Применение антиретровирусной терапии (АРВТ) во время беременности позволило сократить частоту передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку в США и в странах Западной Европы с 15—20 до 1—2% [1, 2]. Многочисленные клинические исследования эффективности различных схем профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции, выполненные за последние 15 лет как в развитых, так и в развивающихся странах [3], послужили основанием для разработки научно обоснованных рекомендаций по ведению беременных с ВИЧ-инфекцией. Эти рекомендации представлены в
различных национальных и международных руководствах [3—11].

Согласно современным представлениям, для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ-инфекции всем женщинам показана АРВТ во время беременности независимо от уровней CD4+ - лимфоцитов и РНК ВИЧ в плазме крови. У женщин, ранее не получавших АРВТ или не получающих АРВТ на момент обследования во время беременности, рекомендовано назначение комбинации как минимум трех препаратов, одним из которых, по возможности, должен быть зидовудин [3, 4]. Данная рекомендация относится к категории АI, т.е. имеет хороший уровень доказательности для применения на практике и основана на результатах адекватно спланированных рандомизированных клинических исследований.

Если беременность наступила у ВИЧ-инфицированной пациентки на фоне проводимой АРВТ, рекомендуется продолжить лечение по проводимой схеме, кроме случаев, когда эта схема неэффективна или включает препараты, обладающие доказанным тератогенным потенциалом (например, эфавиренз в I триместре беременности) [3, 10, 11]. В такой ситуации решение о продолжении или смене проводимой АРВТ принимает лечащий врач на основании анамнеза, статуса ВИЧ-инфекции, известной резистентности вируса, переносимости и безопасности терапии не только для беременной женщины, но и для плода/новорожденного.

Рекомендуемые схемы лечения ВИЧ-инфекции во время беременности предусматривают назначение комбинации двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) (рекомендуемые препараты — зидовудин + ламивудин) в сочетании с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) или ингибитором протеазы (ИП) [3, 5—7, 11]. С учетом того что применение
ННИОТ во время беременности имеет существенные ограничения, в частности, невирапин противопоказан у женщин с исходным уровнем CD4+-лимфоцитов >250 клеток/мкл из-за риска
выраженной гепатотоксичности [12], а эфавиренз допускается назначать не ранее II триместра беременности по причине тератогенности [13], предпочтительным в данном случае можно считать
применение препаратов из группы ИП ВИЧ.

В последние годы среди препаратов из группы ИП с позиций безопасности и удобства применения особое внимание привлекает атазанавир (реатаз®, Бристол-Майерс Сквибб). На сегодняшний день в РФ атазанавир занимает 3-е место (12%) по объему потребления среди ННИОТ и ИП, уступая только эфавирензу и лопинавиру/ритонавиру, которые занимают по 35% данного сегмента рынка, и 2-е место (21%) по объему потребления среди всех ИП (после лопинавира/ритонавира). За последний год отмечается значительный (на 117%) рост потребления атазанавира в качестве третьего препарата в схемах ВААРТ.

Таким образом, очевидно, что в клинической практике все чаще будут встречаться случаи беременностей у ВИЧ-инфицированных пациенток, получающих терапию атазанавиром. В связи с
этим необходимо иметь четкие представления о фармакокинетике, переносимости, безопасности
для беременной женщины и плода/новорожденного, а также эффективности использования атазанавира у данной категории пациенток, основанные на имеющихся научных данных.

Краткая характеристика атазанавира

Атазанавир — препарат из группы ИП ВИЧ — по своей антиретровирусной активности in vitro превосходит другие противовирусные средства данной группы (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) [14]. Для него также характерны низкая частота развития резистентности (около 2%), особый профиль резистентности (мутация I50L) и отсутствие в большинстве случаев перекрестной резистентности с другими ИП [15].

Отличительными фармакокинетическими особенностями препарата являются высокая биодоступность и возможность однократного приема в сутки [16]. При приеме совместно с низкими дозами (100 мг в сутки) ритонавира (так называемый усиленный, или бустированный, режим) отмечается повышение концентрации атазанавира в плазме крови. Он метаболизируется в печени изоферментом 3A4 цитохрома Р-450 с образованием неактивных метаболитов, которые в основном выводятся из организма с желчью. Период полувыведения препарата составляет около 7 ч, что делает возможным его применение 1 раз в сутки [16].

