отсутствия четких рекомендаций по их использованию.

В этой концептуальной статье обсуждаются вопросы осуществимости мероприятий по предоставлению противовирусного лечения лицам с хронической ВГВ-инфекцией в условиях ограниченных ресурсов (включая отбор пациентов, выбор лекарственных препаратов и наблюдение за пациентами в процессе лечения) и кратко изложена глобальная стратегия по повышению доступности лечения для снижения связанной с гепатитом В заболеваемости и смертности.

Терапевтические методы борьбы с гепатитом В

Некоторые лекарственные препараты, доступные для лечения гепатита В, включая тенофовир, ламивудин и эмтрицитабин, эффективны также в отношении ВИЧ; энтекавир обладает слабой активностью против ВИЧ [12]. В табл. 2 показана активность этих препаратов в отношении ВГВ и ВИЧ. В недавно проведенном двойном слепом контролируемом испытании исследовали эффективность ламивудина, который использовался для лечения людей с хронической ВГВ-инфекцией и компенсированным циррозом. За 3-летний период среди тех, кто получал ламивудин, значительно снизилось число новых случаев декомпенсированного цирроза, случаев смерти, связанной с заболеванием печени, и ГКК по сравнению с группой получавших плацебо [13]. Результаты были менее благоприятными с момента развития устойчивости к ламивудину. В этом исследовании получены четкие доказательства, что риск серьезных осложнений ВГВ-инфекции может быть снижен с помощью эффективного лечения на продвинутой стадии заболевания печени. Однако стоимость, лицензирование и существующие соглашения о распространении некоторых препаратов все еще препятствуют их использованию или оптимальному использованию во многих эндемичных регионах.

Таблица 2.

*Для стран с ограниченными ресурсами. ** Недоступен в виде монопрепарата.

Уроки, извлеченные из программ по борьбе с ВИЧ-инфекцией

За последние несколько лет различные организации разработали всесторонние программы, которые были направлены на снижение высоких показателей смертности от ВИЧ-инфекции (главным образом в африканских странах) [14]. Кроме профилактических мер, для снижения смертности от ВИЧ-инфекции использовали четыре основные стратегии: 1) выявление инфицированных лиц с помощью скрининговых и подтверждающих тестов на ВИЧ; 2) отбор кандидатов на получение антиретровирусной терапии (АРТ) на основе концентрации РНК ВИЧ и числа клеток CD4; 3) выбор соответствующих эффективных комбинаций антиретровирусных (АРВ) препаратов с учетом характера устойчивости к ним, их эффективности и стоимости; 4) мониторинг устойчивости к АРВ-препаратам у пациентов. В регионах, где были внедрены эти программы, они оказали огромное влияние на предупреждение случаев смерти от хронической ВИЧ-инфекции и на восстановление здоровья больных СПИДом до такого состояния, которое позволило им вновь заботиться о своих семьях, посещать школу или вернуться на работу [14].

Обоснование программ по лечению моноинфекции ВГВ и коинфекции ВГВ/ВИЧ в условиях ограниченных ресурсов

Подсчитано, что около 10% из 40 млн людей, инфицированных ВИЧ во всем мире, коинфицированы ВГВ. Большинство этих людей проживает в странах с ограниченными ресурсами. Не менее 3 млн людей, коинфицированных ВИЧ/ВГВ, живут в Африке [15]. Хотя влияние ВГВ-инфекции на прогрессирование ВИЧ-инфекции, по-видимому, минимально, ВИЧ-инфекция заметно влияет на прогрессирование фиброза печени и, следовательно, может увеличивать риск развития ГКК и цирроза, ускоряя развитие этих серьезных осложнений у многих коинфицированных лиц [16–18]. Кроме того, все более широкое использование АРТ может приводить к развитию синдрома восстановления иммунитета и ухудшать течение хронического гепатита, протекающего с нарушением функции иммунной системы. Недавно проведенный метаанализ результатов работ, в которых исследовались общие показатели смертности, продемонстрировал увеличение смертности среди ВИЧ-инфицированных пациентов, которые были коинфицированы ВГВ как до, так и после начала высокоактивной АРТ (ВААРТ) [19]. Кроме того, мультицентровое проспективное исследование показало, что у лиц с коинфекцией ВГВ/ВИЧ вероятность смерти от заболевания печени была в 8 и в 19 раз выше, чем у тех, кто был инфицирован только ВИЧ или только ВГВ соответственно [20)]. Таким образом, гепатит В будет значительно влиять на уровень заболеваемости среди пациентов, коинфицированных ВИЧ/ВГВ, если они не будут получать надлежащего лечения.

