Острые респираторные заболевания (ОРЗ) регистрируются в течение года повсеместно. Однако массовый рост заболеваемости обычно происходит в осенне-зимний сезон, при этом чаще поражаются дети. Этому способствуют частота и плотность контактов, воздушно-капельный путь заражения. В большинстве случаев респираторные инфекции имеют вирусную этиологию. Наибольшую озабоченность в это время вызывает грипп. На сегодня общепризнано положение о том, что только вакцинация является надежным средством защиты от этой инфекции [1–3]. Вместе с тем ежегодная средняя доля гриппа в структуре ОРЗ колеблется в пределах 8–12%, т.е. для большинства респираторных инфекций вопросы оказания помощи путем специфической терапии и профилактики остаются еще не решенными. Выбор лечебных средств, оказывающих влияние на этапы репродукции вирусов, весьма ограничен. В течение многих десятилетий ученые уделяют пристальное внимание интерферону как мощному неспецифическому естественному фактору защиты от вирусных инфекций. Сформулированное в середине прошлого века определение интерферона как антивирусного вещества, образующегося в клетках в ответ на вирусную инфекцию, уточнялось в результате многолетних многосторонних исследований. Согласно определению Ф.И. Ершова, «интерфероны относятся к цитокинам, представлены семейством белков, обладающих антивирусной, иммуномоделирующей, противоопухолевой и другими видами активности, что позволяет отнести их к важнейшим факторам естественного иммунитета, полифункциональным биорегуляторам широкого спектра действия и гомеостатическим агентам» [4, 5].

В нашей стране интерферон как продукт естественного происхождения (изготовленный из живых лейкоцитов плазмы человека – лейкоцитарный) широко применялся для профилактики и лечения вирусных инфекций в 60–70-е годы прошлого века [4]. Обоснованием его использования служили доказанные механизмы его влияния как факторы неспецифического иммунитета, действие которых направлено на распознавание и удаление чужеродной генетической информации, а его быстрое накопление в клетках позволяло применять его в качестве экспресс-защиты. Для лечения острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), в том числе гриппа, лейкоцитарный α-интерферон (1000 ед/мл) детям назначали по 5–8 раз в день (до 2 мл в сутки) в течение 3 дней. Нами отмечен профилактический эффект, выраженный снижением в 3–5 раз наслоений внутрибольничных респираторных инфекций, облегчением течения и уменьшением числа осложнений (отит, бронхит, пневмония). Широкомасштабные наблюдения того периода подтвердили эффективность превентивного применения интерферона при сохранении той же кратности интраназального введения [6].

Только получение рекомбинантного интерферона генно-инженерным методом способствовало его широкому внедрению в педиатрическую практику. Удалось исключить несколько негативных эффектов: получить высокое содержание интерферона в малом объеме, избежать больших затрат на использование препаратов крови человека, исключить возможность внесения известных и неизвестных вирусов, создавать и другие лекарственные формы. Идентичность рекомбинантных α-2b-интерферонов природному аналогу установлена по общности их основных биологических свойств: антивирусному, антипролиферативному, иммуномодулирующему действию и подтверждена данными структурного анализа. Аминокислотный состав препаратов полностью коррелирует с таковым природного человеческого аналога [4].

Зарубежные исследователи подтвердили эффективность парентерального введения высоких доз синтетического интерферона (несколько миллионов МЕ) в течение длительного срока приема (недели, месяцы, годы) при терапии серьезных инфекционных заболеваний [7, 8].

Интраназальное введение интерферона за рубежом выполняли в более поздние сроки, чем в нашей стране, но предпочтение отдавали высоким дозам интерферона (в миллионах МЕ) [9, 10].

Выявленная возможность возникновения побочных эффектов при лечении препаратами интерферона обусловлена отчетливым дозозависимым эффектом (обнаружено при одноразовом введении очень больших доз и при длительном курсе) [6, 8]. Прежде всего это гриппоподобный синдром, реже – серьезные поражения центральной нервной и сердечно-сосудистой систем. Полученные результаты обосновывают позицию осторожного отношения при назначении детям указанных курсов.