Нежелательными явлениями, достоверно чаще встречающимися при терапии атазанавиром, являются гипербилирубинемия (за счет повышения уровня несвязанного билирубина) и ее клиническое проявление — желтуха [16]. Эти реакции не связаны с цитотоксическим действием препарата на печень, а обусловлены ингибированием атазанавиром фермента уридиндифосфат-глюкоронозилтрансферазы (УДГТ), отвечающего за конъюгирование билирубина, и носят обратимый
и транзиторный характер, а наличие у пациента коинфекции вирусами гепатита В или С не влияет
на частоту развития и тяжесть этих нежелательных явлений [17].

По результатам рандомизированных контролируемых клинических исследований (РККИ), у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших АРВТ, эффективность небустированного
атазанавира (в дозе 400 мг 1 раз в сутки) и атазанавира, усиленного ритонавиром (300 мг + 100 мг 1
раз в сутки), эквивалентна и не отличается от таковой нелфинавира (1250 мг 2 раза в сутки или 750 мг
3 раза в сутки) и эфавиренза (600 мг 1 раз в сутки) [18]. Кроме того, бустированный атазанавир (300
мг + 100 мг ритонавира 1 раз в сутки) по эффективности эквивалентен лопинавиру/ритонавиру
(400/100 мг 2 раза в сутки) у пациентов, ранее не получавших АРВТ, а также при неэффективности
предшествующих схем терапии [18].

Преимуществами атазанавира в сравнении с другими ИП (в частности, с лопинавиром/ритонавиром) являются возможность назначения 1 раз в сутки, низкий риск развития диареи, отсутствие значительного влияния на углеводный обмен и более благоприятное воздействие его на липидный спектр крови. В клинических исследованиях была показана возможность перевода пациентов с терапии лопинариом/ритонавиром на лечение бустированным атазанавиром при непереносимости или неэффективности предшествующей схемы ВААРТ, включавшей лопинавир/ритонавир [18].

Таким образом, на сегодняшний день атазанавир представляет собой один из перспективных препаратов группы ИП, который в РФ назначают каждому пятому пациенту среди ВИЧ-инфицированных, получающих режимы ВААРТ с включением ИП.

Общие аспекты проведения АРВТ во время беременности

Проведение АРВТ во время беременности преследует две основных задачи: 1) контроль и предупреждение прогрессирования ВИЧ-инфекции у беременной женщины и 2) предотвращение вер-
тикальной передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку [3—6, 8—11, 19].

При назначении антиретровирусных препаратов (АРВП) необходимо учитывать возможное усиление их побочных эффектов вследствие беременности (например, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, анемия, утомляемость), а также их потенциальное неблагоприятное воздействие на течение беременности и состояние плода/новорожденного. Следует также учитывать возможные изменения фармакокинетики лекарственных средств, связанные с беременностью.

Безопасность антиретровирусных препаратовдля плода/новорожденного

При назначении лечения во время беременности всегда существует риск неблагоприятного (тератогенного или токсического) воздействия лекарственного средства (ЛС) на плод, находящийся на
разных стадиях развития, а также на организм новорожденного ребенка. Практически все АРВП
в той или иной степени проникают через плаценту и потенциально способны вызывать нежелательные реакции у плода. Наиболее серьезным риском, связанным с назначением ЛС беременным, является возможное тератогенное действие препарата. И хотя только для относительно небольшого числа
АРВП безусловно доказано их тератогенное действие у человека, ни одно ЛС не может считаться
абсолютно безопасным для применения во время беременности [20].

Основными источниками информации о безопасности АРВП у беременных являются: а) данные, приведенные в утвержденных инструкциях по применению препаратов; б) категории риска ЛС во время беременности, принятые регуляторными органами различных стран (например, в США — Администрацией по пищевым продуктам и лекарственным средствам — FDA); в) сведения Регистра беременностей у пациенток, получавших АРВП [21]; г) результаты эпидемиологических исследований типа «случай-контроль». К сожалению, ни один из перечисленных источников информации не может считаться абсолютно надежным, особенно для ЛС без явного высокого риска тератогенности и при отсутствии многолетнего опыта клинического применения препарата, в том числе широкого назначения его беременным женщинам. Поэтому использование любых ЛС, в том числе различных АРВП, во время беременности требует соблюдения адекватного баланса между ожидаемой пользой для здоровья матери и предотвращением инфекции у ребенка и потенциальным риском для развития плода на основании совокупного анализа всей доступной информации об опыте использования препарата у беременных женщин.