В странах с ограниченными ресурсами схема лечения ВИЧ-инфекции обычно включает два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (один из них ламивудин) и один ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (такой, как невирапин) или ингибитор протеазы. До начала АРТ у ВИЧ-инфицированных лиц тестирование на ВГВ в обычном порядке не проводится. Это может приводить к серьезным неблагоприятным последствиям. Подобное «слепое» в отношении ВГВ лечение может приводить к развитию у ВГВ устойчивости к используемым препаратам. Фактически до 90% пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, получающих ламивудин, становятся устойчивыми к этому препарату через 4 года лечения, что создает вероятность прогрессирования гепатита В. Следовательно, для оптимизации лечения обеих инфекций крайне необходимо выявлять коинфекцию ВИЧ/ВГВ. На момент проведения этой консультации рекомендованная ВААРТ была неэффективной у 10% ВИЧ-инфицированных пациентов с коинфекцией ВГВ. В соответствии с руководством ВОЗ 2010 г., следует включать в схему ВААРТ для лиц, коинфицированных ВИЧ/ВГВ, тенофовир с ламивудином или эмтрицитабином. Однако никаких рекомендаций по поводу скрининга ВИЧ-инфицированных лиц на ВГВ сделано не было. Таким образом, в соответствии с новыми рекомендациями ВОЗ 2010 г., необходимо разрабатывать стратегии по выявлению коинфекции ВИЧ/ВГВ.

Использование в программах по лечению ВГВ-инфекции уже существующей инфраструктуры, созданной для программ по борьбе с ВИЧ-инфекцией

Существующую для программ по борьбе с ВИЧ-инфекцией инфраструктуру можно адаптировать для программ скрининга и лечения обеих инфекций. Важные составляющие успешных программ по лечению ВГВ-инфекции включают: 1) возможность выявления лиц, инфицированных ВГВ, с помощью теста на HBsAg; 2) наличие тестов для определения высокого уровня вирусной репликации, HBeAg и низкого уровня вирусной репликации, антител к HBeAg; 3) возможность исследования активности аминотрансфераз (в первую очередь АЛТ и АСТ); 4) определение концентрации ДНК ВГВ с помощью полимеразной цепной реакции, которая также используется для определения уровней РНК ВИЧ; 5) обеспечение наличия и доступности наиболее активных АРB-препаратов с высоким барьером устойчивости, которые подавляют ВГВ у пациентов как с моно-, так и с коинфекцией; 6) способность проводить тестирование устойчивости к АРВ- препаратам у пациентов, получающих лечение ВГВ-инфекции. Возможна реализация всех этих компонентов при минимальных последствиях для существующих программ по борьбе с ВИЧ-инфекцией (там, где они проводятся). Для тестирования на HBsAg можно использовать те же диагностические методы, которые используются для диагностики ВИЧ-инфекции, обычно иммуноферментный анализ (ELISA). Кроме того, в странах с ограниченными ресурсами разработаны и уже используются для скрининга доноров крови быстрые, относительно недорогие тесты определения HBsAg, не требующие сложного оборудования. Измерение уровня активности аминотрансфераз – обычная процедура в большинстве больничных лабораторий. Лабораторное оборудование, если оно имеется и уже используется для определения уровней РНК ВИЧ, можно использовать для определения концентрации ДНК ВГВ с применением соответствующих праймеров. Технологии, которые используются для определения лекарственной устойчивости ВИЧ, можно также использовать для определения устойчивости ВГВ.