Отечественные исследователи, учитывая многолетний положительный опыт интерферонотерапии у детей, предпочитают альтернативные пути: локальные способы введения при неинвазивном применении с использованием иных лекарственных форм (интраназально капли и мазь, ректально свечи); назначение умеренных доз при введении вблизи очагов поражения, а также получение эффекта синергизма за счет включения дополнительных ингредиентов.

Терапевтический эффект неинвазивных лекарственных форм может быть достаточно высоким вследствие возрастных анатомо-физиологических особенностей детей: повышенная проницаемость кишечных оболочек, обильная васкуляризация, меньшая, чем у взрослых, переваривающая активность кишечного сока. Через слизистые оболочки интерферон попадает в лимфатическую и кровеносную системы кишечника. Изучение фармакокинетики интерферона при внутримышечном и ректальном введении показало их сопоставимость, при этом побочные эффекты (гриппоподобный синдром) не наблюдались, не образовывались аутоантитела. При ректальном введении максимальный уровень экзогенного интерферона в крови определялся на 1 ч позже (через 3 ч), чем при внутримышечном, но сохранялся дольше (до 24 ч против 12 ч) [11, 12].

Целесообразность включения антиоксидантов доказана усилением противовирусного действия, фагоцитарной активности макрофагов, синергидным эффектом выделения лимфоцитами интерлейкинов [7].

Применение лекарственной формы суппозитории интерферона с антиоксидантами (виферон 150 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 5 дней) у часто болеющих детей во время очередного эпизода ОРВИ способствовало элиминации вирусов у 65,3% пациентов при тенденции к облегченному течению (отсутствие осложнений, аллергизации и побочных эффектов) к 5-му дню лечения. Использование лекарственной формы суппозитории приводила к более отчетливой положительной выработке эндогенного интерферона с клиническим эффектом достоверного снижения признаков интоксикации и лихорадки, тенденцией к уменьшению сроков местного процесса верхних дыхательных путей, но с достоверным сокращением только отдельных его проявлений.

В состав кипферона, кроме рекомбинантного α-2b-интерферона, входит комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП), содержащий IgG, IgM, IgA, широкий спектр антител ко многим патогенным и условно-патогенным агентам, факторы, способствующие синтезу sIgA.

В двух последних композициях эффективность комбинированных интерферонов выше, чем у монопрепаратов.

Основной механизм действия локально вводимого экзогенного интерферона в ранние сроки начала инфекции направлен на подавление трансляции и разрушение РНК, т.е. на предупреждение репродукции вирусов, кроме того, в качестве цитокина его лечебную роль осуществляют свойства эндогенного иммуномодулятора, регулирующего клеточные и молекулярные реакции для участия в поддержании постоянного гомеостаза.

Под нашим наблюдением находились 158 детей в возрасте от 3 до14 лет, больных ОРВИ или ангинами [12]. Каждую группу распределили на 2 рандомизированные подгруппы: получавших и не получавших кипферон суппозитории, курсом 5 дней в комплексной общепринятой терапии, одинаковой для всех больных. Сопоставление клинико-лабораторных показателей выявило преимущество назначения интерферонового препарата в форме свечей (вводили в соответствии с дозами аннотации) при отсутствии каких-либо побочных эффектов. У больных вирусными респираторными инфекциями достоверно сократились сроки проявлений гиперемии ротоглотки, ринита, кашля, хрипов в легких. У больных ангиной, протекавшей с гнойными наложениями на миндалинах, достоверно сокращался период лихорадки, быстрее исчезали налеты на миндалинах и нормализовались их размеры.

При первоначальном обследовании сывороточный интерферон обнаруживали у 90% больных независимо от этиологии в широком диапазоне – от 2 до 256 МЕ. У пациентов, получавших кипферон, в динамике респираторной вирусной инфекции средний уровень сывороточного интерферона повысился и составил 70,13±13,55 против 48,73±9,78 МЕ. В группе сравнения отмечена обратная динамика (30,0±4,83 против 40,93±9,49 МЕ). Аналогичные сдвиги выявлены у больных ангиной (63,6±10,6 и 37,3±5,93 МЕ в основной группе и 29,3±4,19 и 20,03±3,22 МЕ в группе сравнения).