Изменения фармакокинетики ЛС во время беременности

Физиологические изменения, связанные с беременностью (увеличение объема циркулирующей
жидкости, появление дополнительного плацентарного «круга кровообращения», увеличение
сердечного выброса, почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации и т.д.), а также
патологические изменения при наличии осложнений беременности могут в значительной степени
изменять фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств [22—26] и как следствие
влиять на эффективность и безопасность проводимой терапии.

Доказано, что эффективность и исходы лечения во многом определяются уровнем содержания
препарата — пиковой концентрацией в сыворотке крови (Cmax), остаточной концентрацией (Cmin) и/
или значением площади под фармакокинетической кривой (AUC). В случае снижения этих параметров (особенно при применении препаратов из группы ИП или ННИОТ) отмечены неадекватное подавление вирусной репликации, появление резистентных изолятов ВИЧ и неэффективность терапии [27—29]. С другой стороны, повышение концентраций АРВП в плазме крови выше терапевтического уровня сопровождается увеличением частоты возникновения токсических реакций.

Беременность приводит к существенным изменениям всех фармакокинетических процессов:
всасывания, распределения, метаболизма и экскреции. Уменьшение секреции соляной кислоты
в желудке (в среднем на 40%) с соответствующим повышением рН желудочного содержимого нарушает всасывание многих ЛС [23]. Повышенный уровень прогестерона вызывает замедление моторики кишечника (на 30—50%), что приводит к изменению всасывания ЛС [30]. Абсорбция препаратов может также существенно нарушаться в случае рвоты беременных.

При беременности происходят значительные изменения объема циркулирующей крови (↑ на 50%), объема внеклеточной жидкости (↑), содержания жировой ткани в организме (↑) [31], а также концентрации альбумина сыворотки крови (↓), что приводит к увеличению не связанной с альбумином (свободной, активной) фракции препарата [32]. В результате, с одной стороны, во время беременности увеличивается объем распределения препарата (т.е. уменьшаются его концентрации в
сыворотке крови), с другой стороны, относительно увеличивается доля активного препарата в организме.

При беременности значительно изменяются процессы метаболизма и выведения ЛС. Прогестерон и
другие половые гормоны могут выступать в качестве индукторов печеночного метаболизма для некоторых ЛС, метаболизм других препаратов, напротив, замедляется. Беременность также сопровождается повышением (на 25—50%) скорости клубочковой фильтрации, что приводит к ускорению почечной экскреции [24].

Таким образом, физиологические изменения при беременности приводят к значительным изменениям фармакокинетических параметров большинства ЛС. Необходимость коррекции дозы препарата у беременных женщин определяется степенью выраженности этих изменений, их результирующим влиянием на уровень концентрации активного препарата в организме и фармакокинетическими/фармакодинамическими характеристиками каждого препарата.

Данные о возможном снижении сывороточных концентраций некоторых ИП в III триместре беременности [19, 24—26] требуют проведения адекватных исследований фармакокинетики различных представителей этой группы препаратов, так как для ИП характерна концентрационно-зависимая противовирусная активность. В результате изменения фармакокинетики во время беременности может потребоваться коррекция режима дозирования ИП для сохранения адекватной эффективности ВААРТ и предупреждения развития резистентности ВИЧ.

Безопасность применения атазанавира во время беременности

Риск тератогенности

Согласно классификации категорий риска ЛС во время беременности FDA США, атазанавир отнесен к категории В [33]. Это означает, что в исследованиях на животных не получено свидетельств
тератогенного действия данного препарата, но адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.

При применении атазанавира у беременных самок животных в дозах, эквивалентных (у кроликов) и в 2 раза превышающих (у крыс) соответствующую терапевтическую дозу у человека (400 мг в сутки), тератогенных эффектов не отмечалось [33]. У крыс, получавших во время беременности атазанавир в токсической дозе, в 2 раза превышающей соответствующую терапевтическую дозу у человека (400 мг в сутки), были отмечены проявления токсичности, а также снижение массы тела и темпов прибавки в массе тела у потомства. При применении препарата в дозе, эквивалентной терапевтической дозе у человека, подобных нарушений не наблюдалось [33].