Как проводить отбор пациентов для лечения гепатита В в условиях ограниченных ресурсов

Во многих регионах мира в условиях ограниченных ресурсов биопсия печени или вообще не является широкодоступной процедурой, или может быть недоступна финансово. Следовательно, критерии для назначения лечения, которые не требуют обязательного использования таких инвазивных методик, как биопсия печени, в большей степени осуществимы на практике для отбора пациентов, нуждающихся в лечении.

Отбор кандидатов для лечения моноинфекции, вызванной ВГВ, в условиях ограниченных ресурсов

В идеале лечение должны получать лица, у которых подтверждено прогрессирование заболевания. Однако в большинстве развивающихся стран исследование на ДНК ВГВ или биопсия печени не всегда доступны и выявление таких пациентов затруднено. Лечение необходимо назначать пациентам с диагнозом цирроза (поставленным с использованием всех доступных методов, включая медицинский осмотр, определение соотношения АСТ/АЛТ, числа тромбоцитов, ультразвуковое и гистологическое исследование, физические методы визуализации или определение маркеров фиброза). Пациенты с декомпенсированным циррозом (асцит, кровотечение, варикозное расширение вен пищевода, спленомегалия, энцефалопатия или коагулопатия) должны получать лечение, поскольку противовирусная терапия может спасти жизнь, хотя и менее эффективна на этой стадии.

Лечение также необходимо предложить следующим категориям пациентов: HBeAg-положительным лицам в возрасте старше 40 лет с повышенными уровнями АЛТ, у которых, как было показано, риск развития ГКК крайне высок; HBsAg- и HBeAg-положительным лицам, у которых повышенные более чем вдвое уровни АЛТ (по сравнению с верхней границей нормы) определяются, по крайней мере, в течение 1 года; HBeAg-отрицательным лицам в возрасте старше 40 лет, у которых повышенные более чем вдвое (по сравнению с верхней границей нормы) уровни АЛТ определяются, по крайней мере, в течение 1 года; и HBsAg-положительным лицам с уровнями АЛТ, более чем в 10 раз превышающими верхнюю границу нормы, независимо от HBeAg-статуса.

Рекомендации

Необходимо следовать руководствам, разработанным континентальными обществами по изучению заболеваний печени, когда это возможно. Рекомендации для стран с ограниченными ресурсами перечислены ниже.

Общие рекомендации

1. Вирусные гепатиты (В и С) необходимо рассматривать как такую же масштабную угрозу общественному здоровью, как ВИЧ-инфекция, малярия и туберкулез.

2. Необходимо получить более точные данные о бремени заболеваемости вирусными гепатитами (В и С), используя все имеющиеся методы.

3. ВОЗ должна способствовать мобилизации адекватных финансовых ресурсов, полученных от правительств государств—членов ВОЗ и различных неправительственных донорских организаций, для осуществления программ по борьбе с вирусными гепатитами (В и С).

4. Всесторонние программы по борьбе с гепатитом В необходимо разработать во всех странах; особенно это касается высокоэндемичных регионов, т. к. эффективные программы иммунизации против гепатита В не приведут к значительному уменьшению глобального бремени ВГВ-ассоциированных заболеваний в течение 4–7 десятилетий.

5. Программы по борьбе с ВГВ-инфекцией должны быть скоординированы с другими хорошо разработанными программами в области здравоохранения (например, с программами по борьбе с ВИЧ-инфекцией); это касается тех стран, где подобные программы существуют.

Стратегия, направленная на повышение доступа к лечению ВГВ-инфекции

Цель: уменьшить заболеваемость и смертность от ВГВ-ассоциированных заболеваний.