При изучении показателей гуморального иммунитета выявлено небольшое колебание показателей IgG в динамике и первоначальное снижение на 20–80% уровней IgM и IgA.

У больных ОРВИ, получавших кипферон, отмечено достоверное нарастание sIgA в слюне, а у больных ангиной – и рост уровня сывороточного IgM. Полученные сдвиги могут расцениваться как результат иммуномодулирующего влияния препарата преимущественно на показатели местного звена иммунитета и опосредованно – формирования более зрелого раннего ответа в классе IgM.

Динамику показателей микробиоценоза слизистых оболочек ротоглотки и аспирата трахеи следует признать положительной. У больных, получавших кипферон, несмотря на воспалительный процесс и антибактериальную терапию, углубления микробиологических нарушений не происходило (оно отмечалось в группах сравнения): хотя и осталась прежней численность общего микробного обсеменения трахеи, но четко прослеживалась тенденция к снижению количества золотистого стафилококка, численности микробных ассоциаций из 3–5 культур и грамотрицательных энтеробактерий, т.е. подтверждался факт предупреждения роста условно-патогенных микроорганизмов [13].

В последние годы в лечебной практике получил распространение отечественный интерферон – гриппферон для интраназального введения [14, 15]. Положительные результаты клинико-лабораторного обследования обусловлены механизмами воздействия при интраназальном применении рекомбинантного интерферона.

Необхдимо уделить внимание и интраназальной форме интерферона, позволяющей доставить препарат к очагу поражения, – капли в нос. В настоящее время хорошо зарекомендовал себя гриппферон, имеющий доказанные преимущества приема рекомбинантных α-2b-интерферонов, обладающий дегидратирующим свойством и способностью удлинять экспозицию интерферона на поверхности слизистых оболочек носа, т.е. входных воротах внедрения различных респираторных вирусов.

Клиническую эффективность гриппферона оценивали у 160 детей в возрасте от 1 года до 14 лет, находившихся в стационаре (ДГКБ № 2 им. св. Владимира, Москва) с диагнозом ОРВИ, протекавшей с синдромом обструкции дыхательных путей в 73% случаев (острый стенозирующий ларинготрахеит –45% и обструктивный бронхит – 28%). Преобладали больные в возрасте от 1 года до 6 лет (81,3%), со среднетяжелой (87,5%) или тяжелой (12,5%) формой заболевания.

При расшифровке этиологии ОРВИ с помощью иммунофлюоресцентного метода выявлены парагрипп (5), грипп А(H3N2) (1) респираторно-синцитиальная инфекция (1), микствирусы (4). В другие годы наблюдений у стационарных больных также была выявлена полиэтиологичность структуры с небольшими колебаниями удельного веса циркулирующих вирусов.

Из отягощающих преморбидное состояние факторов у пациентов отмечены пищевая и лекарственная аллергия (23,8%), частые ОРВИ в анамнезе (18,2%), перинатальная энцефалопатия (8,1%).

Все пациенты получали общепринятую для отделения терапию – симптоматические средства и по показаниям антибиотики.

В комплексную терапию 80 детей (основная группа) включено закапывание гриппферона в нос в течение всего периода пребывания в стационаре (4–5 дней). Группа сравнения (80 детей) препарат не получала. Обе группы не имели статистически достоверных различий по возрасту, отягощенности преморбидного состояния, нозологии, степени тяжести, сроку начала лечения в стационаре. Наблюдение и соответственно лечение начато со дня поступления в стационар, в основной группе через 3,1±0,23 дня от начала болезни и во второй группе – через 3,03±0,24 дня.

Препарат гриппферон, капли в нос (разработанный ЗАО «Фирн М») выпускается во флаконе-капельнице, содержит в 1 мл человеческого рекомбинантного α-2-интерферона 10 000 МЕ и вспомогательные вещества: полиэтиленоксид, поливинилпирролидон и трилон В. Пациентам в возрасте от 1 года до 3 лет назначали по 1 капле, от 3 до 14 лет – по 2 капли 3 раза в день.