Согласно данным Регистра беременностей, у пациенток, получавших АРВП на момент 31 января 2010 г., при применении атазанавира в I триместре беременности было зарегистрировано 9 случаев аномалий развития среди 393 живорожденных детей (распространенность 2,3%, 95% доверительный интервал — ДИ от 1 до 4,3%) [21]. Количество случаев применения атазанавира в I триместре беременности, внесенных в данный Регистр, является достаточным для достоверного выявления двукратного повышения риска врожденных аномалий развития. При анализе данных Регистра такого повышения риска не выявлено. При применении препарата во II и III триместрах беременности распространенность аномалий развития составила 2,4% (5 случаев из 212, 95% ДИ 0,8—1,4%). В целом, частота выявления аномалий развития при воздействии атазанавира in utero не превышает показателей распространенности врожденных аномалий в общей популяции [21]. На сегодняшний день не проведено адекватных (по количеству включенных пациенток) исследований применения атазанавира у беременных женщин [33]. В результате во многих странах атазанавир не включен в перечень рекомендуемых препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных [3—9] и должен использоваться при беременности только в том случае, если ожидаемая польза от его применения превышает потенциальный риск. В то же время, как следует из представленной выше информации, риск для плода при использовании атазанавира во время беременности не выше такового от применения других ИП.

Бустированный атазанавир входит в состав альтернативных схем для лечения детей с 6 лет: в
рекомендациях Министерства здравоохранения США — с 2008 г., в Европейском союзе — с 2010 г.
У беременных женщин бустированный атазанавир наряду с бустированными лопинавиром и саквинавиром является препаратом выбора [10].

Безопасность и переносимость атазанавира у беременных женщин

У беременных женщин, получавших атазанавир в сочетании с аналогами нуклеозидов, для которых
характерен высокий риск развития лактоацидоза, были зарегистрированы случаи симптоматической
лактатемии и лактоацидоза (в том числе фатальные). Не установлено, является ли применение атазанавира фактором риска развития лактоацидоза в подобных случаях [33].

Во всех опубликованных сообщениях о применении атазанавира во время беременности авторы
делают вывод о безопасности и хорошей переносимости терапии данным препаратом у ВИЧ-
инфицированных беременных женщин [34—41]. В целом, профиль нежелательных явлений, отмеченных у беременных, соответствовал известным данным о безопасности и переносимости препарата в общей популяции. У беременных женщин не отмечено никаких серьезных неожиданных нежелательных явлений, связанных с терапией атазанавиром.

Как и в общей популяции, у ВИЧ-инфицированных наиболее типичным нежелательным явлением, связанным с применением атазанавира у беременных женщин, была гипербилирубинемия. В то же время представляется, что сама по себе беременность не оказывает влияния на выраженность гипербилирубинемии на фоне терапии атазанавиром. Так, в исследовании D. Ripamonti и соавт. [37] средний уровень билирубина у женщин перед родами составил 44,1 мкмоль/л, а в послеродовом периоде — 34,5 ммоль/л. Значимое повышение уровня билирубина было отмечено у 25—40%
пациенток, получавших атазанавир, бустированный ритонавиром (300/100 мг), в III триместре
беременности [38, 39].

При применении повышенной дозы атазанавира (400 мг вместо стандартной дозы 300 мг в сутки), бустированного ритонавиром (100 мг), у беременных женщин было отмечено существенное повышение частоты развития гипербилирубинемии III—IV степени тяжести (до 60%) [40, 41].
Таким образом, стандартная доза атазанавира (300 мг), бустированного ритонавиром, является более
предпочтительной для применения у беременных женщин с позиций безопасности.

Воздействие атазанавира in utero и риск желтухи новорожденных

Известно, что для атазанавира характерна повышенная частота возникновения гипербилирубинемии на фоне лечения, в связи с этим важно оценить риск развития тяжелой желтухи новорожденных при назначении этого препарата во время беременности. Теоретически нельзя исключить, что повышение уровня непрямого билирубина у беременных женщин на фоне терапии атазанавиром может приводить к усилению желтухи новорожденных.