Скрининг и диагностика ВГВ-инфекции

1. Необходимо разработать руководства по скринингу и диагностике инфекции, вызванной ВГВ, в условиях ограниченных ресурсов для выявления и предоставления помощи лицам с хронической инфекцией:

a) исследование на HBsAg является основным инструментом скрининга и диагностики; необходимо, чтобы этот метод стал доступным во всех странах;

б) положительные результаты исследования на HBsAg (показатель хронизации процесса) должны быть подтверждены с помощью второго теста, проведенного в другое время;

в) целевые группы населения для проведения скрининга должны определяться в соответствии с местными эпидемиологическими характеристиками и программными целями;

г) программы скрининга на ВГВ-инфекцию должны быть объединены, когда это возможно, с другими имеющимися скрининговыми программами;

д) все доноры крови должны проходить скрининг на HBsAg, ВИЧ, ВГС и сифилис.

2. Все ВИЧ-инфицированные должны проходить скрининг на HBsAg, который является маркером ВГВ-инфекции.

3. Все HBsAg-положительные лица должны проходить скрининг на ВИЧ.

4. Необходимо чтобы все, у кого обнаружен HBsAg, получали направление для получения дальнейшей помощи, которая должна включать:

a) просвещение пациентов (как минимум);

б) наблюдение за контактами, в том числе вакцинация восприимчивых лиц;

в) консультирование по вопросам потребления алкоголя;

г) дальнейшие диагностические мероприятия и/или лечение;

д) отсутствие какой-либо из этих возможностей не должно быть основанием для отказа в направлении.

5. Необходимо развернуть мероприятия по санитарному просвещению во всех странах с целью предупреждения всего населения и медико-санитарных работников о существующем риске ВГВ-инфекции, необходимости скрининга на ВГВ и предоставления дальнейшей помощи.

Приоритетность в отношении лечения в условиях ограниченных ресурсов

1. Пациенты с компенсированным циррозом

Пациенты, у которых компенсированный цирроз диагностирован с использованием клинических, лабораторных, визуальных и гистологических методов (в зависимости от их доступности), должны пройти тестирование на HBsAg.

Лечить всех, у кого подтверждено наличие HBsAg.

Наблюдение для выявления ГКК и декомпенсации.

2. Пациенты с декомпенсированным циррозом

У всех пациентов с клиническим диагнозом «декомпенсированный цирроз» проводить исследование на HBsAg с использованием клинических, лабораторных, визуальных и гистологических данных (в зависимости от их доступности).

Лечить всех пациентов, у которых подтверждено наличие HBsAg, и проводить соответствующее наблюдение для выявления признаков дальнейшей декомпенсации.

Наблюдение для выявления ГКК.

3. Пациенты с коинфекцией ВИЧ/ВГВ

Все пациенты с ВИЧ-инфекцией должны проходить тестирование на HBsAg.

Все пациенты с коинфекцией ВГВ/ВИЧ (с признаками цирроза или без них) должны проходить обследование для выявления показаний к назначению лечения ВИЧ-инфекции, ВГВ-инфекции или обеих инфекций, либо отсутствия показаний к лечению этих инфекций (табл. 3).

Таблица 3.

* Соответствуют существующим рекомендациям по лечению, разработанным континентальным обществом по борьбе с заболеваниями печени (для ВГВ-инфекции) или ВОЗ (для ВИЧ-инфекции).

Обследование пациентов с использованием тестов, которые в настоящее время недоступны в странах с ограниченными ресурсами

1. Для регионов с ограниченными ресурсами необходимо разработать количественные тесты определения ДНК ВГВ, обладающие следующими характеристиками: устойчивость, надежность, чувствительность, стандартизованность, доступность, возможность контроля качества и проверки достоверности в полевых условиях или в референс-лабораториях; эти тесты необходимы для разработки тактики ведения случаев ВГВ-инфекции.

2. Если биопсия печени доступна, она полезна при обеспечении ее безопасного выполнения и надлежащей интерпретации результатов.

3. Использование альтернативных неинвазивных методов выявления фиброза печени можно рассмотреть там, где они доступны.