Во всех случаях заболевание начиналось остро с признаков интоксикации и катаральных симптомов верхних дыхательных путей. При поступлении у 76,3% пациентов имелось повышение температуры тела (до 38 ºС – 58,7%, выше 38,1 ºС – 17,6%). В числе других признаков интоксикации наблюдались вялость, снижение аппетита, бледность кожных покровов. Рвота отмечена у 2,5% пациентов.

Катаральные симптомы включали гиперемию ротоглотки (100%), ринит (93,7%), кашель (86,3%); почти в половине случаев регистрировался симптомокомплекс стенозирующего ларинготрахеита: лающий кашель, осиплость голоса, затрудненный вдох. Хрипы в легких выслушивались у 41,2 % больных.

В анализах периферической крови пациентов лейкоцитоз не превышал 8∙1010/л , палочкоядерный сдвиг (выше 6%) выявлен у 8,55% больных.

Сопоставление продолжительности клинических проявлений у пациентов обеих групп показало, что при равной частоте встречаемости вышеописанных признаков (без достоверных отличий) имелись статистически достоверные различия в динамике регресса, т.е. катаральные симптомы поражения слизистых оболочек верхних дыхательных путей быстрее исчезали у больных, получавших в комплексной терапии закапывание гриппферона. Для изучения влияния гриппферона на показатели интерфероногенеза у 20 детей (по 10 из каждой группы) в динамике (двукратно) в лаборатории Института иммунологии проводили определение противовирусной активности интерферона путем титрования на культуре клеток. За титр интерферона принимали величину, обратную разведению сыворотки, при котором клеточная культура в 50% лунок оказалась полностью защищенной от цитопатического действия вируса. После пятидневного курса гриппферона у 6 из 10 больных отмечали нарастание уровня интерферона в крови ( в 4 раза у 2, в 2 раза у 4), у 1 пациента динамики не было. Снижение в 2 раза обнаружено у 3 больных.

В группе сравнения в эти же сроки обследования обнаружено нарастание уровня интерферона (в 2 раза) только у 2 больных. Еще у 2 уровень остался прежним и у 6 отмечено снижение (у 1 ребенка в 4 раза и у 3 детей в 8 раз), т.е. нарастание содержания интерферона в 2–4 раза в динамике отмечено условно в 60% случаев, а в группе сравнения – в 20% случаев и только в 2 раза. Следовательно, интраназальное введение препарата способствовало стимуляции интерферонообразования. Об этом же свидетельствовали результаты учета эпизодов реинфекции в условиях стационара и в течение 2 нед после выписки. В группе получавших гриппферон (80 пациентов) ухудшение, обусловленное наслоением ОРВИ, не возникало. При катамнестическом 14-дневном наблюдении на второй неделе у 5 (12,5%) реконвалесцентов отмечен эпизод ОРВИ в легкой форме, не требовавшей госпитализации.

В группе сравнения (80 пациентов) эпизоды реинфекции в стационаре также не были зарегистрированы. Однако 6 (30%) из 20 детей, наблюдавшихся в катамнезе, заболели ОРВИ: 2 ребенка сразу после выписки и 4 – на второй неделе. При этом 5 больных госпитализированы в стационары города. Таким образом, дети основной группы повторно заболевали в 2,5 раза реже и болели при этом в легкой форме.

Результаты превентивного использования препарата гриппферон, капли в нос оценены при наблюдении 238 детей в возрасте от 3 до 12 лет, направленных на двухмесячную реабилитацию в 6 санаториев Подмосковья (профиль –бронхолегочная, гастроэнтерологическая патология и заболевания опорно-двигательной системы).

С профилактической целью 118 детям с первых часов поступления в санаторий закапывали в каждую половину носа по 1 капле дважды в день (в возрастной группе от 3 до 6 лет) и по 2 капли трижды в день (в возрастной группе от 7 до 12 лет). Начинали введение еще в приемном отделении. В аналогичных возрастных группах с целью выработки оптимального режима приема препарата курс лечения составил 3, 5, 7 и 10 дней. В этих же санаториях и в те же сроки в рандомизированных группах проводили по той же схеме учет возникавших ОРЗ с любыми, даже легкими катаральными признаками у детей, получавших и не получавших препарат, включенный в комплекс общепринятых оздоровительных мероприятий.