В первом исследовании применения атазанавира во время беременности [34], включавшем всего 9 беременных женщин, было показано, что уровень общего билирубина перед родами у них составлял от 5,1 до 59,9 мкмоль/л (норма от 5,1 до 17 мкмоль/л), и у 3 из 10 родившихся детей проводилась кратковременная фототерапия, несмотря на то, что максимальный уровень билирубина (196,7
мкмоль/л) в данной когорте детей не соответствовал критерию для начала фототерапии (>256,5
мкмоль/л) [34]. На основании проведенных наблюдений авторы сделали вывод о хорошей переносимости, эффективности и безопасности (как для здоровья матери, так и для плода/новорожденного) применения атазанавира в схемах ВААРТ во время беременности [34].

В другой работе M. Natha и соавт. наблюдали ВИЧ-инфицированных пациенток, получавших атазанавир во время беременности (n=31). Они отметили, что, несмотря на отмеченное у большинства (92%) женщин повышение уровня билирубина (максимально до 76 мкмоль/л), среди 29 родившихся детей не было новорожденных, которые нуждались бы в проведении фототерапии [35]. Аналогичные данные были получены в исследовании D. Ripamonti и соавт. [37]. Результаты последующих проспективных исследований [38—41] подтвердили, что, несмотря на наличие гипербилирубинемии у большинства беременных женщин, получающих атазанавир, повышение билирубина у новорожденных носит, скорее, физиологический характер, лишь частично коррелирует с уровнем
этого метаболита в сыворотке крови матери и обычно не требует лечения. Фототерапия требовалась только отдельным детям, имевшим другие факторы риска развития тяжелой желтухи новорожденных, родившимся преждевременно и с низкой массой тела при рождении [36,41].

Большинство специалистов считают, что низкий трансплацентарный пассаж атазанавира исключает значительное влияние этого препарата на метаболизм билирубина у плода и новорожденного, поэтому воздействие атазанавира in utero не приводит к повышению риска развития тяжелой желтухи новорожденных [37, 39, 41].

Фармакокинетикa атазанавира во время беременности

Физиологические изменения, связанные с беременностью и наиболее выраженные в III триместре, могут приводить к снижению значений AUC и C некоторых препаратов из группы ИП ВИЧ. Вследствие этого при использовании ИП крайне важно проводить тщательные исследования фармакокинетики, а также оценку вирусологической и иммунологической эффективности терапии ВИЧ-инфекции у беременных женщин.

Известно, что для обеспечения терапевтической эффективности атазанавира значения C в сыворотке крови должны находиться в диапазоне от 200 до 1000 нг/мл [42], а равновесная концентрация, предотвращающая появление мутантных штаммов ВИЧ, составляет >230 нг/мл [43, 44]. В настоящий момент за минимально необходимую концентрацию атазанавира принято значение C 150 нг/мл [4].

В первых сообщениях о случаях применения атазанавира во время беременности при проведении терапевтического лекарственного мониторинга у пациенток были отмечены адекватные концентрации препарата в сыворотке крови [35, 36]. Равновесные концентрации атазанавира в сыворотке крови превышали терапевтический уровень у 17 из 19 пациенток, участвовавших в исследовании фармакокинетики (табл. 1) [35].

В первом исследовании фармакокинетических параметров атазанавира, бустированного ритонавиром (300/100 мг в сутки), у 17 беременных не было выявлено достоверных различий в значениях AUC и С атазанавира до и после родов (28,5 против 30,5 мкг·ч/мл и 486 против 514 нг/мл соответственно) [37]. Значения равновесной концентрации атазанавира у беременных в данном исследовании более чем в 30 раз превосходили показатель ингибирующей концентрации в отношении 90% штаммов (IC90) дикой популяции ВИЧ-1, что обеспечивало эффективное подавление размножения ВИЧ и сохранение неопределяемого уровня вирусной нагрузки в ходе исследования [37].

В 2008 г. были опубликованы промежуточные результаты BMS AI424-182 — продолжающегося проспективного многоцентрового открытого несравнительного исследования применения атазанавира, бустированного ритонавиром, у ВИЧ-инфицированных беременных в III триместре [38].
Основной целью исследования является определение дозы атазанавира, бустированного ритонавиром, позволяющей достичь предопределенных целевых значений AUC и C препарата в сыворотке крови пациенток в III триместре беременности. В публикации 2008 г. были представлены результаты первого этапа исследования — анализ фармакокинетических параметров препарата у 12 беременных, получавших атазанавир, бустированный ритонавиром, в дозе 300/100 мг 1 раз в сутки в сочетании с зидовудином и ламивудином.