Выбор препаратов для лечения в условиях ограниченных ресурсов

1. Выбор противовирусных препаратов первого ряда для лечения ВГВ-моноинфекции:

a) тенофовир для лечения ВГВ-инфекции должен стать доступным во всех странах;

б) для монотерапии у пациентов с моноинфекцией в качестве препарата первого ряда следует использовать энтекавир или тенофовир (если доступны);

в) необходимо избегать монотерапии ламивудином, эмтрицитабином и телбивудином (если возможно) из-за риска развития лекарственной устойчивости и трудностей ее мониторинга;

г) когда энтекавир и тенофовир недоступны, следует рекомендовать комбинацию адефовир+ламивудин или адефовир+телбивудин;

д) ИНФ-α можно использовать у конкретных подгрупп пациентов, как рекомендуется в практических руководствах континентальных обществ по борьбе с заболеваниями печени, при условии, что возможно проведение соответствующего мониторинга.

2. Выбор противовирусных препаратов первого ряда для лечения коинфекции ВГВ/ВИЧ:

a) пациенты с коинфекцией, которым показано лечение ВГВ-инфекции и/или ВИЧ-инфекции, должны получать комбинацию из трех противовирусных препаратов, в том числе 2 из них должны быть активны против ВГВ (эмтрицитабин+тенофовир или ламивудин+тенофовир, предпочтительно в фиксированной дозировке), как указано в Рекомендациях ВОЗ 2010 г.;

б) у пациентов, которые уже получают лечение ламивудином без тенофовира и у которых впоследствии обнаруживается HBsAg, схема лечения должна быть изменена для включения в нее двух препаратов против ВГВ, один из которых должен быть тенофовир (эмтрицитабин+тенофовир или ламивудин+тенофовир);

в) ожидаемые результаты лечения описаны в существующих практических руководствах континентальных обществ по борьбе с заболеваниями печени.

Мониторинг, модифицированный для использования в условиях ограниченных ресурсов

1. Необходимы следующие действия при наблюдении за пациентами с моноинфекцией ВГВ, получающими лечение, когда исследование концентрации ДНК ВГВ недоступно:

a) проводить мониторинг приверженности лечению у всех пациентов;

б) при лечении энтекавиром измерять уровень АЛТ каждые 6 мес;

в) при лечении тенофовиром измерять исходный уровень сывороточного креатинина, соотношение белка и креатинина в разовой пробе мочи (если возможно), а также уровень АЛТ и сывороточного креатинина каждые 6 мес.

2. При наблюдении за пациентами с коинфекцией, получающими тенофовир с ламивудином или тенофовир с эмтрицитабином, измерять исходный уровень АЛТ и креатинина и/или исходное соотношение концентраций белок/креатинин в разовой пробе мочи:

а) при нормальных показателях затем измерять каждые 6 мес;

б) если почечные пробы с отклонениями от нормы, использовать тенофовир с осторожностью и уменьшить дозировку;

в) лечить все сопутствующие заболевания, особенно диабет и гипертонию, для снижения риска нефротоксичности.

3. У детей, инфицированных ВГВ, болезнь прогрессирует редко; лечение им необходимо назначать только при наличии продвинутой стадии фиброза или цирроза.

4. Для наблюдения за развитием ГКК следует использовать существующие практические руководства континентальных обществ по борьбе с заболеваниями печени.

Обсуждение вопросов, связанных с научными исследованиями

В целом стратегии научных исследований необходимо рассматривать с позиции того, насколько они могут помочь усовершенствовать рекомендации, разработанные в процессе консультации ВОЗ по гепатиту В, и обеспечить технические ресурсы для включения в программы лечения большего числа пациентов, подвергающихся риску развития осложнений. В процессе консультации обсуждался ряд возможных проектов:

1. Для повышения точности определения бремени болезни в качестве источника данных необходимо использовать существующие реестры регистрации смерти в тех странах, где сбор данных хорошо организован и где больше известно о распространенности ВГВ-инфекции. В этих странах число случаев ГКК и смерти от заболевания печени можно оценить на основании данных регистрации и свидетельств о смерти.