Первоначальные (при поступлении) манифестационные проявления ОРЗ исключали двойным контролем: документацией осмотра направляющего врача детской поликлиники и принимающих медицинских работников в санатории. Известно, что возникающие в оздоровительных учреждениях ОРЗ оказывают негативное влияние на течение восстановительного периода. Также установленным фактором является наибольшая частота их регистрации в начальный период пребывания, при формировании групп. Поэтому целесообразно было оценить возможности профилактического влияния интраназального введения гриппферона для исключения первоначальных контактов между детьми и персоналом.

В санаториях для детей с заболеваниями опорно-двигательной системы и гастроэнтерологического профиля весь период пребывания ОРЗ не возникали как у получавших, так и у не получавших препарат. Случаи ОРЗ регистрировались в санаториях, предназначенных для оздоровления детей, имевших в анамнезе частые ОРЗ, повторные бронхиты и пневмонии (бронхолегочный профиль).

Слизистая оболочка полости рта и носа служит местом инвазии возбудителей и формирования первичного очага воспаления при острых вирусных инфекциях. Поэтому важная роль в противоинфекционной защите отводится именно слизистым оболочкам рото- и носоглотки. У здоровых детей физиологическая функция защиты обеспечивается совокупностью действия механических факторов (мукоцилиарный клиренс, слизь, кашлевой рефлекс, чиханье) и состоянием звеньев местного и гуморального иммунитета. Нарушенная колонизационная резистентность слизистых способствует реализации попадающих инфекционных агентов. При выборе средств, оказывающих воздействие на противозащитный иммунитет, важен учет минимизации рисков побочных эффектов назначаемых средств.

Оценка эффективности использования интерферона при интраназальном введении препарата в умеренных дозах коротким курсом кажется нам оправданной.

За период пребывания в двух санаториях для детей с бронхолегочной патологией ОРЗ заболели 18 детей, из них среди получавших интраназально гриппферон – 1 ребенок (0,8%), среди не получавших препарат – 17 (14,1%) детей.

Установлено, что продолжительность курса интерферонотерапии не оказывала влияния на частоту регистрации ОРВИ. Она была численно равной, что подчеркивало целесообразность использования 3–5-дневных курсов, а не 7- или 10-дневных.

С целью выявления возможного местного побочного действия гриппферона на слизистую носоглотки каждого пациента ежедневно опрашивали о наличии или отсутствии жалоб на чувство жжения в носу, усиление заложенности носа или ринита, покраснение кожных покровов, зуд. Все данные заносили в карту ежедневного наблюдения за ребенком.

Проведенный анализ показал, что гриппферон хорошо переносился, побочных и аллергических реакций не вызывал. Повторные анализы периферической крови, выполненные у 30 детей обеих групп, показали небольшое увеличение процентного содержания эозинофилов, не превышавшее цифр возрастных показателей (не более 5–6). Оно регистрировалось с равной частотой у получавших и не получавших гриппферон.

Приведенные результаты применения рекомбинантного интерферона при интраназальном введении показали хорошую переносимость, отсутствие побочных эффектов при назначении препарата как с лечебной, так и с профилактической целью. Препарат предупреждал реализацию вирусных респираторных инфекций даже при наличии близких контактов.

Таким образом, многолетний клинико-лабораторный опыт применения интерферонов подтвердил приоритет использования отечественного препарата для лечения и профилактики ОРВИ у детей в неинвазивной лекарственной форме (капли, суппозитории), вводимого в умеренных дозах, коротким курсом, при отсутствии каких-либо негативных побочных эффектов. Использование рекомбинантного α-2b-интерферона в суппозиториях и интраназальных каплях содействовало облегчению клинических проявлений и уменьшению сроков продолжительности общих и местных признаков ОРВИ. Сокращение длительности лихорадки, интоксикации достоверно чаще наблюдалось при назначении лекарственной формы суппозитории, а длительности регистрируемых катаральных признаков поражений верхних дыхательных путей – при интраназальном закапывании гриппферона. Лечебный клинический эффект сопровождался усилением интерфероногенеза, повышением уровня sIgA, элиминацией условно-патогенных микроорганизмов.