Показатели средней геометрической AUC атазанавира в данном исследовании оказались сходными
с данными, полученными ранее (26,6 мкг·ч/мл), но были ниже определенных протоколом минимальных значений AUC (30 мкг·ч/мл) [38]. Значения С превышали предопределенный целевой уровень (150 нг/мл) у всех пациенток [38], а минимальное значение С у женщин в III триместре беременности в данном исследовании составило 196 нг/мл. Однако полученные у беременных женщин в III триместре беременности значения С , AUC и С атазанавира были примерно на 44, 40 и 12% ниже соответствующих показателей в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших
атазанавир, бустированный ритонавиром, в такой же дозе. При определении этих же фармакокинетических параметров (С , AUC и С ) атазанавира через 4 нед после родов было отмечено их увеличение примерно на 60% по сравнению со значениями, определенными в III триместре беременности [38].

В исследовании M. Mirochnick и соавт. [39] была изучена фармакокинетика атазанавира у беременных женщин при применении данного ИП совместно с тенофовиром и без него. В данном исследовании беременные женщины (n=27) также получали атазанавир, бустированный ритонавиром, в дозе 300/100 мг в сутки. Оказалось, что в III триместре беременности показатели AUC атазанавира соответствовали целевому значению только у 9 из 14 (при терапии без тенофовира) и у 8 из 13 женщин (при применении совместно с данным НИОТ) [39]. Равновесные концентрации атазанавира соответствовали целевым уровням (>150 нг/мл) у большинства включенных в исследование женщин (у
всех пациенток, кроме одной в группе терапии тенофовиром, у которой был отмечен недостаточный уровень равновесной концентрации атазанавира в III триместре беременности) (см. табл. 1). Повторные исследования фармакокинетических параметров атазанавира через 6—12 нед после
родов продемонстрировали достоверное повышение в послеродовом периоде (по сравнению с показателями в III триместре) значений равновесной концентрации атазанавира у всех пациенток и
уровня AUC (только в группе терапии без тенофовира) (см. табл. 1). В группе терапии бустированным атазанавиром в комбинации с тенофовиром не было отмечено достижения адекватного уровня AUC атазанавира у 8 из 12 пациенток даже через 6—12 нед после родов. На основании полученных
результатов авторы предложили изучить возможность использования повышенной дозы атазанавира, бустированного ритонавиром (400/100 мг в сутки), для достижения адекватного уровня атазанавира у беременных женщин [39].

Фармакокинетика атазанавира у беременных женщин при применении данного препарата в повышенной дозе (400 мг в сутки) в сочетании с ритонавиром (100 мг в сутки) была изучена в
ходе второго этапа исследования AI424-182 [40, 41]. Полученные результаты представлены в таблице и на рисунке (см. на вклейке).

Таблица. Фармакокинетические параметры атазанавира у беременных женщин.

Результаты исследования подтвердили, что при назначении беременным женщинам бустированного ритонавиром атазанавира в стандартной дозе (300/100 мг в сутки) в III триместре беременности
значения C атазанавира соответствуют таковым, а показатели AUC на 27% ниже соответствующих
значений, определенных в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов. Назначение бустированного ритонавиром атазанавира в повышенной дозе (400/100 мг в сутки) в III триместре беременности обеспечивало достижение адекватных значений AUC препарата (эквивалентных таковым в общей популяции), но значения C у беременных женщин были выше, чем в общей популяции (см. таблицу) [40, 41].

В послеродовом периоде отмечалось повышение концентраций атазанавира в сыворотке крови (см.
таблицу, рисунок) [40, 41]. Постепенная нормализация фармакокинетических параметров атазанавира происходит в течение 16 нед после родов. Принимая во внимание, что в данном исследовании C атазанавира во время беременности во всех случаях (в том числе и при применении стандартной дозы атазанавира, бустированного ритонавиром, — 300/100 мг в сутки) более чем в 10 раз превышали ИК90 в отношении дикого штамма ВИЧ-1 (14 нг/мл), авторы рассматривают стандартную дозу бустированного атазанавира (300/100 мг в сутки) как адекватную с позиций эффективности и более предпочтительную с позиций безопасности (см. выше) для использования у беременных женщин [40, 41].