2. Уровень распространенности коинфекции ВГВ у пациентов с ВИЧ-инфекцией отличается в разных регионах. Исследования должны помочь установить бремя коинфекции в рамках существующих программ по борьбе с ВИЧ. Подобные исследования легко провести в некоторых странах путем тестирования на HBsAg репрезентативных выборок ВИЧ-инфицированных лиц.

3. Было бы важно знать уровень распространенности коинфекции ВГС.

4. Один из участников предложил обсудить возможность проведения 5-летней программы по изучению распространенности, лечения и исходов гепатита В в одной из африканских стран. Эта программа могла бы стать пилотным проектом, в рамках которого консультативная группа ВОЗ могла бы предоставить информацию и получить данные для ответа на вопросы о том, как наилучшим образом осуществлять лечение и мониторинг при коинфекции ВИЧ/ВГВ и моноинфекции ВГВ. Помимо этого, можно было бы запланировать проект в Азии с использованием той же методологии исследования. В подобных проектах необходимо изучить бремя болезни путем оценки эффективности программ скрининга и создания инфраструктуры по сбору данных о смертности, связанной с заболеваниями печени, включая ГКК. Для улучшения исходов наряду с обеспечением эффективности лечения необходимо создать инфраструктуру для тестирования, мониторинга и оценки.

5. Участники консультации достигли консенсуса по вопросу о том, что тщательной методологической оценке должен предшествовать систематический обзор лучших практик по надзору за исходами гепатита В.

6. Популяционный мониторинг устойчивости ВГВ необходимо провести там же, где проводится мониторинг устойчивости ВИЧ.

7. Другие предложения по тестированию на ДНК ВГВ состояли в следующем:

a) поощрять разработку недорогих тестов для определения ДНК ВГВ, которые можно легко выполнить в больничных лабораториях и в полевых условиях; это может быть, например, метод ДНК-гибридизации с точкой отсечения > 2000 МЕ/мл (10 000 копий генома/мл) для повышения точности определения, кто из пациентов с моноинфекцией может быть кандидатом на проведение противовирусной терапии;

б) настоятельно рекомендовать использование сухого пятна крови для тестирования на HBsAg и ДНК ВГВ в исследованиях, посвященных вопросам распространенности и диагностики;

в) поддерживать создание контрольных панелей сывороток для контроля качества измерения концентраций ДНК ВГВ;

г) поддерживать разработку недорогих суррогатных тестов для определения фиброза, которые могли бы заменить биопсию печени при отборе кандидатов для проведения лечения.

Выражение признательности

Финансирование. Работа выполнена при поддержке Департамента иммунизации, вакцин и биологических препаратов ВОЗ и Центров по контролю и профилактике заболеваний США. Конфликт интересов. Не заявлен.