В отличие от НИОТ, в высоких концентрациях проходящих через плацентарный барьер к плоду
путем пассивной диффузии, препараты группы ИП ВИЧ проникают через плаценту в ограниченном
количестве вследствие большого размера молекул, высокой степени связывания с белками и обратного транспорта плацентарным P-гликопротеином [37, 45]. В исследованиях у беременных женщин, принимавших бустированный ритонавиром атазанавир, соотношение концентраций препарата
в пуповинной крови и в сыворотке крови матери составляло от 0,13 до 0,23 [36—39]. В то же время
концентрации препарата в пуповинной крови превышали показатели ИК90 в отношении дикого
штамма ВИЧ [36—39], а концентрации атазанавира у новорожденных, определенные в первые 24
ч после рождения, составляли от 66 до 189 нг/мл [35].

Таким образом, с одной стороны, ограниченный трансплацентарный пассаж атазанавира, предотвращает значительное воздействие препарата на плод и возникновение неблагоприятных эффектов у ребенка. С другой стороны, концентрации препарата в пуповинной крови и сыворотке крови новорожденных превышают ИК90 в отношении дикого штамма ВИЧ-1, обеспечивая, таким
образом, защиту от вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Эффективность АРВТ с использованием атазанавира во время беременности

Эффективность АРВТ была проанализирована в большинстве исследований, посвященных изучению возможности применения атазанавира во время беременности [34, 35, 37, 38, 40, 41]. Во всех проанализированных случаях авторы отмечали хорошую иммунологическую и вирусологическую эффективность терапии с использованием атазанавира у беременных женщин, адекватное подавление вирусной репликации, кроме того, не было необходимости в смене режима АРВТ во время
беременности по причине неэффективности или непереносимости и не выявлено случаев передачи
ВИЧ потомству [34, 35, 37, 38, 40, 41].

По данным наиболее адекватно спланированного проспективного исследования AI424-182, у всех
беременных женщин, принимавших в нем участие, было отмечено полное подавление вирусной
репликации (<50 копий/мл) на фоне терапии атазанавиром, бустированным ритонавиром (300/100
и 400/100 мг в сутки), в сочетании с зидовудином и ламивудином.

Заключение о возможности использования атазанавира во время беременности

На основании имеющихся в настоящиее время научных данных можно заключить, что атазанавир не дает тератогенного эффекта, обеспечивает хорошую вирусологическую и иммунологическую
эффективность лечения ВИЧ-инфекции у матери и предупреждает передачу ВИЧ ребенку. Профиль
нежелательных явлений при применении атазанавира у беременных женщин соответствует таковому, характерному для общей популяции, более того, препарат при воздействии in utero не вызывает неблагоприятных последствий для здоровья потомства и не увеличивает риск возникновения тяжелой желтухи новорожденных.

Несмотря на относительное снижение показателя AUC атазанавира при применении стандартной дозы препарата, бустированного ритонавиром (300/100 мг), в III триместре беременности, эффективность и хорошая переносимость этой дозы в сочетании с зидовудином и ламивудином делают ее наиболее предпочтительной для применения у беременных. Не следует сочетать атазанавир с тенофовиром, так как в этом случае у большинства пациенток могут отмечаться недостаточные концентрации атазанавира в сыворотке крови. Применение повышенной дозы атазанавира, бустированного ритонавиром (400/100 мг), во время беременности неоправданно, так как этот режим приводит к увеличению риска выраженной гипербилирубинемии у женщин.

Таким образом, атазанавир, бустированный ритонавиром, в дозе 300/100 мг в сутки может рассматриваться в качестве альтернативного ИП для использования в схемах АРВТ во время беременности. Данное положение полностью соответствует клиническим рекомендациям ФГУ РКИБ – Научно-практического центра профилактики и лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и детей
Минздравсоцразвития России и Федерального научно-методического центра по профилактике и
борьбе со СПИДом (ФНМЦ СПИД), изданным в 2009 г. [11]. Эксперты Европейского клинического
общества СПИДа (European AIDS Clinical Society — EACS) в 2009 г. также включили атазанавир, бустированный ритонавиром, в перечень наиболее предпочтительных ИП для применения у беременных женщин (наряду с лопинавиром/ритонавиром и саквинавиром, бустированным ритонавиром) [10].