Literature


1. VOZ. Osnovnyye fakty. Inform. byul. № 204. http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs204/ru/ (posledneye obrashcheniye 5 iyulya 2011 g.).
2. Goldstein S.T., Zhou F.J., Hadler S.C. et al. A mathematical model to estimate global hepatitis B disease burden and vaccination impact. Int. J. Epidemiol. 2005; 34: 1329–1339.
3. Perz J.F., Armstrong G.L., Farrington L.A. et al. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J. Hepatol. 2006; 45: 529–538.
4. McMahon B.J. The natural history of chronic hepatitis B virus infection. Hepatology 2009; 49: S45– S 55.
5. Weiss R.A., McMichael A.J. Social and environmental risk factors in the emergence of infectious diseases. Nat. Med. 2004; 10: S70– S76.
6. Beasley R.P., Hwang L.Y., Lee G.C. et al. Prevention of perinatally transmitted hepatitis B virus infections with hepatitis B virus infections with hepatitis B immune globulin and hepatitis B vaccine. Lancet 1983; 2: 1099–1102.
7. McMahon B.J., Alward W.L., Hall D.B. et al. Acute hepatitis B virus infection: relation of age to the clinical expression of disease and subsequent development of the carrier state. J. Infect. Dis. 1985; 151: 599–603.
8. WHO. Hepatitis B Position Statement. WER 2009; 84: 405–420.
9. Lok AS.F., McMahon B.J. Chronic Hepatitis B: update 2009. Hepatology 2009; 50: 661–662.
10. Liaw Y.F., Leung N., Kao J.H. et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update. Hepatol. Int. 2008; 2: 263–283.
11. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B. J. Hepatol. 2009; 51: 227–242.
12. Lin P.F., Nowicka-Sans B., Terry B. et al. Entecavir exhibits inhibitory activity against human immunodeficiency virus under conditions of reduced viral challenge. Antimicrob
Agents Chemother. 2008; 52: 1759–1767.
13. Liaw Y.F., Sung J.J., Chow W.C. et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1521–1531.
14. Bendavid E., Bhattacharya J. The President’s emergency plan for AIDS relief in Africa: an evaluation of outcomes. Ann. Int. Med. 2009; 150: 688–695.
15. Modi A.A., Feld J.J. Viral hepatitis and HIV in Africa. AIDS Rev. 2007; 9: 25–39.
16. Soriano V., Puoti M., Bonacini M. et al. Care of patients with chronic hepatitis B and HIV co-infection: recommendations from an HIV-HBV international panel. AIDS 2005; 19: 221–240.
17. Alberti A., Clumeck N., Collins S. et al. Short statement of the first European consensus conference on the treatment of chronic hepatitis B and C in HIV co-infected patients. J. Hepatol. 2005; 42: 615–624.
18. Housset C., Pol S., Carnot F. et al. Interactions between human immunodeficiency virus-1, hepatitis delta virus and hepatitis B virus infections in 260 chronic carriers of hepatitis B virus. Hepatology 1992; 15: 578–583.
19. Nikolopoulos G.K., Paraskevis D., Hatzitheodorou E. et al. Impact of hepatitis B virus infection on the Progression of AIDS and mortality in HIV-infected individuals: a cohort study and metaanalysis. Clin. Infect. Dis. 2009; 48: 1763–1771.
20. Thio C.L., Seaberg E.C., Skolasky R. et al. HIV-1, hepatitis B virus, and risk of liver-related mortality in the multicenter cohort study (MACS). Lancet 2002; 360: 1921–1926.


About the Autors


Dr Steven T. Wiersma, World Health Organization,
FCH/IVB/EPI 20, Avenue Appia, 1211 Geneva 27, Switzerland
Телефон: + 41 22 791 1511
Факс: + 41 22 791 4193
E-mail: wiermas@who.int
Steven T. Wiersma, World Health Organization, FCH/IVB, Geneva, Switzerland

Brian McMahon, Alaska Native Medical Center, CDC Arctic Investigations Program, Anchorage, Alaska, USA

Jean-Michel Pawlotsky, Department of Virology, Hopital Henri Mondor, Paris, France

Chloe L. Thio, Department of Medicine, Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland, USA

Mark Thursz, Department of Academic Medicine, Saint Mary’s Hospital Campus, Imperial College, London, UK

Seng Gee Lim, Department of Medicine, National University Hospital, Singapore, Singapore

Ponsiano Ocama, Department of Medicine, Makerere University, Mulago Hospital, Kampala, Uganda

Gamal Esmat, Faculty of Medicine, Cairo University, Cairo, Egypt

Mendy Maimuna, Medical Research Council, Banjul, Gambia

David Bell, US Centers for Disease Control and Prevention, Division of Viral Hepatitis, Atlanta, USA

Marco Vitoria, World Health Organization, Department of HIV/AIDS, Geneva, Switzerland

Irina Eramova, World Health Organization, EURO Region, Copenhagen, Denmark

Daniel Lavanchy, World Health Organization, HSE, Geneva, Switzerland

Geoff Dusheiko, Royal Free Hospital, School of Medicine, London, UK


Similar Articles


Бионика Медиа