Использование атазанавира во время беременности

За период с сентября 2010 г. по январь 2011 г. атазанавир в составе схем АРВТ был назначен 43
беременным женщинам, наблюдавшимся в ФГУ РКИБ Минздравсоцразвития России.

АРВТ была начата ВИЧ-инфицированным женщинам в разные периоды беременности в зависимости от сроков начала их антенатального наблюдения и клинико-лабораторных показателей. В I триместре беременности АРВТ начали получать 11% беременных (нуждающиеся в лечении ВИЧ-инфекции или имеющие высокие показатели вирусной нагрузки); во II триместре беременности АРВТ была назначена 76% женщин; 11% беременных женщин поступили под наблюдение в III триместре беременности и незамедлительно начали получать АРВТ, причем половина из них — на сроке более 34 нед. 2% женщин начали получать АРВТ до наступления беременности.

69% беременных женщин в стартовой схеме АРВТ получали зидовудин в сочетании с ламивудином; в течение беременности в ряде случаев произведена замена зидовудина на абакавир, и к моменту родов 66% беременных получали абакавир с ламивудином.

8% беременных женщин начали получать атазанавир в I триместре беременности, 32% — во II
триместре и 60% — в III триместре. 16% беременных начали получать атазанавир в схеме АРВТ на
сроке более 34 нед.

Атазанавир был назначен в составе первой схемы АРВТ, либо — по различным причинам — вместо
другого ингибитора протеазы ВИЧ.

Беременные женщины, получавшие атазанавир в схеме АРВТ, были обследованы в динамике.

Процентное содержание и абсолютное количество CD4+-лимфоцитов у беременных до начала
приема атазанавира (при отсутствии других предшествующих схем АРВТ) составило в среднем 24%
и 309,4 клетки/мкл, через 4—6 нед лечения — 25,8% и 461,2 клетки/мкл, т.е. прирост CD4+-лимфоцитов за короткий срок лечения составил почти 2% и более 150 клеток.

Вирусная нагрузка (ВН) у беременных до начала приема атазанавира (при отсутствии других
предшествующих схем АРВТ) составила в среднем 42723,8 копии РНК ВИЧ/мл плазмы, через 4—6
нед лечения — 938,5 копии РНК ВИЧ/мл плазмы, при этом у половины беременных ВН была ниже
порога чувствительности тест-системы (т.е. менее 150 копий РНК ВИЧ/мл плазмы). У 17% беременных неопределяемая ВН выявлена через 12—14 нед от начала химиопрофилактики, в состав которой
входил атазанавир. У 10,5% женщин, получавших атазанавир, ВН перед родами не была исследована,
однако в III триместре беременности этот показатель составил в среднем 421,5 копии РНК ВИЧ/мл
плазмы.

Таким образом, за короткий период времени (4—6 нед лечения) была достигнута высокая клиническая, иммунологическая и вирусологическая эффективность схем АРВТ, в состав которых входил атазанавир в сочетании с зидовудином/ламивудином или абакавиром/ламивудином.

Бессимптомная гипербилирубинемия была отмечена у 31% женщин. Желтуха на фоне лечения атазанавиром была выявлена у 7% беременных, носила легкий характер (показатели общего
билирубина не превышали трех верхних границ нормы), не причиняла беспокойства пациенткам,
не являлась причиной отказа от лечения и быстро исчезала после отмены препарата.

У детей, матери которых получали атазанавир во время беременности, не было выявлено ни
одного случая врожденной аномалии развития, а также патологического течения периода новорожденности. 94% детей в установленные сроки были обследованы на ВИЧ-инфекцию методом
полимеразной цепной реакции: ни одного случая ВИЧ-инфекции не выявлено; остальные дети
в настоящее время находятся на диспансерном наблюдении.

Заключение

Применение атазанавира оправданно с точки зрения эффективности и безопасности у определенных категорий ВИЧ-инфицированных беременных. К ним относятся:
а) женщины с предшествующей неэффективностью или непереносимостью других режимов
АРВТ;
б) женщины, беременность у которых наступила на фоне лечения атазанавиром.
Атазанавир во II и III триместрах беременности должен применяться в дозе 300 мг в комбинации со
100 мг ритонавира. Замена препарата не показана.